法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2014-11-05
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07B53/00 授权公告日:20100421 终止日期:20130913 申请日:20070913
专利权的终止
2010-04-21
授权
授权
2008-05-07
实质审查的生效
实质审查的生效
2008-03-12
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种化工技术领域的不对称合成的方法，具体涉及一种将烯胺用于钯催化不对称烯丙基烷基化反应中的方法。
背景技术
现在文献中以简单酮为亲核试剂的不对称烯丙基取代反应总是要形成不稳定的烯醇式结构。这就需要以下几方面的条件：1)需用碱性很强的碱，例如丁基锂或LDA等，不仅试剂的价格较为昂贵，危险性也大；2)制备烯醇式反应活性中间体时需要的条件非常苛该，否则不是造成反应失败就是可能酿成实验事故，有时还需加入添加剂使负离子形成较为稳定的烯醇醚；3)烯醇醚必需在每次反应之前现制现用，使得操作非常麻烦。由于烯胺是一类非常方便的也是非常有希望的亲核试剂，代替了用强碱将简单酮形成不稳定的烯醇醚的麻烦。
经对现有技术的文献检索发现，Braun等在《Angew.Chem.，Int.Ed.》(德国应用化学会志)2000年第39卷3494-3497页上发表的Diastereoselective andenantioselective Palladium-Catalyzed Allylic Substituion withNonstabilized Ketones Enolates(不稳定的烯醇醚参与钯-催化的非对映选择性和对映选择性烯丙基取代反应)。该文中提出在简单酮与取代烯丙基醋酸酯的反应中，以金属有机试剂为强碱，将简单酮转变成不稳定的烯醇醚形式作为亲核试剂。其不足在于：反应条件苛刻，试剂昂贵且危险性大，操作麻烦。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术将简单酮通过苛刻的条件形成不稳定的烯醇醚的不足，提供一种将烯胺用于钯催化不对称烯丙基烷基化反应中的方法，使其庸烯胺代替不稳定的烯醇醚用于钯催化不对称烯丙基烷基化反应中，操作简单方便。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明将手性配体先与钯催化剂溶解在溶剂中，室温下反应，然后加入取代烯丙基醋酸酯，搅拌后，加入烯胺类化合物反应，反应结束后以冷的饱和氯化铵溶液水解，即得产物。
所述溶剂可以是二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等。
所述室温下反应，其反应时间为1h。
所述搅拌，其时间为10min。
所述烯胺类化合物，其用量为取代烯丙基醋酸酯的2-3当量。
所述烯胺类化合物是通过以下方式制备的：将简单酮溶于正己烷或环己烷中，加入脱水剂，搅拌下缓缓加入二级胺，反应结束后得烯胺类化合物。
所述二级胺的用量为简单酮的1-5个当量。
所述脱水剂可以是硫酸镁或四氯化钛等。
本发明中所述手性配体可以是现有的各种手性配体。
本发明上述的钯催化不对称烯丙基取代反应中以烯胺作为亲核试剂，其基本反应式如下：
本发明以烯胺作用不对称催化反应中的亲核试剂，代替了用强碱将简单酮形成不稳定的烯醇醚的麻烦，操作简便安全。在催化反应中具有很高的反应活性(室温下1h内即可完成反应)和立体选择性(反应可得到99％ee的对映选择性)，具有较好的应用效果。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例一
1、烯胺的制备
环己酮(20g，0.20mol)溶解于环己烷(250mL)中，然后在氮气下一次性地加入无水硫酸镁(120g)。将体系降温至0℃，通过注射器大概0.5h左右向其中加入吡咯烷(84mL，1.0mol，5equiv)。继续保温0.5h，然后将混合体系在室温下搅拌过夜。硫酸镁通过过滤除去，并用环干燥的环己烷(3×50mL)洗涤。合并滤液在减压下蒸去溶剂，残余物减压蒸馏(69℃/1mmHg)得产物无色液体N-环己烯基吡咯烷。氮气下密封置于冰箱保存。
1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ1.49-1.55(m，2H)，1.62-1.68(m，2H)，1.78-1.82(m，4H)，2.05-2.09(m，2H)，2.14-2.17(m，2H)，2.95-2.98(m，4H)，4.24-4.26(m，1H).
2、在不对称催化反应中的应用
在室温条件下，在氮气氛下，手性配体(0.015mmol)和[Pd(η3-C3H5)Cl]2(2.3mg，6.3μmol)溶于干燥的CH2Cl2(1mL)中于在室温下搅拌1h。制得原位催化剂，向其中加入由1，3-二苯基烯丙基醋酸酯(126mg，0.5mmol)和干燥的CH2Cl2(1mL)形成的溶液。待10min后加入烯胺(0.25mL，1.5mmol)，TLC监控反应，室温下1h反应结束。以冷的饱和氯化铵小心猝灭体系，然后用乙醚(5mL×3)进行萃取，有机相分别以水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得到的体系直接用于1H NMR测定顺式产物与反式的比例(anti/syn＝55/45)。其余的柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得产物是反式与顺式的混合物，混合物直接在HPLC上测产物的ee值(83％ee/83％ee)。
实施例二
1、烯胺的制备
环己酮(20g，0.20mol)溶解于环己烷(250mL)中，然后在氮气下一次性地加入无水硫酸镁(120g)。将体系降温至0℃，通过注射器大概0.5h左右向其中加入吡咯烷(84mL，1.0mol，5equiv)。继续保温0.5h，然后将混合体系在室温下搅拌过夜。硫酸镁通过过滤除去，并用环干燥的环己烷(3×50mL)洗涤。合并滤液在减压下蒸去溶剂，残余物减压蒸馏(69℃/1mmHg)得产物无色液体N-环己烯基吡咯烷。氮气下密封置于冰箱保存。
1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ1.49-1.55(m，2H)，1.62-1.68(m，2H)，1.78-1.82(m，4H)，2.05-2.09(m，2H)，2.14-2.17(m，2H)，2.95-2.98(m，4H)，4.24-4.26(m，1H).
2、在不对称催化反应中的应用
在室温条件下，在氮气氛下，手性配体(0.015mmol)和[Pd(η3-C3H5)Cl]2(2.3mg，6.3μmol)溶于干燥的甲苯(1mL)中于在室温下搅拌1h。制得原位催化剂，向其中加入由1，3-二苯基烯丙基醋酸酯(126mg，0.5mmol)和干燥的甲苯(1mL)形成的溶液。待10min后加入烯胺(0.25mL，1.5mmol)，TLC监控反应，室温下1h反应结束。以冷的饱和氯化铵小心猝灭体系，然后用乙醚(5mL×3)进行萃取，有机相分别以水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得到的体系直接用于1H NMR测定顺式产物与反式的比例(anti/syn＝61/39)。其余的柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得产物是反式与顺式的混合物，混合物直接在HPLC上测产物的ee值(92％ee/92％ee)。
实施例三
1、烯胺的制备
环己酮(20g，0.20mol)溶解于环己烷(250mL)中，然后在氮气下一次性地加入无水硫酸镁(120g)。将体系降温至0℃，通过注射器大概0.5h左右向其中加入吡咯烷(84mL，1.0mol，5equiv)。继续保温0.5h，然后将混合体系在室温下搅拌过夜。硫酸镁通过过滤除去，并用环干燥的环己烷(3×50mL)洗涤。合并滤液在减压下蒸去溶剂，残余物减压蒸馏(69℃/1mmHg)得产物无色液体N-环己烯基吡咯烷。氮气下密封置于冰箱保存。
1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ1.49-1.55(m，2H)，1.62-1.68(m，2H)，1.78-1.82(m，4H)，2.05-2.09(m，2H)，2.14-2.17(m，2H)，2.95-2.98(m，4H)，4.24-4.26(m，1H).
2、在不对称催化反应中的应用
在室温条件下，在氮气氛下，手性配体(0.015mmol)和[Pd(η3-C3H5)Cl]2(2.3mg，6.3μmol)溶于干燥的THF(1mL)中于在室温下搅拌1h。制得原位催化剂，向其中加入由1，3-二苯基烯丙基醋酸酯(126mg，0.5mmol)和干燥的THE(1mL)形成的溶液。降温至-15℃后加入烯胺(0.25mL，1.5mmol)，TLC监控反应，1h反应结束。以冷的饱和氯化铵小心猝灭体系，然后用乙醚(5mL×3)进行萃取，有机相分别以水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得到的体系直接用于1H NMR测定顺式产物与反式的比例(anti/syn＝61/39)。其余的柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得产物是反式与顺式的混合物，混合物直接在HPLC上测产物的ee值(99％ee/98％ee)。
实施例四
1、烯胺的制备
环己酮(23.5mL，0.20mol)溶解于正己烷(500mL)中。将体系降温至0℃，通过注射器大概0.5h左右向其中加入吡咯烷(84mL，1.0mol，5equiv)。继续保温0.5h，然后于1h内滴加TiCl4的正己烷溶液。将混合体系在室温下搅拌过夜。过滤除去沉淀，并用环干燥的正己烷(3×50mL)洗涤。合并滤液在减压下蒸去溶剂，残余物减压蒸馏(84℃/1mmHg)得产物无色液体N-苯乙烯基吡咯烷。氮气下密封置于冰箱保存。
1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ1.42-1.45(m，4H)，2.79-2.82(m，4H)，4.03(s，1H)，4.19(s，1H)，7.06-7.14(m，3H)，7.46-7.48(m，2H).
2、在不对称催化反应中的应用
在氮气氛下，手性配体(0.015mmol)和[Pd(η3-C3H5)Cl]2(2.3mg，6.3μmol)溶于干燥的CH2Cl2(1mL)中于在室温下搅拌1h。制得原位催化剂，向其中加入由1，3-二苯基烯丙基醋酸酯(126mg，0.5mmol)和干燥的CH2Cl2(1mL)形成的溶液。待10min后加入烯胺(0.25mL，1.5mmol)，TLC监控反应，1h反应结束。以冷的饱和氯化铵小心猝灭体系，然后用乙醚(5mL×3)进行萃取，有机相分别以水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得到的于柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得产物，计算收率并在HPLC上测产物的ee值。
机译： 提纯双-π-烯丙基钯配合物的方法和不对称烯丙胺的合成方法
机译： N，N-二烯丙基烯丙胺聚合物和N，N-二烯丙基烯丙胺聚合物的制备方法
机译： N，N-二烯丙基烯丙胺聚合物和N，N-二烯丙基烯丙胺聚合物的制备方法
