作为RUP3或GPR119受体的激动剂治疗糖尿病和代谢性病症的N-氮杂环状经取代吡咯、吡唑、咪唑、三唑和四唑衍生物

相关申请案的交叉引用

本申请案主张2007年7月19日申请的美国临时申请案第60/950,859号在35 U.S.C.119(e)下的权利，所述临时申请案以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

背景技术

糖尿病可分为两种临床综合征：I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病是一种慢性自身免疫疾病，特征是胰腺郎格罕氏岛(islets of Langerhans)中产生胰岛素的β细胞(以下称为“胰岛细胞(pancreatic islet cell或islet cell)”)大量丢失。随着这些细胞逐步被破坏，所分泌胰岛素的量减少，最终当分泌的量降到正常血糖(euglycemia)(正常血糖含量)所需的含量以下时，导致高血糖症(血液中异常高的葡萄糖含量)。虽然这一免疫反应的确切引发原因还不知道，但是I型糖尿病患者具有高含量的针对胰腺β细胞(在下文中称为“β细胞”)的抗体。然而，不是所有具有高含量的这些抗体的患者都发展I型糖尿病。

当肌肉、脂肪和肝细胞不能正常应答胰岛素时，发展II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病。这一应答失败(称为胰岛素抵抗)可归因于这些细胞上胰岛素受体的数目减少，或细胞内信号转导通路的功能异常，或两者。β细胞最初通过增加其胰岛素产出量来补偿这一胰岛素抵抗。随着时间进行，这些细胞变得不能产生足够的胰岛素来维持正常葡萄糖含量，表明向II型糖尿病发展(卡恩(Kahn SE)，美国医学杂志(Am J Med)(2000)108增刊6a，2S-8S)。

由于胰岛素抵抗和β细胞功能异常的联合病变，导致发生作为II型糖尿病特征的空腹高血糖。β细胞缺陷有两部分：第一部分是基础胰岛素释放的升高(在低、非刺激性葡萄糖浓度存在下发生)，在肥胖、胰岛素抵抗糖尿病前期以及II型糖尿病中观察到。第二部分是未能应答高血糖挑战将胰岛素释放增加到已升高的基础产出量以上。这一病变在糖尿病前期中不存在，且似乎界定从正常血糖的胰岛素抵抗状态到明显的糖尿病的转变。目前糖尿病没有治愈疗法。糖尿病的常规治疗非常有限，且集中于努力控制血糖含量以使并发症降到最低或得以延迟。目前的治疗不是靶向胰岛素抵抗(二甲双胍(metformin)、噻唑烷二酮(“TZD”))，就是靶向从β细胞的胰岛素释放(磺酰脲类、艾塞那肽(exanatide))。磺酰脲类和通过使β细胞去极化而起作用的其它化合物引起与循环葡萄糖含量无关的胰岛素分泌，因此具有低血糖症副作用。一种获得批准的药物百泌达(Byetta)(艾塞那肽)，虽然仅在高葡萄糖存在下才刺激胰岛素分泌，但不可口服使用且必须注射。加鲁维亚(Januvia)(西他列汀(sitagliptin))是另一种最近获得批准的药物，其增加肠促胰岛素(incretin)激素的血液含量，肠促胰岛素激素可增加胰岛素分泌、降低胰高血糖素(glucagon)分泌且具有其它未充分表征的效应。然而，克鲁维亚和其它二肽基肽酶IV抑制剂也可能影响其它激素和肽的组织含量，且这一扩展效应的长期后果尚未得到充分研究。对以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌的口服药物的需要尚未得到满足。

进行性胰岛素抵抗和分泌胰岛素的胰腺β细胞的丢失是II型糖尿病的主要特征。肌肉和脂肪的胰岛素敏感性的降低通常通过增加β细胞的胰岛素分泌来补偿。然而，β细胞功能和质量的丧失导致胰岛素功能不全和糖尿病(卡恩(Kahn BB)，细胞(Cell)92：593-596，1998；卡瓦汉(Cavaghan MK)等人，临床研究杂志(J Clin Invest)106：329-333，2000；莱提耶(Saltiel AR)，细胞(Cell)104：517-529，2001；普莱特奇(Prentki M)和诺兰(Nolan CJ)临床研究杂志(J Clin Invest)116：1802-1812.(2006)；和卡恩(Kahn SE)，临床内分泌学与代谢杂志(J Clin Endicrinol Metab)86：4047-4058，2001)。高血糖症进一步加速β细胞功能的降低(英国前瞻性糖尿病研究小组(UKPDS Group)，美国医学协会期刊(JAMA)281：2005-2012，1999；李维(Levy J)等人，糖尿病医学(Diabetes Med)15：290-296，1998；和周(Zhou YP)等人，生物化学杂志(J Biol Chem)278：513 16-23，2003)。等位变异与II型糖尿病风险增加相关的数种基因在β细胞中被选择性表达(贝尔(Bell GI)和普隆斯基(Polonsky KS)，自然(Nature)414：788-791(2001)；(Saxena R)等人，科学(Science.)(2007)4月26日；和瓦格杜斯坦少镀(Valgerdur Steinthorsdottir)等人，自然-遗传学(Nature Genetics)(2007)4月26日)。

胰岛β细胞的胰岛素分泌由增加的血糖含量引发。葡萄糖主要通过β细胞和肝选择性转运蛋白GLUT2而吸收进β细胞中(少伦(Thorens B)，分子膜生物学(Mol Membr Biol)2001年10-12月；18(4)：265-73)。葡萄糖一旦位于细胞内部，就被葡萄糖激酶磷酸化，葡萄糖激酶是β细胞中的主要葡萄糖传感器，因为其催化葡萄糖代谢的不可逆限速步骤(玛兹奇因斯基(Matschinsky FM)，现代糖尿病报告(Curr Diab Rep)2005年6月；5(3)：171-6)。由葡萄糖激酶产生葡萄糖-6-磷酸盐的速率取决于β细胞周围的葡萄糖浓度，且因此这一酶使血液中葡萄糖含量与细胞的葡萄糖氧化总速率之间建立直接关系。葡萄糖激酶的突变导致人类的葡萄糖依赖性胰岛素分泌异常，进一步给出证据证明这一己糖激酶家族成员在对葡萄糖的胰岛反应中发挥关键作用(吉隆(Gloyn AL)等人，生物化学杂志(J Biol Chem)2005年4月8日；280(14)：14105-13，2005年1月25日电子版)。葡萄糖激酶的小分子活化剂增强胰岛素分泌且可提供在糖尿病中治疗性利用这一酶的作用的途径(古汀(Guertin KR)和格林姆斯比(Grimsby J)现代医学化学(Curr Med Chem)2006；13(15)：1839-43；和玛兹奇因斯基(Matschinsky FM)等人，糖尿病(Diabetes)2006年1月；55(1)：1-12)。经由糖酵解和线粒体氧化磷酸化进行的葡萄糖代谢最终产生ATP，且β细胞中所产生的ATP的量直接与β细胞所暴露的葡萄糖的浓度相关。

在较高葡萄糖存在下所出现的ATP与ADP高比率使得Kir6.2通道经由与通道复合物的SUR1亚单位相互作用而封闭。β细胞质膜上这些通道的封闭使膜去极化和随后使电压依赖性钙通道(VDCC)活化(雅斯科(Ashcroft FM)和规伊伯(Gribble FM)，糖尿病(Diabetologia)42：903-919，1999；和圣诺(Seino S)，生理学评论年鉴(Annu Rev Physiol)61：337-362，1999)。钙离子进入以及从细胞内贮存物释放钙引发胰岛素颗粒的外排(exocytosis)，结果是胰岛素分泌进入血流中。诸如磺酰脲类和格列奈类(metaglitinides)等封闭Kir6.2通道的药剂(伦德尔(Rendell M)，药物(Drugs)2004；64(12)：1339-58；和勃列克尔(Blickle JF)，糖尿病代谢(Diabetes Metab)2006年4月；32(2)：113-20)也引起膜去极化，且因此这些药剂以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌。诸如二氮嗪(diazoxide)等钾通道开放剂通过阻止高ATP/ADP比率封闭Kir6.2通道来抑制胰岛素分泌(汉森(Hansen JB)现代医学化学(Curr Med Chem)2006；13(4)：361-76)。诸如维拉帕米(verapamil)和硝苯吡啶(nifedipine)等钙通道阻断剂也可抑制胰岛素分泌(昂坎(Henquin J C)(2004)糖尿病(Diabetes)53，S48-S58)。虽然磺酰脲类和格列奈类是临床上有效的葡萄糖降低剂，但其独立于血糖含量起作用。因为这些药物独立于葡萄糖含量起作用，所以可能导致低血糖症。

β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌依赖于许多神经传递素和血液携带激素以及局部的胰岛内因子。胰岛的迷走神经(vagal innervation)的CNS活化会引起释放诸如乙酰胆碱等小分子和诸如血管活性肠多肽(VIP)、胃泌素释放肽(GRP)和垂体腺苷酸环化酶活化肽(PACAP)等肽。经由G_αq偶联GPCR M3毒蕈碱受体进行的磷脂酶C的乙酰胆碱活化引起从细胞内贮存物中释放Ca++(吉隆(Gilon P)和昂坎(Henquin JC)，内分泌评论(Endocr Rev)2001年10月；22(5)：565-604)。胆碱能激动剂也引起微妙的Na+依赖性质膜去极化，这可与葡萄糖引发的去极化共同作用增强胰岛素释放(吉隆(Gilon P)和昂坎(Henquin JC)，内分泌评论(Endocr Rev)2001年10月；22(5)：565-604)。VIP和PACAP各自与β细胞上重叠的一组G_α偶联GPCR(PAC1、VIPR1和VIPR2)结合，后者使腺苷酸环化酶受到刺激和使细胞内cAMP增加(菲利普森(Filipsson K)等人，糖尿病(Diabetes)2001年9月；50(9)：1959-69；雅马达(Yamada H)等人，调控肽(RegulPept)2004年12月15日；123(1-3)：147-53；和卡得尔(Qader SS)等人，美国生理学内分泌代谢杂志(Am J Physiol Endocrinol Metab)2007年5月；292(5)：E1447-55)。

β细胞cAMP的升高对在刺激含量的葡萄糖存在下的胰岛素分泌具有相当大的增强效应(参见下文)。不幸的是，葡萄糖刺激性胰岛素分泌的许多增效剂在胰岛之外也具有效应，这限制了其用作糖尿病治疗剂的能力。举例来说，刺激胰岛素分泌的最佳可用的选择性毒蕈碱激动剂也刺激多个组织中的多种不期望的反应(罗德斯(Rhoades RA)和坦纳(Tanner GA)编，(2003)医学生理学(Medical Physiology)，第2版.利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott，Williams and Wilkins)，ISBN 0-7817-1936-4)。同样，VIP和PACAP受体存在于多个器官系统中且介导对生殖、免疫和其它多种系统的效应，这使得其作为葡萄糖依赖性胰岛素分泌的特异性增强剂的吸引力不大。

诸如胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，也称为抑胃多肽)等肠促胰岛素激素也结合包括β细胞在内的胰岛细胞表面上的特异性G_α偶联GPCR受体，且使细胞内cAMP升高(杜克(Drucker DJ)，临床研究杂志(J Clin Invest)2007年1月；117(1)：24-32)。虽然在其它细胞和组织中存在这些激素的受体，但这些肽的效应的总和似乎有益于控制生物体的葡萄糖代谢(汉索提亚(Hansotia T)等人，临床研究杂志(J Clin Invest)2007年1月；117(1)：143-52.2006年12月21日电子版)。GIP和GLP-1分别从肠K和L细胞中产生和分泌，且这些肽激素通过肠腔中营养物的直接作用和由食品摄取产生的神经刺激，应答进餐而释放。归因于蛋白酶二肽基-肽酶IV(DPP IV)的作用，GIP和GLP-1在人类循环中具有短半衰期，且这一蛋白酶的抑制剂由于能够升高肠促胰岛素肽的活性形式的含量，因此可降低血糖。然而，可由DPPIV抑制剂获得的葡萄糖降低稍受限制，因为这些药物依赖于肠促胰岛素激素的内源性释放。结合GIP或GLP-1受体、但抵抗血清蛋白酶裂解的肽(例如艾塞那肽(百泌达))和肽接合物也可实质上降低血糖(高扎莱兹(Gonzalez C)等人，药物研究专家观点(Expert Opin Investig Drugs)2006年8月；15(8)：887-95)，但这些肠促胰岛素模拟剂必须注射使用且倾向诱发高恶心率，因此不是在II型糖尿病人群中通用的理想疗法。DPPIV抑制剂和肠促胰岛素模拟剂的临床成功虽然离理想很远，但的确指出了增加血液中肠促胰岛素活性或直接刺激β细胞中cAMP的化合物的潜在效用。一些研究已表明β细胞对GIP的应答性在II型糖尿病中减弱(纳克(Nauck MA)等人，临床研究杂志(J Clin Invest)91：301-307(1993)；和艾拉黑(Elahi D)等人，调控肽(Regul Pept)51：63-74(1994))。恢复这一应答性(曼奈莉(Meneilly GS)等人，糖尿病护理(Diabetes Care)1993年1月；16(1)：110-4)可能是改善活体内β细胞功能的有前景的方式。

因为增加的肠促胰岛素活性对葡萄糖依赖性胰岛素分泌以及可能对引起血糖降低的其它机理具有积极效应，所以探索增加肠促胰岛素从肠K和L细胞释放的治疗性方法也有意义。GLP-1分泌在II型糖尿病中似乎被减弱(维斯鲍尔(Vilsboll T)等人，糖尿病(Diabetes)50：609-613)，所以增加肠促胰岛素释放可能改善代谢调节异常的这部分。肠腔中诸如葡萄糖和脂肪等营养物通过与顶端受体(apical receptor)相互作用促进肠促胰岛素分泌(维斯鲍尔(Vilsboll T)等人，糖尿病(Diabetes)50：609-613)。GLP-1和GIP释放也可由神经刺激产生；乙酰胆碱和GRP可增强肠促胰岛素释放，方式可能类似于这些神经传递素对β细胞在胰岛素分泌方面的效应(布鲁贝克(Brubaker P)，纽约科学院院报(Ann N Y Acad Sci)2006年7月；1070：10-26；和黎曼(Reimann F)等人，糖尿病(Diabetes)2006年12月；55(增刊2)：S78-S85)。生长抑素、瘦素和游离脂肪酸似乎也调节肠促胰岛素分泌(布鲁贝克(Brubaker P)，纽约科学院院报(Ann N Y Acad Sci)2006年7月；1070：10-26；和黎曼(Reimann，F)等人，糖尿病(Diabetes)2006年12月；55(增刊2)：S78-S85)。然而，迄今为止，似乎没有一种选择性影响这些通路以促进肠促胰岛素分泌从而获得治疗性益处的方法。在糖尿病治疗中对刺激肠促胰岛素分泌的口服药物存在需要。

肠促胰岛素也可在动物模型中(费拉(Farilla L)等人，内分泌学(Endocrinology)2002年11月；143(11)：4397-408)和活体外人类胰岛中(费拉(Farilla L)等人，内分泌学(Endocrinology)2003年12月；144(12)：5149-58)增加β细胞增生速率并降低β细胞的细胞凋亡速率。这些变化的最终结果是β细胞数目和胰岛质量增加，且这将提供增加的胰岛素分泌能力，这是抗糖尿病疗法的另一个期望目标。也已经显示GLP-1通过阻断细胞凋亡保护胰岛，使之免受诸如链脲佐菌素等药剂的破坏作用(李(Li Y)等人，生物化学杂志(J Biol Chem)2003年1月3日；278(1)：471-8)。一种整个细胞周期进展的关键调节剂，细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)通过GLP-1上调，且增加cAMP和PKA活性的其它药剂也具有类似效应(弗里德里奇森(Friedrichsen BN)等人，内分泌学杂志(JEndocrinol)2006年3月；188(3)：481-92；和金(Kim MJ)等人，内分泌学杂志(J Endocrinol)2006年3月；188(3)：623-33)。细胞周期蛋白D1基因的转录增加应答CREB(cAMP应答元件结合)转录因子的PKA磷酸化而发生(侯塞因(Hussain MA)等人，分子细胞生物学(Mol Cell Biol)2006年10月；26(20)：7747-59)。在糖尿病治疗中对增加β细胞数目和胰岛质量的口服药物存在需要。

β细胞cAMP含量也可通过抑制这个第二信使被磷酸二酯酶降解成AMP来升高(傅尔曼(Furman B)和派恩(Pyne N)，药理研究现代观点(Curr Opin Investig Drugs)2006年10月；7(10)：898-905)。β细胞中存在数种不同的cAMP磷酸二酯酶，且已显示其中的许多酶充当葡萄糖依赖性胰岛素分泌的制动剂(brake)。已显示cAMP磷酸二酯酶的抑制剂增加活体外和活体内胰岛素分泌，包括PDE1C、PDE3B、PDE10(韩(Han P)等人，生物化学杂志(J Biol Chem)1999年8月6日；274(32)：22337-44；哈达尔(Harndahl L)等人，生物化学杂志(J Biol Chem)2002年10月4日；277(40)：37446-55；沃尔兹(WalzHA)等人，内分泌学杂志(J Endocrinol)2006年6月；189(3)：629-41；蔡(Choi YH)等人，临床研究杂志(J Clin Invest)2006年12月；116(12)：3240-51；和肯丁(Cantin LD)等人，生物有机化学与医药化学快报(Bioorg Med Chem Lett)2007年5月15日；17(10)：2869-73)，但迄今为止，未发现PDE类具有避免不期望效应所必需的细胞类型选择性。然而，归因于扩充肠促胰岛素和其它刺激腺苷酸环化酶的药剂的效应的可能性，这仍然是一个活跃的研究领域。

对于β细胞中cAMP升高可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，似乎存在多种机理。传统理解上，cAMP的许多细胞内效应是通过cAMP依赖性蛋白激酶(蛋白激酶A，PKA)介导的(畠山(Hatakeyama H)等人，生理学杂志(J Physiol)2006年1月15日；570(Pt2)：271-82)。PKA由两个调控域和两个催化域的复合物组成；cAMP与催化域的结合释放催化域且使得蛋白质磷酸化活性增加。这种激酶活性的一种下游效应是增强胰岛素外排的效率(格码达(Gromada J)等人，糖尿病(Diabetes)1998年1月；47(1)：57-65)。另一cAMP结合蛋白是Epac，是一种鸟苷酸交换因子(GEF)(鹿岛(Kashima Y)等人，生物化学杂志(J Biol Chem)2001年12月7日；276(49)：46046-53，2001年10月11日电子版；和柴崎(Shibasaki T)等人，生物化学杂志(J Biol Chem)2004年2月27日；279(9)：7956-61)，其介导胰岛素外排的cAMP依赖性、但PKA非依赖性增加。由cAMP活化的Epac也可增强细胞内Ca++的释放(霍兹(Holz GG)，糖尿病(Diabetes)2004年1月；53(1)：5-13)。cAMP对胰岛素分泌的效应取决于升高的葡萄糖含量，所以升高胰腺β细胞中的cAMP是II型糖尿病疗法的一个重要目标。

升高β细胞中细胞内cAMP含量的药剂以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌(谬拉(Miura Y)和松井(Matsui H)，美国生理学内分泌代谢杂志(Am J Physiol EndocrinolMetab)(2003)285，E1001-E1009)。一种升高cAMP的机理是通过G蛋白偶联细胞表面受体的作用，其刺激腺苷酸环化酶产生更多cAMP。GLP-1受体(为艾塞那肽的标靶)是这种受体的实例(少伦(Thorens B)等人，糖尿病(Diabetes)(1993)42，1678-1682)。在糖尿病治疗中对增加细胞内cAMP含量的口服药物存在需要。

发明内容

非常令人惊讶地，我们现发现另一G蛋白偶联受体(“GPCR”)IC-GPCR2的新颖激动剂可升高细胞内cAMP含量(参见生物实例1中的活体外活性表1)。IC-GPCR2也称为RUP3和GPR119。所述升高的cAMP含量以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌(参见生物实例2和3)且因此提供特别适用于II型糖尿病的治疗。本发明中描述的新颖激动剂具有口服活性(参见生物实例3)，提供与艾塞那肽明显不同的特点。生物实例4显示GPR119的组织特异性表达。另外，生物实例5描述测定GPR119激动剂对肠促胰岛素分泌的效应的方法。生物实例6显示测定使用ZDF大鼠的动物糖尿病模型中所属领域的技术人员普遍认可的糖尿病参数改善的方法。我们还发现对应于IC-GPCR2的核酸探针高度富集于胰岛(其大部分是β细胞)中且在任何其它检查的组织中并未检测到(参见图1和图2)。这令人惊讶的发现意味着本发明中描述的新颖激动剂将适用于诊断诸如糖尿病等影响胰岛(包括β细胞)的疾病。现已使用基于细胞的筛选鉴别出了能够升高细胞内cAMP含量的IC-GPCR2激动剂(参见生物实例1)。

本发明提供由式I表示的化合物：

以及含有这些化合物的医药组合物。

本发明进一步提供由式II表示的化合物：

以及含有式II化合物的医药组合物。

还提供使用一种或一种以上这些化合物或组合物治疗诸如II型糖尿病和其它疾病和病状等疾病的方法，如下文更详细描述。本发明还提供通过使用一种或一种以上本文中所述的化合物升高细胞内环AMP(cAMP)含量的方法。另外，所述化合物可用于在哺乳动物、尤其人类中刺激胰岛素产生和刺激胰岛素、胰高血糖素样肽1(GLP1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的分泌。另外，当向需要治疗来降低血糖的个体投与时，本文中所述的化合物适用于降低血糖。

在相关方面，本发明提供使用经标记的式I化合物诊断许多疾病和病状的方法。

附图说明

图1说明大鼠胰岛芯片杂交结果，证明相对于其它组织，IC-GPCR2 mRNA富集于胰岛。使芯片与等量来自5组经分离大鼠胰岛以及大鼠组织(脑、十二指肠、脂肪、肾、肝、骨骼肌、胰腺和脾)的cRNA杂交。“平均差”评分反映各组织中IC-GPCR2 mRNA的相对丰度。Affymetrix GeneChip分析程序包在五个胰岛样品中的四个中呼叫IC-GPCR2mRNA“存在”且在其它各组织中呼叫“不存在”。

图2说明小鼠胰岛芯片杂交结果，其证明相对于其它组织，IC-GPCR2 mRNA富集于胰岛。使芯片与等量来自胰腺β细胞系(βHC9)、4组经分离小鼠胰岛以及小鼠组织(脂肪、脑、心脏、肾、肝、肺、垂体、骨骼肌、小肠、胸腺、下丘脑、肾上腺、甲状腺和胰腺)的cRNA杂交。“信号”评分反映各组织中IC-GPCR2 mRNA的相对丰度。Affymetrix GeneChip分析程序包在βHC9和四个胰岛样品中的三个中呼叫IC-GPCR2mRNA“存在”。Affymetrix GeneChip分析程序包在其它各组织中呼叫IC-GPCR2mRNA“不存在”。

具体实施方式

缩写和定义

除非另外定义，否则在本文中所使用的缩写是常规的：AcOH：乙酸；nBuLi：正丁基锂；Cs₂CO₃：碳酸铯；CH₂Cl₂或DCM：二氯甲烷；CH₃MgI：甲基碘化镁；CuCl₂：氯化铜；DAST：(二乙基氨基)三氟化硫；DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；DIBAL：二异丁基氢化铝；DIPEA：二异丙基乙胺；DMSO：二甲亚砜；Et₃N：三乙胺；EtOAc：乙酸乙酯；H₂：氢气；HBr：溴化氢；HCl：氯化氢；H₂O：水；H₂O₂：过氧化氢；HPLC：高效液相色谱法；KCN：氰化钾；LHMDS：六甲基二硅基氨基锂；LiAlH₄：氢化铝锂；LiOH：氢氧化锂；MeCN：乙腈；MeI：碘甲烷；MeOH：甲醇；MgSO₄：硫酸镁；MgCO₃：碳酸镁；MsCl：甲磺酰氯；NaHSO₃：亚硫酸氢钠；mCPBA：间氯过氧苯甲酸；N₂：氮气；Na₂CO₃：碳酸钠；NaHCO₃：碳酸氢钠；NaNO₂：亚硝酸钠；NaOH：氢氧化钠；Na₂S₂O₃：硫酸氢钠；Na₂SO₄：硫酸钠；NBS：N-溴琥珀酰亚胺；NH₄Cl：氯化铵；NH₄OAC：乙酸铵；NMR：核磁共振；Pd/C：钯/碳；PPh₃：三苯基膦；iPrOH：异丙醇；SOCl₂：亚硫酰氯；THF：四氢呋喃；TLC：薄层色谱法。

除非另外说明，否则本说明书和权利要求书中所使用的下列术语具有以下所给的含义：

“烷基”是指具有1到10个碳原子且在一些实施例中1到6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。“C_u-v烷基”是指具有u到v个碳原子的烷基。这一术语包括(例如)直链和支链烃基，诸如甲基(CH₃-)、乙基(CH₃CH₂-)、正丙基(CH₃CH₂CH₂-)、异丙基((CH₃)₂CH-)、正丁基(CH₃CH₂CH₂CH₂-)、异丁基((CH₃)₂CHCH₂-)、仲丁基((CH₃)(CH₃CH₂)CH-)、叔丁基((CH₃)₃C-)、正戊基(CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-)和新戊基((CH₃)₃CCH₂-)。

“经取代烷基”是指具有1到5个取代基且在一些实施例中1到3个或1到2个取代基的烷基，所述取代基选自由以下组成的群组：烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、经取代肼基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、螺环烷基、SO₃H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义。

“亚烷基”是指具有1到10个碳原子且在一些实施例中1到6个碳原子的二价饱和脂肪族烃基。“(C_u-v)亚烷基”是指具有u到v个碳原子的亚烷基。亚烷基包括支链和直链烃基。举例来说，“(C_1-6)亚烷基”打算包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。

“经取代亚烷基”是指具有1到5个取代基且在一些实施例中1到3个或1到2个取代基的亚烷基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、经取代肼基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、氧代基、硫酮、螺环烷基、SO₃H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义。

“烯基”是指具有2到10个碳原子且在一些实施例中2到6个碳原子或2到4个碳原子且具有至少一个乙烯基不饱和位点(＞C＝C＜)的直链或支链烃基。举例来说，(C_u-v)烯基是指具有u到v个碳原子的烯基且打算包括(例如)乙烯基、丙烯基、1，3-丁二烯基等。

“经取代烯基”是指具有1到3个取代基且在一些实施例中1到2个取代基的烯基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基、经取代烷基、炔基、经取代炔基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、SO₃H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义且限制条件是任何羟基或硫醇取代不与炔键碳原子连接。

“亚烯基”是指具有2到10个碳原子且在一些实施例中2到6个碳原子的二价烯基。“(C_u-v)亚烯基”是指具有u到v个碳原子的亚烯基。

“炔基”是指含有至少一个三键的直链单价烃基或支链单价烃基。术语“炔基”还打算包括那些具有一个三键和一个双键的烃基。举例来说，(C₂-C₆)炔基打算包括乙炔基、丙炔基等。

“经取代炔基”是指具有1到3个取代基且在一些实施例中1到2个取代基的炔基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯氧基、经取代环烯氧基、环烯硫基、经取代环烯硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、SO₃H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义且限制条件是任何羟基或硫醇取代不与炔键碳原子连接。

“亚炔基”是指具有2到10个碳原子且在一些实施例中2到6个碳原子的二价炔基。“(C_u-v)亚炔基”是指具有u到v个碳原子的亚炔基。

“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文中所定义。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。

“经取代烷氧基”是指基团-O-(经取代烷基)，其中经取代烷基如本文中所定义。

“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代芳基-C(O)-、经取代肼基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和经取代杂环-C(O)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、经取代肼基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。酰基包括“乙酰基”CH₃C(O)-。

“酰基氨基”是指基团-NR²⁰C(O)H、-NR²⁰C(O)烷基、-NR²⁰C(O)经取代烷基、-NR²⁰C(O)环烷基、-NR²⁰C(O)经取代环烷基、-NR²⁰C(O)烯基、-NR²⁰C(O)经取代烯基、-NR²⁰C(O)炔基、-NR²⁰C(O)经取代炔基、-NR²⁰C(O)芳基、-NR²⁰C(O)经取代芳基、-NR²⁰C(O)杂芳基、-NR²⁰C(O)经取代杂芳基、-NR²⁰C(O)杂环基和-NR²⁰C(O)经取代杂环基，其中R²⁰为氢和烷基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“酰氧基”是指基团H-C(O)O-、烷基-C(O)O-、经取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和经取代杂环-C(O)O-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基”是指基团-NH₂。

“经取代氨基”是指基团-NR²¹R²²，其中R²¹和R²²独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-经取代烷基、-S(O)₂-烯基、-S(O)₂-经取代烯基、-S(O)₂-环烷基、-S(O)₂-经取代环烷基、-S(O)₂-芳基、-S(O)₂-经取代芳基、-S(O)₂-杂芳基、-S(O)₂-经取代杂芳基、-S(O)₂-杂环基和-S(O)₂-经取代杂环基，且其中R²¹和R²²任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，限制条件是R²³和R²⁴不都为氢，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。当R²¹为氢且R²²为烷基时，经取代氨基在本文中有时称为烷基氨基。当R²¹和R²²都为烷基时，经取代氨基在本文中有时称为二烷基氨基。当提及单取代氨基时，意指R²¹或R²²为氢而不是两个都为氢。当提及二取代氨基时，意指R²¹和R²²都不为氢。

“羟基氨基”是指基团-NHOH。

“烷氧基氨基”是指基团-NHO-烷基，其中烷基如本文中所定义。

“氨基羰基”是指基团-C(O)NR²³R²⁴，其中R²³和R²⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、羟基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基和酰基氨基，且其中R²³和R²⁴任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基硫代羰基”是指基团-C(S)NR²³R²⁴，其中R²³和R²⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R²³和R²⁴任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基羰基氨基”是指基团-NR²⁰C(O)NR²³R²⁴，其中R²⁰为氢或烷基且R²³和R²⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R²³和R²⁴任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR²⁰C(S)NR²³R²⁴，其中R²⁰为氢或烷基且R²³和R²⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R²³和R²⁴任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基羰氧基”是指基团-O-C(O)NR²³R²⁴，其中R²³和R²⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R²³和R²⁴任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基磺酰基”是指基团-S(O)₂NR²³R²⁴，其中R²³和R²⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R²³和R²⁴任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基磺酰氧基”是指基团-O-S(O)₂NR²³R²⁴，其中R²³和R²⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R²³和R²⁴任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR²⁰-S(O)₂NR²³R²⁴，其中R²⁰为氢或烷基且R²³和R²⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R²³和R²⁴任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“脒基”是指基团-C(＝NR²⁵)NR²³R²⁴，其中R²⁵、R²³和R²⁴独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R²³和R²⁴任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“芳基”是指具有6到14个碳原子且无环杂原子且具有单个环(例如，苯基)或多个缩合(稠合)环(例如，萘基或蒽基)的芳香族基团。对于多环系统，包括具有不含环杂原子的芳香族和非芳香族环的稠合、桥接和螺环系统，当连接点位于芳香族碳原子上时，术语“芳基”或“Ar”适用(例如，5，6，7，8-四氢萘-2-基是芳基，因为其连接点位于芳香族苯环的2位)。

“经取代芳基”是指经1到8个取代基且在一些实施例中1到5个、1到3个或1到2个取代基取代的芳基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、经取代肼基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、SO₃H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义。

“芳基烷基”或“芳基(C₁-C_z)烷基”是指基团-R^uR^v，其中R^u是亚烷基(具有8个或8个以下主链碳原子)且R^v为如本文中所定义的芳基。因此，“芳基烷基”是指诸如苯甲基和苯乙基等基团。类似地，“芳基烯基”意指基团-R^uR^v，其中R^u为亚烯基且R^v是如本文中所定义的芳基，例如苯乙烯基、3-苯基-2-丙烯基等。

“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文中所定义，包括(例如)苯氧基和萘氧基。

“经取代芳氧基”是指基团-O-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文中所定义。

“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文中所定义。

“经取代芳硫基”是指基团-S-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文中所定义。

“叠氮基”是指基团-N₃。

“肼基”是指基团-NHNH₂。

“经取代肼基”是指基团-NR²⁶NR²⁷R²⁸，其中R²⁶、R²⁷和R²⁸独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、羧基酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-经取代烷基、-S(O)₂-烯基、-S(O)₂-经取代烯基、-S(O)₂-环烷基、-S(O)₂-经取代环烷基、-S(O)₂-芳基、-S(O)₂-经取代芳基、-S(O)₂-杂芳基、-S(O)₂-经取代杂芳基、-S(O)₂-杂环基和-S(O)₂-经取代杂环基，且其中R²⁷和R²⁸任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，限制条件是R²⁷和R²⁸不都为氢，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“氰基”或“甲腈”是指基团-CN。

“羰基”是指二价基团-C(O)-，与-C(＝O)-等同。

“羧基”是指-C(O)OH或其盐。

“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代环烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“(羧基酯)氨基”是指基团-NR²⁰-C(O)O-烷基、-NR²⁰-C(O)O-经取代烷基、-NR²⁰-C(O)O-烯基、-NR²⁰-C(O)O-经取代烯基、-NR²⁰-C(O)O-炔基、-NR²⁰-C(O)O-经取代炔基、-NR²⁰-C(O)O-芳基、-NR²⁰-C(O)O-经取代芳基、-NR²⁰-C(O)O-环烷基、-NR²⁰-C(O)O-经取代环烷基、-NR²⁰-C(O)O-杂芳基、-NR²⁰-C(O)O-经取代杂芳基、-NR²⁰-C(O)O-杂环基和-NR²⁰-C(O)O-经取代杂环基，其中R²⁰为烷基或氢，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-经取代烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-经取代烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-经取代炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-经取代芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-经取代环烷基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-经取代杂芳基、-O-C(O)O-杂环基和-O-C(O)O-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“环烷基”是指具有3到14个碳原子且无环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥接和螺环系统)的饱和或部分饱和环状基团。对于具有不含环杂原子的芳香族和非芳香族环的多环系统，当连接点位于非芳香族碳原子(例如，5，6，7，8-四氢萘-5-基)时，术语“环烷基”适用。术语“环烷基”包括环烯基。环烷基的实例包括(例如)金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基和环己烯基。“C_u-v环烷基”是指具有u到v个碳原子作为环成员的环烷基。“C_u-v环烯基”是指具有u到v个碳原子作为环成员的环烯基。

“环烯基”是指具有至少一个＞C＝C＜环不饱和位点的部分饱和环烷基环。

“经取代环烷基”是指具有1到8个或1到5个取代基或在一些实施例中1到3个取代基的如本文中所定义的环烷基，所述取代基选自由以下组成的群组：氧代基、硫酮、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、经取代肼基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、SO₃H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义。术语“经取代环烷基”包括经取代环烯基。

“环烷氧基”是指-O-环烷基，其中环烷基如本文中所定义。

“经取代环烷氧基”是指-O-(经取代环烷基)，其中经取代环烷基如本文中所定义。

“环烷硫基”是指-S-环烷基，其中经取代环烷基如本文中所定义。

“经取代环烷硫基”是指-S-(经取代环烷基)，其中经取代环烷基如本文中所定义。

“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH₂。

“经取代胍基”是指-NR²⁹C(＝NR²⁹)N(R²⁹)₂，其中R²⁹各自独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且两个连接同一胍基氮原子的R²⁹基团任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，限制条件是至少一个R²⁹不为氢，且其中所述取代基如本文中所定义。

“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

“卤代烷基”是指烷基经1到5个卤基或在一些实施例中1到3个卤基取代。

“卤代烷氧基”是指烷氧基经1到5个卤基或在一些实施例中1到3个卤基取代。

“羟基”是指基团-OH。

“杂芳基”是指具有1到14个碳原子和1到6个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳香族基团且包括5到18元环或环系统，包括单环(例如，咪唑基)或多环(例如，苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。对于多环系统，包括具有芳香族和非芳香族环的稠合、桥接和螺环系统，如果存在至少一个环杂原子且连接点位于芳香族环的原子上时(例如，1，2，3，4-四氢喹啉-6-基和5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)，那么术语“杂芳基”适用。在一个实施例中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选地经氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。更具体来说，术语杂芳基包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基。

“经取代杂芳基”是指经1到8个取代基或在一些实施例中1到5个或1到3个或1到2个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自由关于经取代芳基所定义的取代基组成的群组。

“杂芳氧基”是指-O-杂芳基，其中杂芳基如本文中所定义。

“经取代杂芳氧基”是指基团-O-(经取代杂芳基)，其中杂芳基如本文中所定义。

“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基如本文中所定义。

“经取代杂芳硫基”是指基团-S-(经取代杂芳基)，其中杂芳基如本文中所定义。

“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1到14个碳原子和1到6个选自由氮、硫或氧组成的群组的杂原子的饱和或部分饱和环状基团，且包括单环和多环系统，包括稠合、桥接和螺环系统。对于具有芳香族和/或非芳香族环的多环系统，当存在至少一个环杂原子且连接点位于非芳香族环的原子上时(例如，1，2，3，4-四氢喹啉-3-基、5，6，7，8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基)，术语“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”适用。在一个实施例中，杂环基的氮和/或硫原子任选地经氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。更具体来说，杂环基包括(但不限于)四氢吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉基和吡咯烷基。表明碳原子数目的前缀(例如，C₃-C₁₀)是指不算杂原子数目的杂环基部分中碳原子的总数。

“经取代杂环”或“经取代杂环烷基”或“经取代杂环基”是指经1到5个或在一些实施例中1到3个关于经取代环烷基所定义的取代基取代的如本文中所定义的杂环基。

“杂环氧基”是指基团-O-杂环基，其中杂环基如本文中所定义。

“经取代杂环氧基”是指基团-O-(经取代杂环基)，其中杂环基如本文中所定义。

“杂环硫基”是指基团-S-杂环基，其中杂环基如本文中所定义。

“经取代杂环硫基”是指基团-S-(经取代杂环基)，其中杂环基如本文中所定义。

杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl/thiamorpholinyl)、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。

“硝基”是指基团-NO₂。

“氧代基”是指原子(＝O)。

“氧化物”是指由一个或一个以上杂原子氧化所产生的产物。实例包括N-氧化物、亚砜和砜。

“螺环烷基”是指用具有2到9个碳原子的亚烷基置换同一碳原子上的两个氢原子所形成的3到10元环状取代基，例如以下结构所说明，其中此处所示连接于标注波浪线的键的亚甲基经螺环烷基取代：

“磺酰基”是指二价基团-S(O)₂-。

“经取代磺酰基”是指基团-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-经取代烷基、-S(O)₂-烯基、-S(O)₂-经取代烯基、-S(O)₂-炔基、-S(O)₂-经取代炔基、-S(O)₂-环烷基、-S(O)₂-经取代环烷基、-S(O)₂-芳基、-S(O)₂-经取代芳基、-S(O)₂-杂芳基、-S(O)₂-经取代杂芳基、-S(O)₂-杂环基、-S(O)₂-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。经取代磺酰基包括诸如甲基-S(O)₂-、苯基-S(O)₂-和4-甲基苯基S(O)₂-等基团。

“磺酰氧基”是指基团-OS(O)₂-烷基、-OS(O)₂-经取代烷基、-OS(O)₂-烯基、-OS(O)₂-经取代烯基、-OS(O)₂-环烷基、-OS(O)₂-经取代环烷基、-OS(O)₂-芳基、-OS(O)₂-经取代芳基、-OS(O)₂-杂芳基、-OS(O)₂-经取代杂芳基、-OS(O)₂-杂环基、-OS(O)₂-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“硫代酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、经取代烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、经取代炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、经取代环烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、经取代芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、经取代杂芳基-C(S)-、杂环基-C(S)-和经取代杂环-C(S)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。

“硫醇”是指基团-SH。

“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文中所定义。

“经取代烷硫基”是指基团-S-(经取代烷基)，其中经取代烷基如本文中所定义。

“硫代羰基”是指二价基团-C(S)-，与-C(＝S)-等同。

“硫酮”是指原子(＝S)。

“硫氰酸酯”是指基团-SCN。

如本文中所使用的“化合物”是指由本文中所揭示的通式、这些通式的任何亚类所涵盖的化合物和所述通式和亚通式内的化合物的任何形式，诸如氧化物、酯、前药、医药学上可接受的盐或溶剂合物。除非另外规定，否则术语进一步包括化合物的外消旋体、立体异构体和互变异构体。

“外消旋体”是指对映异构体的混合物。

化合物的“溶剂合物”是指与化学计量配比或非化学计量配比量的溶剂结合的那些化合物，其中化合物如以上所定义。化合物的溶剂合物包括所揭示的通式和亚通式的各种形式的化合物(诸如氧化物、酯、前药或医药学上可接受的盐)的溶剂合物。优选溶剂是挥发性的、无毒的和/或可接受用于向人类投药。

“立体异构体”是指一个或一个以上立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。如果本发明化合物具有一个或一个以上不对称中心或具有不对称取代的双键，那么其可以立体异构形式存在，且因此可以个别立体异构体或混合物形式产生。除非另外指出，否则这一描述打算包括个别立体异构体以及混合物。确定立体化学和分离立体异构体的方法在所属领域中是熟知的(参见高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，第4版，玛曲(J.March)，约翰威利父子出版公司(JohnWiley and Sons)，纽约(New York)，1992的第四章的论述)。

“互变异构体”是指质子的位置不同的化合物的替换形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有环原子同时与环-NH-部分和环＝N-部分连接的杂芳基的互变异构形式，诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。

“前药”是指当向患者投与时能够直接或间接提供实施例的化合物或其活性代谢物或残余物的实施例化合物的任何衍生物。本发明化合物的前药通过修饰化合物中所存在的官能团来制备，其中所述修饰可在活体内裂解从而释放母体化合物或活性代谢物。举例来说，前药包括化合物I中的羟基、氨基或硫氢基与任何可在活体内裂解以相应再生游离羟基、氨基或硫氢基的基团键结的化合物。尤其有利的衍生物和前药是当向患者投与所述化合物时增加实施例化合物的生物利用性(例如，通过使经口投与的化合物更易于吸收到血液中)或相对于母体物质增强母体化合物向生物代谢区(例如脑或淋巴系统)中传递的那些衍生物和前药。前药包括本发明化合物的羟基官能团的酯、酰胺、氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)形式。酯前药的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯衍生物。前药的一般综述提供于樋口(T Higuchi)和斯特拉(V Stella)，作为新颖传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，ACS专题研讨会论文集(ACS Symposium Series)的第14卷和艾德·B·罗彻(Edward B Roche)编，药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国医药协会和派加蒙出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987，两者都以引用的方式并入本文中。

“医药学上可接受的盐”是指衍生自多种有机和无机抗衡离子的医药学上可接受的盐，所述抗衡离子在所属领域中是熟知的且仅举例来说，包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵。当分子含有碱性官能团时，医药学上可接受的盐包括与有机或无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、草酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲烷磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲基胺、N-甲基葡萄糖胺等)配位时，也可形成盐。医药学上可接受的盐适合于向患者投与，且具有期望的药理学性质。合适的盐进一步包括P·海因里希·斯塔尔(P.HeinrichStahl)，凯米耶·G·维尔穆特(Camille G.Wermuth)(编)，医药盐性质、选择和用途手册(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties，Selection，and Use)；2002中描述的盐。

除非另外指出，否则本文中未明确定义的取代基的命名法通过命名官能团的末端部分，接着命名与连接点相邻的官能团得出。举例来说，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。

应了解，在以上所定义的所有经取代基团中，通过用自身具有其它取代基的取代基定义而得到的聚合物(例如，具有经取代芳基作为取代基的经取代芳基，所述取代基自身经经取代芳基取代，而所述经取代芳基又进一步经经取代芳基取代等)不打算包括在本文中。在此情况下，所述取代的最大数目是三。举例来说，用两个其它经取代芳基连续取代经取代芳基被限制于-经取代芳基-(经取代芳基)-经取代芳基。

类似地，应了解以上定义不打算包括不许可的取代型式(例如，经5个氟基取代的甲基)。所述不许可的取代型式为所属领域的技术人员所熟知。

“患者”是指哺乳动物且包括人类和非人类哺乳动物。患者的实例包括(但不限于)小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔子、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人类。

术语“哺乳动物”包括(但不限于)人类、家畜(例如狗或猫)、农畜(牛、马或猪)和实验室动物(小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔子、狗、猴)。

如整个说明书中所使用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能会发生，但未必发生，且这一描述包括所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。举例来说，“杂环基任选地经烷基单取代或二取代”意指烷基可存在、但未必存在，且这一描述包括杂环基经烷基单取代或二取代的情形和杂环基未经烷基取代的情形。

“保护基”是指与分子中的反应性基团连接时掩蔽、降低或阻止基团反应性的一组原子。保护基的实例可见于格林(T.W.Greene)和乌兹(P.G.Wuts)，有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)(威利出版公司(Wiley)，第2版，1991)和哈里森(Harrison)和哈里森(Harrison)等人，合成有机方法简述(Compendium of SyntheticOrganic Methods)，第1-8卷(约翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons.)1971-1996)中。代表性氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲基、苯甲氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基硅烷基(TMS)、2-三甲基硅烷基-乙烷磺酰基(SES)、三苯甲基和经取代三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦氧基羰基(NVOC)等。代表性羟基保护基包括羟基经酰基化或烷基化的那些基团，诸如苯甲基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基硅烷基醚和烯丙基醚。

接着转向本发明的组合物，术语“医药学上可接受的载剂或赋形剂”意指适用于制备医药组合物的载剂或赋形剂，其通常安全且具有可接受的毒性。可接受的载剂或赋形剂包括可接受用于兽医学用途以及人类医药用途的载剂或赋形剂。如本说明书和权利要求书中所使用的“医药学上可接受的载剂或赋形剂”包括一种或一种以上所述载剂或赋形剂。

关于本发明的方法，下列术语以所说明的含义使用：

术语“治疗”疾病包括：

(1)预防或降低发展疾病的风险，即，使得疾病的临床症状不在可能暴露于疾病或易感疾病但尚未经历或显示疾病症状的哺乳动物中发展；

(2)抑制疾病，即，抑制或降低疾病或其临床症状的发展；或

(3)减轻疾病，即，使得疾病或其临床症状消退。

本发明的优选实施例是由减轻疾病组成的疾病治疗。

术语“诊断”是指确定特定疾病或病状是否存在。另外，所述术语是指确定特定疾病或病状的程度或严重性以及监测疾病或病状以确定其对特定治疗方案的反应。

术语“治疗有效量”意指将引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的目标化合物的量。“治疗有效量”包括当向哺乳动物投与以治疗疾病时，足以对疾病实现所述治疗的化合物的量。“治疗有效量”将视化合物、疾病和其严重性以及欲治疗哺乳动物的年龄、体重等而变化。

术语“胰岛素抵抗”通常可定义为一种葡萄糖代谢病症。更具体来说，胰岛素抵抗可定义为胰岛素发挥其生物作用的能力在宽广范围的浓度下减弱，产生小于预期的生物效应(例如参见雷文(Reaven GM)，基础和临床生理学和医药学(J.Basic & Clin.Phys.& Pharm.)(1998)9：387-406和费力(Flier J)，医学年鉴(Ann Rev.Med).(1983)34：145-60)。具有胰岛素抵抗的人，适当代谢葡萄糖的能力减弱，且即使应答胰岛素疗法，也很微弱。胰岛素抵抗的表现包括肌肉中葡萄糖摄取、氧化和贮存的不充分胰岛素活化和脂肪组织中脂解作用和肝中葡萄糖产生和分泌的不充分胰岛素抑制。胰岛素抵抗可引起或造成多囊性卵巢综合征、葡萄糖耐受异常、妊娠期糖尿病、代谢综合征、高血压症、肥胖症、动脉粥样硬化和多种其它病症。最后，胰岛素抵抗个体可进展到达到糖尿病状态的程度。

术语“糖尿病”意指通常以葡萄糖产生和利用中的代谢缺陷为特征的疾病或病状，所述代谢缺陷导致不能在体内维持适当的血糖含量。这些缺陷的结果是血糖升高，称为“高血糖症”。糖尿病的两种主要形式是I型糖尿病和II型糖尿病。如上所述，I型糖尿病通常是胰岛素(调控葡萄糖利用的激素)完全缺乏的结果。II型糖尿病通常在出现正常或甚至升高的胰岛素含量时发生且可因组织不能适当应答胰岛素而产生。大多数II型糖尿病患者具有胰岛素抵抗且胰岛素相对缺乏，因为胰岛素分泌不能补偿周边组织应答胰岛素的抗性。另外，许多II型糖尿病患者肥胖。其它类型的葡萄糖体内平衡的病症包括葡萄糖耐受异常，是一种介于正常葡萄糖体内平衡与糖尿病之间代谢期中间状态；和妊娠期糖尿病，是一种无I型或II型糖尿病先前病史的女性在怀孕期的葡萄糖不耐受。

术语“代谢综合征”是指一组代谢异常，包括腹部肥胖、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、糖尿病、高血压症和血脂异常。已知这些异常与增加的血管事件风险相关。

美国国家胆固醇教育计划专家组(national cholesterol education program expert panel)关于成年人高血液胆固醇的检测、评估和治疗的第三次报告(NCEP/ATP Panel III)所推荐，术语“腹部肥胖”由男性腰围≥102cm和女性腰围≥80cm的分界点来定义。

美国糖尿病协会(American Diabetes Association)已概述关于II型糖尿病、葡萄糖耐受异常和妊娠期糖尿病的诊断指南(例如参见，糖尿病诊断和分类专家委员会(TheExpert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus)，糖尿病护理(Diabetes Care)，(1999)第2卷(增刊1)：S5-19)。

术语“促分泌素(secretagogue)”意指刺激分泌的物质或化合物。举例来说，胰岛素促分泌素是刺激胰岛素分泌的物质或化合物。

如本文中所使用的术语糖尿病的“症状”包括(但不限于)多尿、烦渴和贪食，包括其常见用法。举例来说，“多尿”意指一定时期通过大量尿；“烦渴”意指慢性过度口渴；且“贪食”意指过度进食。糖尿病的其它症状包括(例如)对某些感染(尤其真菌和葡萄球菌感染)的敏感度增加、恶心和酮酸中毒(血液中酮体的产生增加)。

术语糖尿病的“并发症”包括(但不限于)微血管并发症和大血管并发症。微血管并发症是通常导致小血管损伤的并发症。这些并发症包括(例如)视网膜病(由眼睛中血管损伤所致的视力受损或丧失)；神经病(由神经系统血管损伤所致的神经损伤或足部问题)；和肾病(由肾血管损伤所致的肾病)。大血管并发症是通常由大血管损伤产生的并发症。这些并发症包括(例如)心血管疾病和周边血管疾病。心血管疾病是指心脏血管疾病。例如参见卡普兰(Kaplan RM)等人，健康和人类行为中的“心血管疾病”(“Cardiovascular diseases”in HEALTH AND HUMAN BEHAVIOR)，第206-242页(麦格劳-希尔出版公司(McGraw-Hill)，纽约(New York)1993)。心血管疾病通常是数种形式中的一种，包括(例如)高血压症(也称为高血压)、冠心病、中风和风湿性心脏病。周边血管疾病是指心脏外部任何血管的疾病。其通常是运送血液到腿部和臂部肌肉的血管变窄。

术语“动脉粥样硬化”涵盖在医学相关领域中工作的医师所认识和理解的血管疾病和病状。动脉粥样硬化心血管疾病、冠心病(也称为冠状动脉疾病或缺血性心脏病)、脑血管疾病和周边血管疾病都是动脉粥样硬化的临床表现，且因此由术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化疾病”所涵盖。

术语“抗高血脂”是指将血液中的过高脂质浓度降低到期望的含量。

术语“调节”是指功能或病状的治疗、预防、抑止、增强或诱导。举例来说，化合物可在人类中通过增加胰岛素调节II型糖尿病，从而抑止高血糖症。

如本文中所使用的术语“甘油三酯”(“TG”)包括其常见用法。TG由酯化为甘油分子的三个脂肪酸分子组成。TG用于贮存脂肪酸，所述脂肪酸由肌细胞用于产生能量，或被吸收并贮存在脂肪组织中。

因为胆固醇和TG是水不溶性的，所以其必须封装在称为“脂蛋白”的特殊分子复合物中以便在血浆中转运。脂蛋白可因过量产生和/或去除不足而累积在血浆中。存在至少5种尺寸、组成、密度和功能不同的独特脂蛋白。在小肠细胞中，膳食脂质被封装在称为“乳糜微粒”的较大脂蛋白复合物中，所述“乳糜微粒”具有高TG和低胆固醇含量。在肝中，TG和胆固醇酯被封装且释放到血浆中作为富含TG的脂蛋白(称为极低密度脂蛋白(“VLDL”))，其主要功能是肝中所产生或脂肪组织所释放的TG的内源性转运。通过酶促作用，VLDL会减少且被肝吸收，或转化成中间密度脂蛋白(“IDL”)。IDL又被肝吸收，或进一步经修饰形成低密度脂蛋白(“LDL”)。LDL被肝吸收并分解，或被肝外组织吸收。高密度脂蛋白(“HDL”)有助于在称为逆胆固醇转运的过程中从周边组织去除胆固醇。

术语“血脂异常”是指血浆中脂蛋白的含量异常，包括脂蛋白含量降低和/或脂蛋白含量升高(例如，LDL和/或VLDL的含量升高和HDL的含量降低)。

术语“高脂血症”包括(但不限于)以下病症：

(1)家族性高乳糜微粒血症，一种罕见遗传病症，引起分解脂肪分子的酶LP脂肪酶缺乏。LP脂肪酶缺乏会导致血液中大量脂肪或脂蛋白累积；

(2)家族性高胆固醇血症，一种相对常见的遗传病症，当根本缺陷是LDL受体基因中的一系列突变时发生，这些突变导致LDL受体功能失常和/或LDL受体不存在。这造成LDL无法由LDL受体清除，从而导致血浆中的LDL和总胆固醇含量升高；

(3)家族性混合型高脂血症，也称为多发性脂蛋白型高脂血症；一种遗传病症，患者和其受影响的一级亲属可在各种时间表现高胆固醇和高甘油三酯。HDL胆固醇的含量通常中度降低；

(4)家族性载脂蛋白B-100缺陷症，是一种相对常见的常染色体显性遗传异常。缺陷的起因是产生谷氨酰胺取代精氨酸的单个核苷酸突变，这会使LDL粒子对LDL受体的亲和力降低。因此，这会产生高血浆LDL和总胆固醇含量；

(5)家族性异常β脂蛋白血症，也称为III型高脂蛋白血症，是一种不常见遗传病症，由异常载脂蛋白E功能导致血清TG和胆固醇含量中度到重度升高。HDL含量通常正常；和

(6)家族性高甘油三酯血症，是一种常见遗传病症，其中血浆VLDL的浓度升高。这会引起TG含量(且通常不是胆固醇含量)轻度到中度升高且经常与低血浆HDL含量相关。

高脂血症的风险因素包括(但不限于)下列因素：(1)疾病风险因素，诸如I型糖尿病、II型糖尿病、库欣综合征(Cushing′s syndrome)、甲状腺机能减退症和某些类型的肾衰竭等病史；(2)药物风险因素，包括避孕药；激素，诸如雌激素和皮质类固醇；某些利尿剂；和各种β阻断剂；(3)膳食风险因素，包括膳食脂肪摄取量超过总卡路里的40％；饱和脂肪摄取量超过总卡路里的10％；胆固醇摄取量超过每天300mg；嗜酒和过度饮酒；和肥胖症。

术语“肥胖”和“肥胖症”根据世界卫生组织(World Health Organization)，是指体质指数(“BMI”)男性超过27.8kg/m²和女性超过27.3kg/m²(BMI等于体重(kg)/身高(m²))。肥胖症与包括糖尿病和高脂血症在内的多种医学病状相关。肥胖症也是发展II型糖尿病的已知风险因素(例如参见巴雷特-康纳(Barrett-Conner E)，流行病学综述(Epidemol.Rev.)(1989)11：172-181；和诺勒(Knowler)等人，美国临床营养学杂志(Am.J.Clin.Nutr.)(1991)53：1543-1551)。

术语“胰腺”是指包括哺乳动物在内脊椎动物的消化和内分泌系统中的腺体器官。胰腺分泌消化酶和激素(诸如胰岛素、GLP-1和GIP以及其它激素)。

术语“胰岛”或“郎格罕氏岛”是指胰腺的内分泌细胞，其一起集中成岛状且分泌胰岛素和其它激素。

术语“β细胞”是指可见于郎格罕氏岛中的分泌胰岛素、胰淀素(amylin)和其它激素的细胞。

术语“内分泌细胞”是指向血流中分泌激素的细胞。内分泌细胞可见于身体的各种腺体和器官系统中，包括胰腺、肠和其它器官。

术语“L细胞”是指产生GLP-1的肠内分泌细胞。

术语“K细胞”是指产生GIP的肠内分泌细胞。

术语“肠促胰岛素”是指应答食物摄取而增加胰岛素分泌的一组激素。肠促胰岛素包括GLP-1和GIP。

术语“胰岛素”是指调控葡萄糖代谢的多肽激素。胰岛素结合胰岛素敏感细胞中的胰岛素受体且介导葡萄糖摄取。胰岛素被用于治疗I型糖尿病且可用于治疗II型糖尿病。

术语“GLP-1”或“胰高血糖素样肽”是主要由L细胞产生的肽激素。GLP-1增加胰岛素分泌，降低胰高血糖素分泌，增加β细胞质量和胰岛素基因表达，抑制胃中的酸分泌和胃排空，且通过增加饱感降低食物摄取量。

术语“GIP”或“抑胃肽”或“葡萄糖依赖性促胰岛素多肽”是指主要由K细胞产生的肽激素。GIP刺激胰岛素分泌。GIP还对脂质代谢具有显著影响。

术语“cAMP”或“环AMP”或“环磷酸腺苷”是指参与包括葡萄糖和脂质代谢在内的许多生物过程的细胞内信号转导分子。

术语“激动剂”是指结合受体且在细胞中引发反应的化合物。激动剂模拟内源性配体(例如激素)的效应且产生与内源性配体所产生类似的生理反应。

术语“部分激动剂”是指结合受体且在细胞中引发部分反应的化合物。部分激动剂仅产生内源性配体的一部分生理反应。

概述

本发明来源于使用基于细胞的筛选发现了充当IC-GPCR2(Seq.ID 1)激动剂的化合物。使用在CMV启动子的控制下表达IC-GPCR2的稳定的CHO细胞系且使用均相时间分辨荧光分析(homogeneous time resolved fluorescence assay)测量细胞中的cAMP含量。使用亲代CHO细胞系作为对照，可测量增加的cAMP含量，且鉴别和艾塞那肽一样，升高细胞中cAMP的化合物(参见生物实例1中的活体外活性表)。因为β细胞中升高的细胞内cAMP含量以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌(参见生物实例2和3)，所以本发明特别适用于治疗II型糖尿病和其它与血糖控制不佳相关的疾病。本发明中描述的新颖激动剂具有口服活性(参见生物实例3)，提供与艾塞那肽明显不同的特点。另外，本发明新颖激动剂的受体的胰岛特异性表达(参见生物实例4)也使得本发明特别适用于诊断糖尿病和其它与β细胞健康相关的疾病。

本发明的实施例

化合物

本发明化合物由式I表示：

其中字母X、Y和Z各自独立地选自N和C(R³)。下标q是0、1、2、3或4；下标r是0、1、2或3；下标s是0、1、2或3，且r+s的和≤4。字母L是-(CH₂)_n-，其中n是2、3或4且至少一个CH₂任选地被O、N(R⁵)、S、S(O)或S(O)₂置换，且其余任何CH₂任选地经1或2个选自由卤基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基和C_1-4卤代烷基组成的群组的取代基取代。Ar是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地经1、2、3、4或5个R⁶取代基取代。

在一个实施例中，Ar是任选地经1到3个R⁶取代基取代的6元芳基或任选地经1到3个R⁶取代基取代的杂芳基。在另一个实施例中，Ar选自由以下组成的群组：任选地经取代的苯基、任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的嘧啶基、任选地经取代的吡嗪基和任选地经取代的哒嗪基。

接着转向R基团，R¹选自由以下组成的群组：H、C_1-10烷基、C_1-10经取代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7经取代环烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、-X¹-C(O)R^a、-X¹-C(O)OR^a、-X¹-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地经1、2、3或4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤基、C_1-10烷基、C_1-10经取代烷基、C_3-7环烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NO₂、-OR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-NR^aS(O)₂R^b和-S(O)₂NR^aR^b，或R^a和R^b任选地经组合形成4、5或6元环，且X¹选自由以下组成的群组：键、C_1-4亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、-C(O)-和-C(O)(CH₂)_1-4-，其中X¹的脂肪族部分任选地经1、2或3个选自由卤基、C_1-4烷基和C_1-4经取代烷基组成的群组的基团取代。在一个实施例中，R¹选自由以下组成的群组：-X¹-C(O)R^a、-X¹-C(O)OR^a、任选地经取代的芳基和任选地经取代的杂芳基。在另一个实施例中，R¹是-C(O)OR^a、任选地经1到2个独立地选自由卤基、C_3-6环烷基、C_1-10烷基和C_1-10经取代烷基组成的群组的取代基取代的嘧啶、或任选地经1到2个独立地选自由卤基、C_3-6环烷基、C_1-10烷基和C_1-10经取代烷基组成的群组的取代基取代的噁二唑。

R²各自独立地选自由以下组成的群组：卤基、C_1-5烷基、C_1-5经取代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7经取代环烷基、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OR^a、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a和-S(O)₂NR^aR^b，且其中当下标q是2、3或4时，那么两个R²基团可任选地环化形成环。

R³各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-7环烷基、芳基和-OR^a。

R⁴选自由以下组成的群组：H、卤基、C_1-6烷基和C_1-6经取代烷基。

R⁵选自由以下组成的群组：H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基、-C(O)R^a和-S(O)₂R^a。

R⁶各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤基、C_1-10烷基、C_1-10经取代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7经取代环烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、-CN、-NO₂、-OR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-SR^a、-S(O)R^a、S(O)₂R^a、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-S(O)₂NR^aR^b、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自任选地经1到4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、氧代基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-7环烷基、-CN、-NO₂、-OR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b和-S(O)₂NR^aR^b，或R^a和R^b任选地经组合形成4、5或6元环。在一个实施例中，R⁶各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤基、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、经取代杂芳基和未经取代的杂芳基。在一个优选实施例中，R⁶各自独立地选自由以下组成的群组：H、氟、氯、甲基、乙基、-CF₃、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-S(O)R^a和-S(O)₂R^a。

对于以上各基，R^a和R^b各自独立地选自由以下组成的群组：H、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_3-10环烷基、杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、5到6元杂芳基和芳基C_1-4烷基；且其中所述R^a和R^b各自的脂肪族部分任选地经1到3个选自由以下组成的群组的基团取代：卤基、-ORⁿ、-OC(O)Rⁿ、-OC(O)N(Rⁿ)₂、-SRⁿ、-S(O)Rⁿ、-S(O)₂Rⁿ、-S(O)₂N(Rⁿ)₂、-NRⁿS(O)₂Rⁿ、-C(O)N(Rⁿ)₂、-C(O)Rⁿ、-NRⁿC(O)Rⁿ、-NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂、-C(O)ORⁿ、-NRⁿC(O)ORⁿ、-CN、-NO₂、-N(Rⁿ)₂和-NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂，其中Rⁿ各自独立地为H、C_1-3卤代烷基或未经取代的C_1-6烷基；且其中芳基和杂芳基部分任选地经1到3个选自以下的基团取代：卤基、-OR^m、-OC(O)N(R^m)₂、-SR^m、-S(O)R^m、-S(O)₂R^m、-S(O)₂N(R^m)₂、-NR^mS(O)₂R^m、-C(O)N(R^m)₂、-C(O)R^m、-NR^mC(O)R^m、-NR^mC(O)N(R^m)₂、-C(O)OR^m、-NR^mC(O)OR^m、-CN、-NO₂、-N(R^m)₂和-NR^mS(O)₂N(R^m)₂，其中R^m各自独立地为H、C_1-3卤代烷基或未经取代的C_1-6烷基。

本文中提供的化合物还包括化合物的任何医药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和酯以及其任何经同位素标记的异构体。一般来说，适用于本文中所述方法的化合物是上式化合物，其中化合物的分子量小于1200，更优选小于约1000，再更优选小于约800且再更优选为约200到约600。

在一组实施例中，具有X、Y和Z作为环取代基的环将是X、Y和Z中的一个是N的环。在另一组实施例中，X、Y和Z中的两个是N。在又一组实施例中，环是X、Y和Z三个都是N的环。另一组实施例包含X、Y和Z三个都是C(R³)的化合物。这些实施例的代表如下所提供：

其中波浪线指示与L或带有R⁴的碳原子连接的位置。

在一组优选实施例中，具有X、Y和Z的环选自：

对于以上各组实施例，另一类实施例是下标r为1，下标s为0或1，下标q为0、1或2且Ar是任选地经1到3个R⁶取代基取代的苯基的实施例。又一类实施例是下标r为1，下标s为0或1，下标q为0且Ar选自由各自任选地经1、2或3个R⁶取代基取代的吡啶基、嘧啶基和吡嗪基组成的群组的实施例。在一个实施例中，式I化合物是下标n为2的化合物。又一类实施例是下标r为1，下标s为0或1，下标q为0、1或2且下标n为2的实施例。在又一类实施例中，下标r为1，下标s为0或1，下标q为0、1或2，下标n为2且一个CH₂被O置换。

在式I的另一组实施例中，下标r为1；下标s为0或1；下标q为0、1或2；下标n为2，且一个CH₂被O、S或N(R⁵)置换；R⁴选自H、F、CH₃和OH；且具有X、Y和Z的环选自吡唑、咪唑、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑。优选地，Ar是任选地经1至3个R⁶取代基取代的苯基。更优选地，Ar经1到2个独立地选自由以下组成的群组的R⁶取代基取代：卤基、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、-CN、-NO₂、-OR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-NR^aSR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-S(O)₂NR^aR^b、4到5元杂环基、芳基和5到6元杂芳基。在一些实施例中，R⁶各自独立地选自由以下组成的群组：卤基、-OR^a、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-NR^aSR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-S(O)₂NR^aR^b、4到5元杂环基、芳基和5到6元杂芳基。在各组实施例和优选实施例中，一组更优选的实施例是R¹是5到10元杂芳基且任选地经1到2个独立地选自以下的取代基取代的实施例：卤基、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、杂芳基、CN、NO₂、-OR^a、-NR^aR^b、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-NR^aSR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b和-S(O)₂NR^aR^b。又更优选的是R¹是吡啶或嘧啶且任选地经1到2个独立地选自以下的取代基取代的实施例：卤基、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、杂芳基、CN、NO₂、-OR^a、-NR^aR^b、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-NR^aSR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b和-S(O)₂NR^aR^b。在又一组实施例中，R¹选自由-X¹-C(O)R^a、-X¹-C(O)OR^a、-X¹-C(O)NR^aR^b和-S(O)₂R^a组成的群组。

在另一方面，本发明提供由式II表示的化合物：

其中字母X、Y、Z、D和G各自独立地选自由N和C(R³)组成的群组。下标q是0、1、2、3或4。下标k是1、2或3。

R¹选自由以下组成的群组：H、C_1-10烷基、C_1-10经取代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7经取代环烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、-X¹-C(O)R^a、-X¹-C(O)OR^a、-X¹-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地经1到4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤基、C_1-10烷基、C_1-10经取代烷基、C_3-7环烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NO₂、-OR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-NR^aS(O)₂R^b和-S(O)₂NR^aR^b，或R^a和R^b任选地经组合形成4、5或6元环，且X¹选自由以下组成的群组：键、C_1-4亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、-C(O)-和-C(O)(CH₂)_1-4-，其中X¹的脂肪族部分任选地经1至3个选自由卤基、C_1-4烷基和C_1-4经取代烷基组成的群组的基团取代。

R²各自独立地选自由以下组成的群组：卤基、C_1-5烷基、C_1-5经取代烷基、C_3-7环烷基、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-OR^a、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-S(O)R^aR^b、-S(O)₂R^a和-S(O)₂NR^aR^b，且其中当下标q为2、3或4时，那么两个R²基团可任选地环化形成环。

R³各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-7环烷基、芳基和OR^a。

现转向R⁶，R⁶各自独立地选自由以下组成的群组：H、卤基、C_1-10烷基、C_1-10经取代烷基、C_3-7环烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、-CN、-NO₂、-OR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-SR^a、-S(O)R^a、S(O)₂R^a、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-S(O)₂NR^aR^b、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自任选地经1到4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、氧代基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-7环烷基、-CN、-NO₂、-OR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)₂R^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-NR^aS(O)₂R^b和-S(O)₂NR^aR^b，或R^a和R^b任选地经组合形成4、5或6元环。

R^a和R^b各自独立地选自由以下组成的群组：H、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_3-10环烷基、杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、5到6元杂芳基和芳基C_1-4烷基；且其中所述R^a和R^b各自的脂肪族部分任选地经1到3个选自由以下组成的群组的基团取代：卤基、-ORⁿ、-OC(O)Rⁿ、-OC(O)N(Rⁿ)₂、-SRⁿ、-S(O)Rⁿ、-S(O)₂Rⁿ、-S(O)₂N(Rⁿ)₂、-NRⁿS(O)₂Rⁿ、-C(O)N(Rⁿ)₂、-C(O)Rⁿ、-NRⁿC(O)Rⁿ、-NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂、-C(O)ORⁿ、-NRⁿC(O)ORⁿ、-CN、-NO₂、-N(Rⁿ)₂和-NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂，其中Rⁿ各自独立地为H、C_1-3卤代烷基或未经取代的C_1-6烷基。

R⁷和R⁸各自独立地选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基。

本发明的一个实施例是q为0或1和/或R⁷和R⁸中的一个或两个为氢的化合物。

在一个实施例中，式II中具有X、Y和Z的环是X、Y和Z都是CR³的环。或者，X、Y和Z中的一个是N，或X、Y和Z中的两个是N，或X、Y和Z中的三个是N。这些实施例中一些的代表提供如下：

其中波浪线指示与哌啶基或芳氧基甲基连接的位置。

另一个实施例提供R³为氢和/或式II的R⁷和R⁸中的一个或两个为氢的化合物。

另一个实施例提供式II化合物，其中R¹选自由以下组成的群组：-X¹-C(O)R^a、-X¹-C(O)OR^a、任选地经取代的芳基和任选地经取代的杂芳基。或者，R¹是-C(O)OR^a、任选地经1到2个独立地选自由卤基、C_3-6环烷基、C_3-6经取代环烷基、C_1-10烷基和C_1-10经取代烷基组成的群组的取代基取代的嘧啶、或任选地经1到2个独立地选自由卤基、C_3-6环烷基、C_1-10烷基和C_1-10经取代烷基组成的群组的取代基取代的噁二唑。

又一组实施例提供下标k为1或2的化合物。另外，在下标k为1或2的式II的一个实施例中，R⁶各自独立地选自由以下组成的群组：卤基、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、经取代杂芳基和未经取代的杂芳基。再者，在下标k为1或2的式II的一个实施例中，R⁶各自独立地选自由以下组成的群组：H、氟、氯、甲基、乙基、-CF₃、咪唑基、三唑基、四唑基、-S(O)R^a和-S(O)₂R^a。

本发明的一个实施例提供式II化合物，其中R¹是任选地经1到2个选自由卤基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基组成的群组的取代基取代的杂芳基，且R⁶各自独立地选自由以下组成的群组：卤基、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基经取代杂芳基和未经取代的杂芳基。

还提供式II化合物，其中R¹是经取代嘧啶基或经取代噁二唑基，且R⁶各自独立地选自由以下组成的群组：氟、氯、甲基、乙基、-CF₃、咪唑基、三唑基、四唑基、-S(O)R^a和-S(O)₂R^a。

又一个实施例提供式II化合物，其中k是2，R¹是任选地经1到2个选自由卤基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基组成的群组的取代基取代的嘧啶基，且R⁶各自独立地选自由以下组成的群组：H、氟、氯、甲基、乙基、-CF₃、咪唑基、三唑基、四唑基、-S(O)R^a和-S(O)₂R^a。

本发明的一个实施例是式II化合物，其中q是0，k是2，R⁷和R⁸都是氢，R¹是任选地经1到2个选自由卤基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基组成的群组的取代基取代的杂芳基，且R⁶各自独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)2R^a、-S(O)₂NR^aR^b、经取代杂芳基和未经取代的杂芳基。

本发明的又一个实施例是式II化合物，其中q是0，k是2，R⁷和R⁸都是氢，R¹是未经取代的嘧啶基或经1到2个选自由卤基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基组成的群组的取代基取代的经取代嘧啶基，且R⁶各自独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^aR^b、经取代杂芳基和未经取代的杂芳基。

本发明的又一个实施例是式II化合物，其中q是0，k是2，R⁷和R⁸都是氢，R¹是未经取代的嘧啶基或经1到2个选自由卤基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基组成的群组的取代基取代的经取代嘧啶基，且R⁶各自独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^aR^b和四唑基。

本发明化合物的制备

本发明化合物可由有机合成领域的技术人员所熟知的许多方法制备。本发明的化合物合成路径不限于下文概述或实例中提供的方法。个别化合物可能需要操控条件以适应各种官能团且可能需要适当使用保护基。必要时，可在硅胶柱上用适当的有机溶剂系统洗脱而实现纯化。也可采用反相HPLC或重结晶。

治疗组合物和方法

根据本发明，提供治疗选自由I型糖尿病、II型糖尿病和代谢综合征组成的群组的疾病或病状的方法。所述方法包含向需要所述治疗的个体投与有效量的本发明化合物。

在另一方面，提供升高表达GPR 119的细胞中细胞内环AMP含量的方法。所述方法包含将表达GPR119的细胞暴露于本发明化合物。环AMP含量由本文实例章节中所揭示的方法测定。

在一个实施例中，表达GPR119的细胞是胰腺细胞、胰岛细胞或β细胞、肠内分泌细胞、L细胞或K细胞。

本发明的另一方面提供刺激哺乳动物(尤其人类)胰岛素产生的方法。所述方法包含向哺乳动物投与有效量的本发明化合物。作为对向个体投与化合物的应答，β细胞产生胰岛素。生物实例2提供所属领域技术人员可用以测量实验室动物应答于本发明化合物投药的胰岛素分泌的详细方法。

在另一方面，本发明提供刺激哺乳动物(尤其人类)胰岛素分泌的方法。所述方法包含向哺乳动物投与有效量的本发明化合物。作为对向个体投与化合物的应答，β细胞将胰岛素分泌入血流中。生物实例2提供测定大鼠胰岛素分泌的方法。

本发明的另一方面提供刺激哺乳动物(尤其人类)葡萄糖依赖性胰岛素分泌的方法。所述方法包含向哺乳动物投与有效量的本发明化合物。向个体投药后，β细胞以葡萄糖依赖性方式将胰岛素分泌入血流中。生物实例3提供显示本发明化合物降低血糖的效应的方法和数据。

在另一个实施例中，本发明提供降低哺乳动物(优选人类)血糖的方法。所述方法包含向哺乳动物投与有效量的本发明化合物。作为对向个体投与化合物的应答，血糖含量降低。所述方法进一步包含在投与本发明化合物之前和之后测量血糖含量的步骤。血糖含量可由许多市售的测量血液样品或尿样品血糖的葡萄糖监测装置容易地测量。也可由不需要血液样品或尿样品的市售血糖仪测量血糖。生物实例5提供教示如何测量糖尿病参数改善的方法，包括血糖监测。

本发明的另一方面提供刺激哺乳动物(尤其人类)肠促胰岛素产生的方法。所述方法包含向哺乳动物投与有效量的本发明化合物。作为对向个体投与化合物的应答，肠内分泌细胞产生胰高血糖素样肽1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽。生物实例4提供所属领域技术人员可用以测量实验室动物应答于本发明化合物投药的肠促胰岛素产生的详细方法。

根据本发明，可使用治疗有效量的式I化合物制备适用于治疗II型糖尿病和/或降低血浆葡萄糖含量的医药组合物。另外，可使用治疗有效量的式I化合物制备适用于治疗包括糖尿病作为一部分的其它适应症(诸如代谢综合征)以及可因胰岛素产生增加而改善的适应症(诸如I型糖尿病早期)的医药组合物。

本发明的组合物可包括式I化合物、其医药学上可接受的盐或其可水解前体。一般来说，化合物以治疗有效量与合适的载剂或赋形剂混合。“治疗有效剂量”、“治疗有效量”或可互换的“药理学可接受剂量”或“药理学可接受量”意指将存在足量的本发明化合物和医药学上可接受的载剂以实现期望的结果，例如减轻II型糖尿病的症状或并发症。

本发明方法中所使用的式I化合物可并入多种用于治疗性投药的调配物中。更具体来说，式I化合物可通过与适当的医药学上可接受的载剂或稀释剂组合而调配成医药组合物，且可调配成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊、药丸、粉剂、颗粒剂、糖衣药丸、凝胶剂、浆液、软膏、溶液、栓剂、注射液、吸入剂和气雾剂。因而，化合物的投药可以多种方式实现，包括经口、经颊、直肠、非经肠、腹膜内、皮内、经皮和/或气管内投药。此外，化合物可在储积式或持续释放调配物中以局部方式而不是全身性方式投与。另外，化合物可在脂质体中投与。

式I化合物可与常见赋形剂、稀释剂或载剂一起调配，并压缩成片剂，或调配成方便经口投药的酏剂或溶液，或经肌肉内或静脉内途径投与。化合物可经皮投与，且可调配成持续释放剂型等。式I化合物可单独投与，彼此组合投与，或其可与其它已知化合物组合使用(参见下文组合疗法)。

用于本发明的合适调配物可见于雷明顿医药科学(Remington′ s PharmaceuticalSciences)(马克出版公司(Mack Publishing Company)(1985)宾夕法尼亚州费城(Philadelphia，PA)，第17版)，其以引用的方式并入本文中。此外，关于药物传递方法的简评，参见朗格(Langer)，科学(Science)(1990)249：1527-1533，其以引用的方式并入本文中。本文中所述的医药组合物可以所属领域的技术人员已知的方式制造，即，借助于常规混合、溶解、造粒、制糖衣药丸、细磨、乳化、囊封、包埋或冻干方法。下列方法和赋形剂仅仅是示范性的且无论如何不具有限制性。

对于注射投药，可通过将化合物溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂中将其调配成制剂，所述溶剂诸如植物油或其它类似油、合成脂肪酸甘油酯、高碳脂肪酸或丙二醇的酯；且必要时，与诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂等常规添加剂一起调配。优选地，本发明化合物可在水性溶液、优选诸如汉克氏溶液(Hanks′solution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理盐水缓冲液等生理学相容的缓冲液中调配。对于粘膜投药，在调配物中使用适合欲渗透的障壁的渗透剂。所属领域中通常已知所述渗透剂。

对于经口投药，式I化合物可通过与所属领域中熟知的医药学上可接受的载剂组合而容易地调配。所述载剂使化合物能够调配成由欲治疗的患者经口摄取的片剂、药丸、糖衣药丸、胶囊、乳液、亲脂性和亲水性悬浮液、液体、凝胶剂、糖浆、浆液、悬浮液等。经口使用的医药制剂可通过将化合物与固体赋形剂混合、任选地研磨所得混合物且在必要时加入合适助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣药丸核心来获得。合适的赋形剂尤其是填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。必要时，可加入崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠)。

糖衣药丸核心具有合适包衣。为此目的，可使用浓糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。向片剂或糖衣药丸包衣中加入染料或颜料以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。

可经口使用的医药制剂包括由明胶制成的配合插入胶囊以及由明胶和诸如甘油或山梨醇等增塑剂制成的软密封胶囊。配合插入胶囊可含有与诸如乳糖等填充剂、诸如淀粉等粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁等润滑剂和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇等合适液体中。另外，可加入稳定剂。用于经口投药的所有调配物均应为适合于所述投药的剂量。

对于经颊投药，组合物可采用以常规方式调配的片剂或口含剂形式。

对于吸入投药，根据本发明使用的化合物可借助于合适推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体)从加压包或喷雾器中，或从无推进剂的干粉吸入器中，以气雾剂喷雾呈现形式方便地传递。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供传递计量量的阀门决定。用于吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒可经调配含有化合物与诸如乳糖或淀粉等合适粉末基质的粉末混合物。

化合物可经调配以通过注射、例如通过快速注射或连续输注而进行非经肠投与。用于注射的调配物可以添加有防腐剂的单位剂型(例如存于安瓿中或存于多剂量容器中)提供。组合物可采用诸如存于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液等形式且可含有诸如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂等调配剂。

用于非经肠投药的医药调配物包括呈水溶性形式的活性化合物的水性溶液。另外，活性化合物的悬浮液可制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒剂包括诸如芝麻油等脂肪油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有能增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或能增加化合物的溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。或者，活性成分可呈在使用之前用合适媒剂(例如，无菌无热原质水)构成的粉末形式。

化合物也可调配成诸如栓剂或保留灌肠剂等直肠组合物，其例如含有常规栓剂基质，诸如可可油、碳蜡、聚乙二醇或其它甘油酯，这些基质都是在体温下熔化，而在室温下固化。

除先前描述的调配物外，化合物还可调配成储积式制剂。这种长效调配物可通过植入(例如，皮下或肌肉内植入)或通过肌肉内注射投与。因此，例如，化合物可用合适的聚合或疏水性材料(例如，存于可接受的油中的乳液)或离子交换树脂调配，或以微溶衍生物(例如，微溶盐)形式调配。

或者，可采用用于疏水性医药化合物的其它传递系统。脂质体和乳液是用于疏水性药物的传递媒剂或载剂的熟知实例。在目前优选的实施例中，可采用长循环(即，隐形)脂质体。所述脂质体概述于乌德尔(Woodle)等人的美国专利第5,013,556中。本发明化合物也可通过诸如美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号和第4,008,719号中描述的那些控制释放构件和/或传递装置投与。

也可采用某些诸如二甲亚砜(“DMSO”)等有机溶剂，但通常以较高毒性为代价。另外，化合物可使用持续释放系统(诸如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质)传递。各种类型的持续释放材料已很完善且为所属领域的技术人员所熟知。持续释放胶囊可视其化学性质而定，释放化合物持续数小时到100天以上。

医药组合物还可包含合适的固体或凝胶相载剂或赋形剂。所述载剂或赋形剂的实例包括(但不限于)碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和诸如聚乙二醇等聚合物。

适用于本发明的医药组合物包括含有治疗有效量的活性成分的组合物。当然，所投与的组合物的量将取决于所治疗的个体、个体的体重、痛苦的严重程度、投药方式和开处方医师的判断。有效量的确定完全在所属领域的技术人员的能力范围内，特别是根据本文中提供的详细揭示内容。

对于本发明方法中所使用的任何化合物，治疗有效剂量最初可从细胞培养分析、动物模型或人类个体的微剂量(microdosing)估算。

此外，本文中所述的化合物的毒性和治疗功效可由标准医药程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如通过测定LD₅₀(使群体50％致死的剂量)和ED₅₀(在群体50％中治疗有效的剂量)。有毒与治疗效应之间的剂量比是治疗指数且可表示为LD₅₀与ED₅₀之间的比率。展现高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养分析和动物研究获得的数据可用于调配对人类使用来说无毒的剂量范围。所述化合物的剂量优选处于几乎不具有或不具有毒性的包括ED₅₀的循环浓度范围内。剂量可视所采用的剂型和所利用的投药途径在这一范围内变化。确切调配物、投药途径和剂量可由个别医师考虑患者的状况加以选择。(例如参见(Fingl)等人，1975：治疗剂的药理学基础(The Pharmacological Basisof Therapeutics)，第1章)。

可与载剂材料组合产生单一剂型的活性化合物的量将视所治疗的疾病、哺乳动物物种和特定投药模式而变化。然而，作为一般指导，本发明化合物的合适的单位剂量可(例如)优选含有0.1mg到约1000mg活性化合物。优选的单位剂量为1mg到约100mg。更优选的单位剂量为1mg到约20mg。所述单位剂量可一天投与超过一次，例如一天2、3、4、5或6次，但优选每天1或2次，使得对70kg成年人来说，总剂量在每次投药每公斤个体体重0.001mg到约15mg的范围内。优选的剂量是每次投药每公斤个体体重0.01到约1.5mg，且所述疗法可延续数周或数月，且在一些情况下，延续数年。然而，应了解，任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，如所属领域的技术人员所充分了解，所述因素包括所采用的特定化合物的活性；所治疗的个体的年龄、体重、一般健康、性别和膳食；投药时间和投药途径；排泄速率；先前已投与的其它药物；和经历疗法的特定疾病的严重性。

典型剂量可为1粒1mg到约20mg的片剂，一天服用一次或每天多次；或1粒延时释放胶囊或片剂，一天服用一次且含有比例含量较高的活性成分。延时释放效应可由在不同pH值下溶解的胶囊材料、通过渗透压缓慢释放的胶囊或任何其它已知的控制释放方式获得。

如对所属领域的技术人员来说将显而易见，在一些情况下，可能必需使用超出这些范围的剂量。另外，应注意临床医师或治疗医师将知道结合个别患者反应，如何和何时中断、调整或终止疗法。

组合疗法

如上所述，在一些情况下，本发明的化合物将与其它治疗剂组合使用以产生期望的效应。其它药剂的选择将在很大程度上取决于期望的靶疗法(例如参见特纳(Turner N)等人，药物研究进展(Prog Drug Res)(1998)51：33-94；(Haffner S)，糖尿病护理(DiabetesCare)(1998)21：160-178；和(DeFronzo R)等人(编)，糖尿病评论(Diabetes Reviews)(1997)第5卷第4期)。许多研究已考察口服药剂组合疗法的益处(例如参见玛惠勒(Mahler R)，临床内分泌学与代谢杂志(J Clin Endocrinol Metab)(1999)84：1165-71；英国前瞻性糖尿病研究小组(United Kingdom Prospective Diabetes Study Group)：UKPDS 28，糖尿病护理(Diabetes Care)(1998)21：87-92；巴丁(Bardin CW)(编)，内分泌学和代谢学中的现代疗法(Current Therapy in Endocrinology and Metabolism)，第6版 密苏里州圣路易斯的莫斯比年图书公司(Mosby-Year Book，Inc.，St.Louis，MO)1997)；恰森(ChiassonJ)等人，内科学年鉴(Ann Intern Med)(1994)121：928-935；考尼福(Coniff R)等人，临床理论(Clin Ther)(1997)19：16-26；考尼福(Coniff R)等人，美国医学杂志(Am J Med)(1995)98：443-451；和岩本(Iwamoto Y)等人，糖尿病医学(Diabet Med)(1996)13 365-370；奎特维奇(Kwiterovich P)，美国心脏病学杂志(Am J Cardiol)(1998)82(12A)：U-17U)。这些研究指出糖尿病调节可通过向治疗方案中加入第二种药剂进一步改进。组合疗法包括投与含有具有式I通式结构的化合物和一种或一种以上其它活性剂的单个医药剂量调配物，以及以各自的单独医药剂量调配物投与式I化合物和各活性剂。举例来说，式I化合物和DPPIV抑制剂可以诸如片剂或胶囊等单个口服剂量组合物一起向人类个体投与，或各药剂可以单独的口服剂量调配物投与。当使用单独的剂量调配物时，式I化合物和一种或一种以上其它活性剂可在基本上相同时间(即，同时)或单独错开的时间(即，相继)投与。应了解组合疗法包括所有这些方案。

组合疗法的实例可见于调节糖尿病(预防与糖尿病有关的症状或并发症的发作)(或治疗、预防或降低发展糖尿病和其相关症状、并发症和病症的风险)，其中式I化合物可组合以下各物有效使用：例如，双胍(诸如二甲双胍(metformin))；噻唑烷二酮(诸如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone))；二肽基-肽酶-4(“DPPIV”)抑制剂(诸如维格列汀(vildagliptin)和西他列汀(sitagliptin))；胰高血糖素样肽-1(“GLP-1”)受体激动剂(诸如依西奈肽(exanatide))(或GLP-1模拟剂)；PPARγ激动剂或部分激动剂；双重PPARα、PPARγ激动剂或部分激动剂；双重PPARδ、PPARγ激动剂或部分激动剂；全(pan)PPAR激动剂或部分激动剂；脱氢表雄酮(也称为DHEA或其接合硫酸酯，DHEA-SO₄)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)和伏格列波糖(voglibose)；磺酰脲(诸如氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列本脲(glyburide)、格列齐特(gliclazide)、格列本脲(glynase)、格列美脲(glimepiride)和格列甲嗪(glipizide))；普兰林肽(pramlintide)(人类激素胰淀素的合成类似物)；其他的胰岛素促分泌素(诸如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)和那格列萘(nateglinide))；胰岛素(或胰岛素模拟剂)；胰高血糖素受体拮抗剂；抑胃多肽(“GIP”)；或GIP模拟剂；以及以下讨论用于治疗肥胖症、高脂血症、动脉粥样硬化和/或代谢综合征的活性剂。

组合疗法的另一个实例可见于治疗肥胖症或肥胖症相关病症，其中式I化合物可组合以下各物有效使用：例如，苯基丙醇胺、苯丁胺(phenteramine)；二乙胺苯丙酮(diethylpropion)；马吲哚(mazindol)；芬氟拉明(fenfluramine)；右芬氟拉明(dexfenfluramine)；苯叔丁胺(phentiramine)、β-3肾上腺素能受体激动剂；西布曲明(sibutramine)；胃肠脂肪酶抑制剂(诸如奥利司他(orlistat))；和瘦素(leptin)。用于治疗肥胖症或肥胖症相关病症的其它药剂，其中式I化合物可组合以下各物有效使用：例如，大麻素-1(cannabinoid-1)(“CB-1”)受体拮抗剂(诸如利莫那班(rimonabant))；PPARδ激动剂或部分激动剂；双重PPARα、PPARδ激动剂或部分激动剂；双重PPARδ、PPARγ激动剂或部分激动剂；全(pan)PPAR激动剂或部分激动剂；神经肽Y；肠抑素(enterostatin)；胆囊素(cholecytokinin)；蛙皮素(bombesin)；胰淀素；组胺H₃受体(histamine H₃ receptor)；多巴胺D₂受体；黑色素细胞刺激素；促皮质素释放因子；甘丙肽(galanin)；和γ氨基丁酸(GABA)。

组合疗法的又一个实例可见于调节高脂血症(治疗高脂血症和其相关并发症)，其中式I化合物可组合以下各物有效使用：例如，士他汀(statins)(诸如阿伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)和辛伐他汀(simvastatin))、CETP抑制剂(诸如托西曲普(torcetrapib))；胆固醇吸收抑制剂(诸如依泽替麦(ezetimibe))；PPARα激动剂或部分激动剂；PPARδ激动剂或部分激动剂；双重PPARα、PPARδ激动剂或部分激动剂；双重PPARα、PPARγ激动剂或部分激动剂；双重PPARδ、PPARγ激动剂或部分激动剂；全(pan)PPAR激动剂或部分激动剂；非诺贝酸(fenofibric acid)衍生物(诸如吉非罗齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(bezafibrate))；胆汁酸结合树脂(诸如考来替泊(colestipol)或消胆胺(cholestyramine))；烟酸；普罗布考(probucol)；β胡萝卜素(betacarotene)；维生素E；或维生素C。

组合疗法的另一个实例可见于调节动脉粥样硬化，其中式I化合物与一种或一种以上以下活性药剂组合投与：抗高血脂剂；血浆HDL升高剂；抗高胆固醇血剂，诸如胆固醇生物合成抑制剂，例如羟基甲基戊二酰基(HMG)CoA还原酶抑制剂(也称为士他汀，诸如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿伐他汀)；HMG-CoA合成酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；或角鲨烯合成酶抑制剂(squalene synthetase inhibitor或squalenesynthase inhibitor)；酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，诸如甲亚油酰胺(melinamide)；普罗布考；烟酸和其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，诸如β-谷甾醇；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂，诸如消胆胺、考来替泊或交联右旋糖的二烷基氨基烷基衍生物；LDL受体诱导剂；贝特类，诸如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特和吉非罗齐；维生素B₆(又名吡哆醇)和其医药学上可接受的盐，诸如盐酸盐；维生素B₁₂(又名氰基钴胺(cyanocobalamin))；维生素B₃(又名烟酸和烟酰胺)；抗氧化维生素，诸如维生素C和E和β胡萝卜素；β阻断剂；血管收缩素II拮抗剂；血管收缩素转化酶抑制剂；PPARα激动剂或部分激动剂；PPARδ激动剂或部分激动剂；PPARγ激动剂或部分激动剂；双重PPARα、PPARδ激动剂或部分激动剂；双重PPARα、PPARγ激动剂或部分激动剂；双重PPARδ、PPARγ激动剂或部分激动剂；全(pan)PPAR激动剂或部分激动剂；和血小板聚集抑制剂，诸如纤维蛋白原受体拮抗剂(即，糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂)和阿司匹林(aspirin)。如上所述，式I化合物可与超过一种其它活性剂组合投与，例如式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)和阿司匹林的组合，或式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂和β阻断剂的组合。

另外，有效量的式I化合物和治疗有效量的一种或一种以上选自由以下组成的群组的活性剂可一起用于制备适用于上述治疗的医药组合物：抗高血脂剂；血浆HDL升高剂；抗高胆固醇血剂，诸如胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂；HMG-CoA合成酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂或角鲨烯合成酶抑制剂；酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂；普罗布考；烟酸和其盐；CETP抑制剂，诸如托西曲普；胆固醇吸收抑制剂，诸如依泽替麦；PPARα激动剂或部分激动剂；PPARδ激动剂或部分激动剂；双重PPARα、PPARδ激动剂或部分激动剂；双重PPARα、PPARγ激动剂或部分激动剂；双重PPARδ、PPARγ激动剂或部分激动剂；全(pan)PPAR激动剂或部分激动剂；烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂；LDL受体诱导剂；氯贝特、非诺贝特和吉非罗齐；维生素B₆和其医药学上可接受的盐；维生素B₁₂；抗氧化维生素；β-阻断剂；血管收缩素II拮抗剂；血管收缩素转化酶抑制剂；血小板聚集抑制剂；纤维蛋白原受体拮抗剂；阿司匹林；苯叔丁胺、β-3肾上腺素能受体激动剂；磺酰脲、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、其它胰岛素促分泌素和胰岛素。

组合疗法的另一个实例可见于调节代谢综合征(或治疗代谢综合征和其相关症状、并发症和病症)，其中式I化合物可组合(例如)以上论述的调节或治疗糖尿病、肥胖症、高脂血症、动脉粥样硬化和/或其各自相关的症状、并发症和病症的活性剂有效使用。

在另一实施例中，本发明化合物可与卤代芬酸(halofenic acid)、卤代芬酸的酯或卤代芬酸的另一前药(优选与(-)-(4-氯苯基)-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙酰基氨基乙酯组合投与。

诊断和/或成像方法

本发明化合物也适用于诊断和/或成像方法。许多直接方法可用来评估体内药剂的生物分布，所述方法诸如磁共振成像(“MRI”)、正电子发射断层摄影术(“PET”)和单光子发射计算机断层摄影术(“SPECT”)。这些方法均可检测体内化合物的分布，条件是这种化合物含有具有适当核性质的原子。MRI检测顺磁核；PET和SPECT检测放射性核素衰减的粒子发射。

大多数治疗剂不能在不加修饰的情况下由这些技术检测。因此，对于PET，有必要并入适当的正电子发射放射性核素。存在相对较少适合于标记治疗剂的正电子发射同位素。虽然碳同位素¹¹C已用于PET，但其具有20.5分钟的短半衰期。因此，合成和使用的设备通常靠近回旋加速器，在那里产生前体¹¹C起始物料。其它同位素的半衰期甚至更短。¹³N具有10分钟的半衰期且¹⁵O具有甚至更短的2分钟半衰期。然而，两者的发射比¹¹C更具能量，且已用这些同位素进行PET研究(参见，临床正电子发射断层摄影术(Clinical Positron Emission Tomography)，莫斯比年图书公司(Mosby Year Book)，1992，霍伯纳(KF Hubner)等人，第2章)。另一种适用的同位素¹⁸F具有110分钟的半衰期。这提供充足的时间来并入放射性标记的示踪物，以用于纯化和向人或动物个体投药。¹⁸F标记的化合物已用于葡萄糖代谢和与大脑活动有关的葡萄糖摄取的定位研究。举例来说，¹⁸F-L-氟多巴和其它多巴胺受体类似物也已用于绘制多巴胺受体分布。

SPECT成像使用发射高能光子的同位素示踪物(γ-发射体)。虽然适用同位素的范围大于PET，但SPECT提供较低的三维分辨率。尽管如此，SPECT被广泛用于获得关于类似物结合、定位和清除率的具有临床意义的信息。适用于SPECT成像的同位素是¹²³I，一种半衰期为13.3小时的γ-发射体。经¹²³I标记的化合物可从生产地点运送到约1000英里，或可运输同位素本身用于现场合成。85％的同位素发射是159KeV光子，其由当前使用的SPECT仪器容易测量。其它卤素同位素可用于PET或SPECT成像或用于常规示踪物标记。其包括具有可用半衰期和发射特征的⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br和⁸²Br。一般来说，存在用任何卤素部分替代所描述的同位素的化学方法。因此，所属领域的技术人员现可利用所描述的化合物的任何卤化同系物(包括稳定的同位素卤素同系物)的生物化学或生理学活性。

在本发明的上下文中，提供诊断选自I型糖尿病和II型糖尿病的疾病或病状的方法，所述方法包含

(a)向患有所述疾病或病状或处于患所述疾病或病状的风险中的个体投与成像量的本发明化合物，其中化合物经同位素标记；和

(b)对个体进行成像以测定胰腺β细胞或胰岛内分泌细胞的数目、质量或体积；或评定胰腺β细胞或胰岛内分泌细胞的功能。

所述化合物优选经¹¹C或¹⁴C标记。在其它优选实施例中，成像通过PET或SPECT进行。

试剂盒

另外，本发明提供具有呈口服或可注射剂量的式I化合物单位剂量的试剂盒。除含有单位剂量的容器外，还将有信息包装插页，用来描述药物在治疗II型糖尿病、肥胖症、高脂血症、动脉粥样硬化和代谢综合征和/或其各自相关症状、并发症和病症中的用途和伴随益处。优选的化合物和单位剂量如上文中所描述。

对于以上提供的组合物、方法和试剂盒，熟习此项技术者将了解，在各情况下使用的优选化合物是以上指明为优选的化合物。组合物、方法和试剂盒的更优选的化合物是以下非限制性实例中提供的化合物。

实例

一般方法：涉及对水分和/或氧敏感的物料的所有操作都在预干燥玻璃器具中在干氮气氛下进行。除非另外说明，否则物料从市售来源获得且不经进一步纯化即使用。

快速色谱法根据斯迪尔(Still)，卡恩(Kahn)和迈特拉(Mitra)(有机化学杂志(J.Org.Chem.)197843，2923)的方案在默克(E.Merck)硅胶60(240-400目)上执行。薄层色谱法使用从默克公司购买的预涂布色谱板(硅胶60PF₂₅₄，0.25mm)执行，且在长波紫外光下、接着用适当的染色试剂观察斑点。

核磁共振(“NMR”)光谱在瓦里安艾诺华-400(Varian Inova-400)共振光谱仪上记录。¹H NMR化学位移以从四甲基硅烷(“TMS”)向低磁场的百万分数(δ)给出，使用TMS或残余溶剂信号(CHCl₃＝δ7.24，DMSO＝δ2.50)作为内标。¹H NMR信息以下列格式列表：质子数目，多重性(s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，偶合常数(J)(以赫兹为单位)，和(在选定情况下)位置指定。在未分辨出真实信号的多重性情况下，有时使用前缀app，且br表明所讨论的信号变宽。

使用ChemBioDraw极致版11.0对化合物进行命名。

使用具有菲罗门(Phenomenex)Luna系列5微米C₁₈色谱柱的PE SCIEX API 2000光谱仪进行LCMS分析。

可通过以下反应流程的方法学并用以下各实例中提供的具体试剂和条件制备本发明化合物。

反应流程

流程1

试剂和条件：a.DMF，90℃，72h；b.LiAlH₄，THF；c.MsCl，NEt₃，CH₂Cl₂；d.CsCO₃，HA-Ar，CH₃CN，82℃，4h。

流程2

试剂和条件：a.抗坏血酸钠，催化量CuSO₄，^tBuOH/H₂O(1∶1v/v)，72h，rt；b.NaOH，10∶1 MeOH/THF，1-4h；c.PPh₃，DIAD，THF，0℃-rt，4h。

制备中间体1：4-(3-甲烷磺酰氧基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤1：4-(3-甲氧基羰基-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯(1.05g，8.23mmol)于二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，0.395g，9.88mmol)。在室温下搅拌溶液20分钟，接着在70℃下搅拌1小时。然后一次性加入4-甲烷磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，8.23mmol)且在70℃下加热40小时。冷却溶液到0℃，且通过过滤去除盐沉淀。用二氯甲烷稀释滤液并用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。利用硅胶快速色谱法以己烷和EtOAc纯化残余物，得到所要产物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.18(1H，s)，4.40(1H，m)，4.22(2H，m)，3.96(3H，s)，2.82(2H，m)，2.12(2H，m)，1.94(2H，m)，1.41(9H，s)。

步骤2：4-(3-羟基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向4-(3-乙氧基羰基-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自步骤1，0.64g，2.06mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入氢化铝锂(0.078g，2.06mmol)。使溶液升温至室温并搅拌4小时。用THF稀释溶液，冷却到0℃，并加入1mL水，接着加入1mL 15％NaOH和3mL水。使溶液升温至室温并搅拌15分钟。然后加入MgSO₄，且再搅拌溶液15分钟，过滤并真空浓缩。利用硅胶快速色谱法以MeOH和CH₂Cl₂纯化残余物，得到所要产物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.03(1H，s)，4.79(2H，d)，4.25(3H，m)，2.95(2H，m)，2.58(1H，t)，2.19(2H，m)，1.98(2H，m)，1.43(9H，s)。

步骤3：4-(3-甲烷磺酰氧基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向4-(3-羟基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自上述步骤2，0.181g，0.641mmol)和三乙胺(0.134mL，0.961mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.055mL，0.705mmol)。在室温下搅拌所得溶液1小时。真空去除溶剂，得到呈浅黄色油状的所要产物，其不经进一步纯化即使用。

制备中间体2：4-(4-甲烷磺酰氧基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于上述中间体1中描述的方式由1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(可如专利EP1422228A1中所述由叠氮基三甲基硅烷和丙炔酸甲酯制备)制备中间体2。

制备中间体3：4-(4-甲烷磺酰氧基甲基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于上述中间体1中描述的方式由市售4-吡唑甲酸乙酯制备中间体3。

制备中间体4：4-(3-甲烷磺酰氧基甲基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于上述中间体1中描述的方式由1H-吡唑-3-甲酸甲酯(由市售1H-吡唑-3-甲酸制备)制备中间体4。

制备中间体5：4-(5-甲烷磺酰氧基甲基-四唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于上述中间体1中描述的方式由市售1H-四唑-5-甲酸乙酯钠盐制备中间体5。

制备中间体6：4-[3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-哌啶盐酸盐

用10mL 4N盐酸的二噁烷溶液处理4-[3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参考实例1，0.249g，2.74mmol)于甲醇(10mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液30分钟，并真空去除溶剂，得到呈盐酸盐形式的所要产物，其不经进一步纯化即使用。

制备中间体7：4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶盐酸盐

以类似于中间体6中描述的方式制备中间体7。

制备中间体8：4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶盐酸盐

以类似于中间体6中描述的方式制备中间体8。

制备中间体9：4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶盐酸盐

以类似于中间体6中描述的方式制备中间体9。

制备中间体10：4-[5-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-四唑-2-基]-哌啶盐酸盐

以类似于中间体6中描述的方式制备中间体10。

制备中间体11：4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-吡唑-1-基]-哌啶盐酸盐

以类似于中间体6中描述的方式制备中间体11。

制备中间体12：4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-吡唑-1-基]-哌啶盐酸盐

以类似于中间体6中描述的方式制备中间体12。

制备中间体13：5-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶

步骤1：6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-醇

向市售6-氨基-吡啶-3-醇(3.5g，32mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入NaN₃(2.89g，44mmol)和原甲酸三乙酯(7.4ml，44mmol)。加热反应混合物到100℃，持续1-3小时。冷却反应物到室温且静置过夜。过滤沉淀，用EtOA(150mL)洗涤并真空干燥。获得呈米色固体状的粗产物，且其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

步骤2：5-(丙-2-炔氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶

在N₂下向配备有回流冷凝器的烧瓶中加入6-四唑-1-基-吡啶-3-醇(2.25g，13.7mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(8.2mL)。加入碳酸钾(3.79g，27.4mmol，2当量)、碘化钾(0.143g，0.86mmol，0.06当量)和炔丙基氯(1.98mL，17.9mmol，1.3当量)，且在80℃下加热3小时。冷却反应物到室温，并加入10mL水以产生沉淀。滤出固体，用水洗涤并干燥过夜。预期产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.08(1H，s)，8.36(1H，d，J＝3.0Hz)，8.01(1H，d，J＝9Hz)，7.79(1H，dd，J＝3.0，9.0Hz)，5.01(2H，s)，3.71(1H，s)。

步骤3：特戊酸(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲酯

向特戊酸叠氮基甲酯(4.26g，27.1mmol)于1∶1叔丁醇水(总计90mL)中的溶液中加入5-(丙-2-炔氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(5.45g，27.1mmol)、抗坏血酸钠(1.4mL1M水溶液)和硫酸铜(1.4mL 1M水溶液)。在室温下搅拌溶液72小时。加入水，且用乙酸乙酯萃取悬浮液。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到预期产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.07(1H，s)，8.43-8.41(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝3.2，8.8Hz)，6.32(2H，s)，5.38(2H，s)，1.08(9H，s)。

步骤4：5-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶

向特戊酸(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲酯(10g，27.9mmol)于MeOH(60mL)和THF(6mL)中的溶液中加入氢氧化钠(61.5mL 1M水溶液)。搅拌混合物30分钟，且加入盐酸(61.5mL 1M水溶液)。用乙酸乙酯萃取所得溶液，分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到预期产物，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.07(1H，s)，8.43-8.41(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝3.2，8.8Hz)，6.32(2H，s)，5.38(2H，s)，1.08(9H，s)。

制备中间体14：1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-4-醇

以类似于WO2008/008887A2实例16第84页中描述的方式合成标题化合物。

制备中间体15：5-((2-(哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶盐酸盐

以类似于中间体6中描述的方式制备中间体15。

制备中间体16：1-(4-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑

以类似于以上关于中间体13描述的方式由市售4-氨基-2-氟苯酚合成这一中间体。

制备中间体17：顺-1-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇

步骤1：1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-酮

以类似于实例9中描述的方式由哌啶-4-酮和2-氯-5-乙基嘧啶合成标题化合物。

步骤2：顺-1-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇

以类似于药物化学杂志(J.Med.Chem.)1998，41，2667-2670中描述的方式由哌啶-4-酮和2-氯-5-乙基嘧啶合成标题化合物。

制备中间体18：顺-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯

如药物化学杂志(J.Med.Chem.)1998，41，2667-2670中所述合成标题化合物。

制备中间体19：反-3-氟-4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶盐酸盐

以类似于中间体6中描述的方式制备中间体19。

制备中间体20：1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇

向4-羟基哌啶(6.18g，61mmol)和碳酸钾(11.0g，80mmol)于N，N二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中加入2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶(12.3g，54mmol)，并在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入300mL水，且再搅拌所述不均匀混合物10分钟。过滤白色固体并用水洗涤，得到所要产物。

制备中间体21：5-((2-(3-甲基哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶

以类似于上述中间体6中描述的方式制备呈四种立体异构体的混合物形式的中间体21。

制备中间体22：1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-醇

以类似于中间体20中描述的方式由2，5-二氯嘧啶和4-羟基哌啶制备中间体22。

制备中间体23：甲烷磺酸1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯

以类似于中间体1步骤3中描述的方式由中间体22制备中间体23。

制备中间体24：甲烷磺酸(2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲酯

以类似于中间体1中描述的方式由甲烷磺酸1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯(中间体23)和1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(如专利EP1422228A1中所述由叠氮基三甲基硅烷和丙炔酸甲酯制备)制备中间体24。

制备中间体25：甲烷磺酸1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯

以类似于中间体1步骤3中描述的方式由中间体20制备中间体25。

制备中间体26：甲烷磺酸(2-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲酯

以类似于中间体1中描述的方式由甲烷磺酸1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯(中间体25)和1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(如专利EP1422228A1中所述由叠氮基三甲基硅烷和丙炔酸甲酯制备)制备中间体26。

制备中间体27：(2-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇

以类似于中间体1步骤2中描述的方式由甲烷磺酸1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯(中间体25)和1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(如专利EP1422228A1中所述由叠氮基三甲基硅烷和丙炔酸甲酯制备)制备中间体27。

制备中间体28：1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇

以类似于中间体20中描述的方式由2-氯-5-乙基嘧啶和4-羟基哌啶制备中间体28。

制备中间体29：甲烷磺酸1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯

以类似于中间体1步骤3中描述的方式由中间体28制备中间体29。

制备中间体30：甲烷磺酸(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲酯

以类似于中间体1中描述的方式由甲烷磺酸1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯(中间体29)和1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(如专利EP1422228A1中所述由叠氮基三甲基硅烷和丙炔酸甲酯制备)制备中间体30。

制备中间体31：4-(3-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐

以类似于中间体6中描述的方式制备中间体31。

实例1

4-[3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(3-甲烷磺酰氧基甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1，0.222g，0.641mmol)、2-氟-4-甲烷磺酰基-苯酚(0.122g，0.641mmol)和CsCO₃(0.250g，0.769mmol)于乙腈(10mL)中的混合物回流加热4小时。冷却后，经硅藻土垫过滤溶液，并真空去除溶剂。利用硅胶快速色谱法以己烷和EtOAc纯化残余物，得到所要产物。¹HNMR(CDCl₃)：δ8.15(1H，s)，7.62(2H，m)，7.37(1H，m)，5.25(2H，s)，4.25(3H，m)，3.05(3H，s)，2.85(2H，m)，2.18(2H，m)，1.97(2H，m)，1.43(9H，s)。

以类似于实例1中描述的方式由中间体2-5中的一种和相应酚合成实例2-8中的化合物。有机合成领域的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(例如DMF、CH₃CN)、温度、碱(例如NEt₃、ⁱPr₂NEt、K₂CO₃、NaHCO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。

实例2

4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.92(1H，s)，7.72(1H，s)，7.52(1H，d)，7.42(1H，d)，7.31(1H，m)，5.30(2H，s)，4.61(1H，m)，4.20(2H，m)，2.99(2H，m)，2.16-2.08(4H，m)，1.48(9H，s)。

实例3

4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.98(1H，s)，7.7(1H，s)，7.64(2H，m)，7.18(2H，m)，5.23(2H，s)，4.63(1H，m)，4.2(2H，m)，3(2H，m)，2.22-2.08(4H，m)，1.48(9H，s)。

实例4

4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.73-7.65(3H，m)，7.27(1H，m)，5.3(2H，s)，4.61(1H，m)，4.2(2H，m)，3.05(3H，s)，2.95(2H，m)，2.2-2.1(4H，m)，1.48(9H，s)。

实例5

4-[5-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-四唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.72-7.62(2H，m)，7.33(1H，t)，5.46(2H，s)，4.87(1H，m)，4.2(2H，m)，3.03(3H，s)，2.95(2H，m)，2.35-2.1(4H，m)，1.46(9H，s)。

实例6

4-[3-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.79(1H，s)，7.28～7.36(4H，m)，6.24(1H，s)，5.08(2H，s)，4.11(3H，m)，2.74(2H，m)，1.97(2H，m)，1.77(2H，m)，1.36(9H，s)。

实例7

4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.92(1H，s)，7.59(1H，s)，7.55(1H，s)，7.50(1H，m)，7.42(1H，m)，7.20(1H，m)，5.10(2H，s)，4.25(3H，m)，2.87(2H，m)，2.12(2H，m)，1.89(2H，m)，1.46(9H，s)。

实例8

4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.92(1H，s)，7.60(3H，m)，7.54(1H，s)，7.11(1H，m)，5.02(2H，s)，4.25(3H，m)，2.87(2H，m)，2.12(2H，m)，1.88(2H，m)，1.46(9H，s)。

实例9

5-乙基-2-{4-[3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-哌啶-1-基}-嘧啶

将4-[3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-哌啶盐酸盐(中间体6，0.100g，0.256mmol)、碳酸钾(0.106g，0.768mmol)和2-氯-5-乙基-嘧啶(0.062mL，0.512mmol)于二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在90℃下加热4小时或直到起始物料耗尽。冷却反应物到室温，用水稀释溶液并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶(1∶1己烷/EtOAc)上色谱分离残余物，得到所要产物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.22(2H，s)，8.17(1H，s)，7.68(2H，m)，7.38(1H，m)，5.28(2H，s)，4.92(2H，d)，4.47(1H，m)，3.08(3H，s)，2.94(2H，m)，2.48(2H，q)，2.27(1H，m)，2.18(1H，m)，1.98(2H，m)，1.20(3H，t)。

以类似于实例9中描述的方式由中间体7-12中的一种和相应经取代2-氟嘧啶、2-氯嘧啶、2-溴嘧啶、2-碘嘧啶、2-(甲基亚磺酰基)嘧啶或2-(甲基磺酰基)嘧啶合成实例10-20中的化合物。有机合成领域的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(例如DMF、CH₃CN)、温度、碱(例如NEt₃、ⁱPr₂NEt、K₂CO₃、NaHCO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。

实例10

5-乙基-2-{4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.21(2H，s)，7.68(3H，m)，7.28(1H，m)，5.28(2H，s)，4.82(3H，m)，3.19(2H，t)，3.02(3H，s)，2.45(2H，q)，2.23(2H，m)，2.18(2H，m)，1.20(3H，t)。

实例11

5-丁基-2-{4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.17(2H，s)，7.68(3H，m)，7.27(1H，m)，5.30(2H，s)，4.81-4.70(3H，m)，3.16(2H，t)，3.05(3H，s)，2.44(2H，t)，2.26(2H，m)，2.16(2H，m)，1.53(2H，m)，1.32(2H，m)，0.95(3H，q)。

实例12

5-乙基-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.92(1H，s)，8.20(2H，s)，7.71(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.42(1H，m)，7.30(1H，d)，5.30(2H，s)，4.80-4.70(3H，m)，3.17(2H，m)，2.48(2H，q)，2.28-2.11(4H，m)，1.21(3H，t)。

实例13

5-氯-2-{4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.25(2H，s)，7.69(3H，m)，7.28(1H，m)，5.30(2H，s)，4.76(3H，m)，3.22(2H，m)，3.04(3H，s)，2.28-2.13(4H，m)。

实例14

2-{4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.50(2H，s)，7.68(3H，m)，7.27(1H，m)，5.30(2H，s)，4.78(3H，m)，3.29(2H，m)，3.04(3H，s)，2.31-2.20(4H，m)。

实例15

2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.92(1H，s)，8.49(2H，s).7.71(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.42(1H，m)，7.29(1H，d)，5.29(2H，s)，4.9-4.70(3H，m)，3.3(2H，m)，2.35-2.1(4H，m)。

实例16

5-氯-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.93(1H，s)，8.22(2H，s).7.7(1H，s)，7.5(1H，dd)，7.4(1H，m)，7.29(1H，d)，5.29(2H，s)，4.8-4.65(3H，m)，3.19(2H，m)，2.3-2.1(4H，m)。

实例17

5-氯-2-{4-[5-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-四唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.24(2H，s)，7.72-7.6(2H，m)，7.33(1H，t)，5.47(2H，s)，5(1H，m)，4.8-4.7(2H，m)，3.24(2H，m)，3.03(3H，s)，2.36-2.28(2H，m)，2.25-2.14(2H，m)。

实例18

2-(4-(4-((4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.90(1H，s)，8.19(2H，s)，7.60-7.55(3H，m)，7.54(1H，s)，7.10(2H，J＝9.2Hz，d)，5.02(2H，s)，4.87(2H，m)，4.40(1H，m)，3.04(2H，m)，2.47(2H，J＝7.2Hz，q)，2.23(2H，m)，1.96(2H，m)，1.20(3H，J＝7.2Hz，t)。

实例19

5-乙基-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.92(1H，s)，8.18(2H，s)，7.58(1H，s)，7.55(1H，s)，7.49(1H，m)，7.40(1H，m)，7.19(1H，m)，5.10(2H，s)，4.86(2H，m)，4.39(1H，m)，3.03(2H，m)，2.47(2H，J＝7.6Hz，q)，2.21(2H，m)，1.95(2H，m)，1.19(3H，J＝7.6Hz，t)。

实例20

2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-甲基-嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.86(1H，s)，8.14(2H，s)，7.64(1H，s)，7.44(1H，d)，7.35(1H，d)，7.23(1H，d)，5.23(2H，s)，4.67(2H，m)，4.15(1H，m)，3.14(2H，m)，2.21-2.12(4H，m)，2.09(3H，s)。

实例21

4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤1：制备1-甲烷磺酰基-4-丙-2-炔氧基-苯

使4-甲基磺酰基-苯酚、炔丙基溴和K₂CO₃的混合物回流过夜。冷却后，经硅藻土垫过滤混合物。真空浓缩滤液。在硅胶上纯化粗固体产物，得到呈浅黄色固体状的所要产物。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.9(2H，d)，7.12(2H，d)，4.79(2H，d)，3.05(3H，s)，2.58(1H，t)。

步骤2：制备4-叠氮基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-甲烷磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和叠氮化钠于DMF中的混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物倾入水中，且用EtOAc萃取所得混合物。分离有机相并用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的所要产物，其不经进一步纯化即使用。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.9(2H，d)，7.12(2H，d)，4.79(2H，d)，3.05(3H，s)，2.589(1H，t)。

步骤3：制备4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-叠氮基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1当量)和1-甲烷磺酰基-4-丙-2-炔氧基-苯(1当量)悬浮于H₂O/t-BuOH(1∶1)中。依序加入抗坏血酸钠(0.1当量)和CuSO₄·5H₂O(0.01当量)。剧烈搅拌混合物过夜。用水稀释混合物，且沉淀形成。通过过滤收集沉淀，并在硅胶上纯化，得到所要产物。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.88(2H，d)，7.67(1H，s)，7.14(2H，d)，5.29(2H，s)，4.64(1H，m)，4.28 92H，m)，3.05(3H，s)，2.94(2H，m)，2.2(2H，m)，1.96(2H，m)，1.48(9H，s)。

以类似于实例9中描述的方式由中间体15和相应经取代2-甲烷磺酰基-嘧啶或2-碘嘧啶合成实例22-23中的化合物。有机合成领域的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(例如DMF、CH₃CN)、温度、碱(例如NEt₃、ⁱPr₂NEt、K₂CO₃、NaHCO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。

实例22

2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.06(1H，s)，8.7(2H，s)，8.4(1H，d)，7.99(1H，d)，7.94(1H，s)，7.86(1H，dd)，5.34(2H，s)，4.92(1H，m)，4.68(2H，m)，3.33(2H，m)，2.22(2H，m)，1.94(2H，m)。

实例23

5-氯-2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.44(1H，s)，8.27(1H，s)，8.26(2H，s)，8.02(1H，d)，7.71(1H，s)，7.56(1H，dd)，5.28(2H，s)，4.75(3H，m)，3.23(2H，m)，2.29(2H，m)，2.15(2H，m)。

以类似于实例9中描述的方式，使用经取代5-氯-噁二唑代替经取代2-氯嘧啶来合成实例24-28中所列的化合物。

实例24

1-[3-(1-氟-1-甲基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶

实例25

1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶

实例26

4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶

实例27

5-{2-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基}-2-四唑-1-基-吡啶

实例28

5-(2-{1-[3-(1-氟-1-甲基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-4-基}-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-2-四唑-1-基-吡啶

实例29

5-{2-[1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基}-2-四唑-1-基-吡啶

向5-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(0.500g，2.05mmol)(中间体13)于THF(4mL)中的溶液中加入4-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)环己醇(中间体14)、聚合物支载的三苯基膦(1.05g，3.07mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.603mL，3.07mmol)。搅拌悬浮液16小时且经硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液且在硅胶(1∶1己烷/乙酸乙酯)上色谱分离，获得预期产物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.45(1H，s)，8.28(1H，s)，7.03(1H，d)，7.72(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.28(2H，s)，4.72(1H，m)，4.17(2H，m)，3.34(2H，m)，2.27(4H，m)，1.89(1H，m)。

以类似于实例9中描述的方式由中间体6-12、15或19中的一种和相应经取代2-氟嘧啶、2-氯嘧啶、2-溴嘧啶、2-碘嘧啶、2-(甲基亚磺酰基)嘧啶或2-(甲基磺酰基)嘧啶合成实例30-34中的化合物。有机合成领域的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(例如DMF、CH₃CN)、温度、碱(例如NEt₃、ⁱPr₂NEt、K₂CO₃、NaHCO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。

实例30

5-氟-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.91(1H，s)，8.21(2H，s)，7.72(1H，s)，7.46(1H，d)，7.41(1H，d)，7.23(1H，m)，5.23(2H，s)，4.72(3H，m)，3.19(2H，m)，2.22(2H，m)，2.19(2H，m)。

实例31

2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.43(1H，s)，8.23(1H，d)，8.21(2H，s)，8.01(1H，d)，7.71(1H，s)，7.59(1H，dd)，5.23(2H，s)，4.77(3H，m)，3.20(2H，m)，2.29(2H，m)，2.18(2H，m)。

实例32

2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.44(1H，s)，8.27(1H，d)，8.20(2H，s)，8.02(1H，d)，7.70(1H，s)，7.59(1H，dd)，5.28(2H，s)，4.77(3H，m)，3.20(2H，m)，2.50(2H，q)，2.22(2H，m)，2.14(2H，m)，1.20(3H，t)。

实例33

5-氯-2-((反)-3-氟-4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.93(1H，s)，8.28(2H，s)，7.77(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.41(1H，dd)，7.27(1H，m)，5.31(2H，s)，5.08(1H，m)，4.91(1H，m)，4.75(2H，m)，3.23(2H，m)，2.26(2H，m)。

实例34

2-((反)-3-氟-4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.91(1H，s)，8.54(2H，s)，7.77(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.27(1H，m)，5.31(2H，s)，5.10(1H，m)，4.93(1H，m)，4.82(2H，m)，3.34(2H，m)，2.26(2H，m)。

实例35

4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸异丙酯

向5-((2-(哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(中间体15)(0.300g，0.917mmol)于乙酸乙酯(3mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.169mL，1.22mmol)和氯甲酸异丙酯(1.10mL，1M甲苯溶液，1.10mmol)。搅拌所得溶液1小时。加入水，且用乙酸乙酯萃取溶液。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶(1∶1己烷/乙酸乙酯)上色谱分离残余物，获得预期产物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.45(1H，s)，8.28(1H，d)，8.03(1H，d)，7.71(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.28(2H，s)，4.95(1H，m)，4.64(1H，m)，4.22(1H，m)，2.21(2H，m)，2.14(2H，m)，1.26(6H，d)。

实例36

4-(4-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸异丙酯

以类似于实例35中描述的方式使用4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶(中间体7)和氯甲酸异丙酯合成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.66(3H，m)，7.27(1H，m)，5.30(2H，s)，4.94(1H，m)，4.63(1H，m)，4.20(2H，m)，3.04(3H，s)，2.19(2H，m)，2.17(2H，m)，1.25(6H，d)。

实例37

4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸异丙酯

以类似于实例35中描述的方式使用1-(4-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑(中间体8)和氯甲酸异丙酯合成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.93(1H，s)，7.71(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.43(1H，m)，7.31(1H，t)，5.3(2H，s)，4.94(1H，m)，4.63(1H，m)，4.2(2H，br)，3.03(2H，m)，2.15(4H，m)，1.26(6H，d)。

实例38

5-乙基-2-((反)-3-氟-4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶

以类似于实例29中描述的方式使用1-(4-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑(中间体16)和顺-1-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇(中间体17)合成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.92(1H，s)，8.21(2H，s)，7.76(1H，s)，7.51(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.26(1H，m)，5.31(2H，s)，5.17(1H，m)，5.03(1H，m)，4.83(2H，m)，3.11(2H，m)，2.50(2H，q)，2.22(2H，m)，1.22(3H，t)。

实例39

5-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基磺酰基)-2，4-二甲基噻唑

向5-((2-(哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶盐酸盐(中间体15，0.050g，0.153mmol)、二氯甲烷(1.5mL)和三乙胺(0.043mL，0.306mmol)的溶液中加入2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰氯(0.049g，0.229mmol)，且在室温下搅拌反应物2小时。浓缩溶液，且利用硅胶快速柱色谱法以0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化，得到所要产物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.01(1H，s)，8.41(1H，d)，8.00(1H，d)，7.94(1H，s)，7.85(1H，dd)，5.34(2H，s)，4.66(1H，m)，3.69(2H，m)，2.81(2H，m)，2.64(3H，s)，2.51(3H，s)，2.24(2H，m)，2.02(2H，m)。

实例40

5-((2-(1-(1H-咪唑-4-基磺酰基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶

以类似于实例39中描述的方式使用中间体15和1H-咪唑-4-磺酰氯合成标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.89(1H，bs)，10.07(1H，s)，8.41(1H，d)，7.99(1H，d)，7.92(1H，s)，7.86(2H，m)，7.79，(1H，dd)，5.32(2H，s)，4.59(1H，m)，3.62(2H，m)，2.77(2H，m)，2.17(2H，m)，1.95(2H，M)。

实例41

5-((2-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶

以类似于实例39中描述的方式使用中间体15和环丙烷磺酰氯合成标题化合物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ9.45(1H，s)，8.28(1H，d)，8.03(1H，d)，7.73(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.28(2H，s)，4.62(1H，m)，3.87(2H，m)，3.12(2H，m)2.31(5H，m)，1.86(2H，m)，1.02(2H，m)。

实例42

5-((2-(1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶

以类似于实例39中描述的方式使用中间体15和1-甲基-1-咪唑-4-磺酰氯合成标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.07(1H，s)，8.41(1H，d)，8.00(1H，d)，7.93(1H，s)，7.87(1H，dd)，7.82(2H，s)，5.34(2H，s)，4.59(1H，m)，3.69(3H，s)，3.36(2H，m)，2.74(2H，m)，2.19(2H，m)，2.00(2H，m)。

实例43

4-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基磺酰基)-3，5-二甲基异噁唑

以类似于实例39中描述的方式使用中间体15和3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯合成标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.07(1H，s)，8.41(1H，d)，8.00(1H，d)，7.94(1H，s)，7.86(1H，dd)，5.34(2H，s)，4.65(1H，m)，3.68(2H，m)，2.86(2H，m)，2.61(3H，s)，2.33(3H，s)，2.24(2H，m)，2.00(2H，m)。

实例44

5-((2-(1-(环己基磺酰基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶

以类似于实例39中描述的方式使用中间体15和环己烷磺酰氯合成标题化合物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ10.08(1H，s)，8.42(1H，d)，8.01(1H，d)，7.95(1H，s)，7.86(1H，dd)，3.52(2H，s)，4.74(1H，m)，3.68(2H，m)，3.11(3H，m)2.51(1H，m)，2.17(2H，m)1.92(3H，m)，1.73(1H，m)，1.23(7H，m)。

实例45

5-((2-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶

以类似于实例39中描述的方式使用中间体15和异丙基磺酰氯合成标题化合物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ10.08(1H，s)，8.41(1H，d)，8.01(1H，d)，7.95(1H，s)，7.86(1H，dd)，5.35(2H，s)，4.75(1H，m)，3.69(2H，m)，3.31(1H，m)，3.13(2H，m)，2.17(2H，m)，1.97(2H，m)，1.20(6H，d)。

实例46

5-((2-(1-(丁基磺酰基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶

以类似于实例39中描述的方式使用中间体15和1-丁烷磺酰氯合成标题化合物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ10.08(1H，s)，8.41(1H，d)，8.00(1H，d)，7.96(1H，s)，7.86(1H，dd)，5.36(2H，s)，4.71(1H，m)，3.63(2H，m)，3.01(4H，m)，2.2(2H，m)，1.99(2H，m)，1.64(2H，m)，1.39(2H，m)，0.89(3H，t)。

实例47

5-((2-(1-(苯甲基磺酰基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶

以类似于实例39中描述的方式使用中间体15和苯基甲烷磺酰氯合成标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.07(1H，s)，8.41(1H，d)，8.00(1H，d)，7.96(1H，s)，7.86(1H，dd)，7.36(5H，m)，5.35(2H，s)，4.68(1H，m)，4.43(2H，s)3.54(2H，m)，2.99(2H，m)，2.12(2H，m)，1.91(2H，m)。

实例48

2-(4-(4-((2-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶

步骤1：2-甲基-3-(丙-2-炔氧基)吡啶

以类似于中间体13步骤2中描述的方式使用3-羟基-2-甲基吡啶和炔丙基氯合成标题化合物。

步骤2：特戊酸(5-((2-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基酯

以类似于中间体13步骤3中描述的方式使用2-甲基-3-(丙-2-炔氧基)吡啶和特戊酸叠氮基甲酯合成标题化合物。

步骤3：3-((1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基)-2-甲基吡啶

以类似于中间体13步骤4中描述的方式使用特戊酸(5-((2-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲酯和氢氧化钠合成标题化合物。

步骤4：2-(4-(4-((2-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶

在0℃下向3-((1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基)-2-甲基吡啶(0.20g，1.05mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(0.391g，1.58mmol)(中间体20)、聚合物键合三苯基膦(0.527g，1.58mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(0.363，1.58mmol)。使反应物升温至室温过夜，然后经硅藻土垫过滤，用THF洗涤。真空浓缩溶液，且利用硅胶快速柱色谱法以0-60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化，得到所要产物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.71(2H，s)，8.00(1H，dd)，7.89(1H，s)，7.47(1H，dd)，7.19(1H，dd)，5.18(2H，s)，4.90(1H，m)，4.68(2H，s)，3.31(2H，m)，2.31(3H，s)，2.19(2H，m)，1.92(2H，m)。

实例49

(反)-3-氟-4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于实例29中描述的方式使用中间体18和中间体16合成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.98(1H，s)，7.74(1H，s)，7.51(1H，dd)，7.43(1H，m)，7.26(1H，t)，5.29(2H，s)，4.94(1H，m)，4.7(1H，m)，4.43(1H，m)，4.1(1H，m)，2.96(2H，m)，2.16(2H，m)，1.45(9H，s)。

实例50

4-(2-(4-(-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向5-((2-(哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(225mg，0.688mmol)(中间体15)溶解于DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(4当量)和o-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(2当量)。搅拌溶液5分钟，并加入2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸(1.5当量)，且在室温下搅拌3小时。用水中止反应，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并经硫酸钠干燥。过滤溶液并真空浓缩。利用硅胶快速柱色谱法以乙酸乙酯和己烷洗脱纯化粗产物，得到所要产物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.07(1H，s)，8.40(1H，d)，8.00(1H，d)，7.93(1H，s)，7.86(1H，dd)，5.34(2H，s)，4.78(1H，m)，4.35(1H，m)，3.85-3.94(3H，m)，3.21(1H，m)，2.64-2.82(3H，m)，2.27(2H，d)，2.10(2H，m)，1.86(3H，m)，1.60(2H，d)，1.35(9H，s)，1.99(2H，m)。

实例51

1-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(哌啶-4-基)乙酮盐酸盐

向已冷却到0℃的4-(2-(4-(-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.20mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐滴加入盐酸(4M 1，4-二噁烷溶液，5当量)。搅拌反应物3小时后，真空去除溶剂，得到所要盐酸盐。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.06(1H，s)，8.78(1H，br)，8.40(1H，d)，7.98(1H，d)，7.94(1H，s)，7.87(1H，dd)，5.35(2H，s)，4.79(1H，m)，4.34(1H，m)，3.92(1H，m)，3.20(3H，m)，2.83(2H，m)，2.31(2H，d)，2.10(2H，m)，1.93(2H，m)，1.77(3H，m)，1.32(2H，m)。

实例52

2-(2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯

向5-((2-(哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(85mg，0.26mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入三乙胺(3当量)和2-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯(2当量)。在室温下搅拌反应物过夜，然后在乙酸乙酯与水之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。利用硅胶快速色谱法以乙酸乙酯和己烷洗脱纯化粗物质，得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.44(1H，s)，8.27(1H，d)，8.25(2H，s)，8.02(1H，d)，7.70(1H，s)，7.59(1H，dd)，5.27(2H，s)，4.78(3H，m)，3.45(2H，s)，3.36(3H，s)，3.20(2H，m)，2.27(2H，m)，2.17(2H，m)。

实例53

(S)-1-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯

以类似于上述实例50的方式制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.45(1H，s)，8.28(1H，d)，8.03(1H，d)，7.72(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.52(1H，m)，5.28(2H，s)，4.71(2H，m)，4.41-4.67(1H，m)，4.04(1H，m)，2.97-3.40(2H，m)，2.25(4H，m)，1.44(9H，s)，1.32(3H，m)。

实例54

(S)-1-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯

以类似于实例50中描述的方式制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.44(1H，s)，8.27(1H，d)，8.03(1H，d)，7.72(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.52(1H，m)，5.29(2H，s)，4.71(2H，m)，4.45(1H，m)，3.99(1H，m)，2.96-3.11(2H，m)，2.19(4H，m)，1.44(9H，s)，1.32(3H，m)。

实例55

(S)-1-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氨基丙烷-1-酮盐酸盐

以类似于实例51中描述的方式由(S)-1-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(实例54)制备标题化合物。LCMS：(ES⁺-MS实验值：398.6)。

实例56

(S)-4-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯

以类似于实例50中描述的方式制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.44(1H，s)，8.27(1H，s)，8.03(1H，d)，7.72(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.08(1H，m)，6.90(1H，m)，5.58(1H，m)，5.28(2H，s)，4.71(1H，m)，4.54(1H，m)，4.13(1H，m)，3.87(1H，m)，3.25(1H，m)，2.96(3H，m)，2.60(2H，m)，2.11-2.27(4H，m)，1.37(9H，s)。

实例57

(S)-1-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮盐酸盐

以类似于实例51中描述的方式由(S)-4-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(实例56)制备标题化合物。LCMS：(ES⁺-MS实验值：542.6)。

实例58

4-(2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)丁酸乙酯

以类似于实例9中描述的方式由中间体15制备标题化合物。LCMS(ES⁺-MS实验值：520.0)。

实例59

(反)-4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

在0℃下向5-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(600mg，2.45mmol)、三苯基膦(1.5当量)和(2R，4S)-N-Boc-4-羟基哌啶-2-甲酸甲酯(1.5当量)溶解于THF(20mL)中的溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.5当量)于THF(5mL)中的溶液。使反应物升温至室温过夜，并真空去除溶剂。利用硅胶快速柱色谱法纯化粗物质，得到所要产物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.44(1H，s)，8.27(1H，d)，8.03(1H，d)，7.71(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.27(2H，s)，4.99-5.19(1H，m)，4.57(1H，m)，4.11-4.31(1H，m)，3.79(3H，s)，3.04-3.24(1H，m)，2.75(1H，m)，2.18-2.32(2H，m)，2.05(1H，m)，1.50(9H，s)。ES⁺-MS实验值：486.1。

实例60

4-(2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯

以类似于上述实例52中描述的方式制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.45(1H，s)，8.86(2H，s)，8.27(1H，d)，8.03(1H，d)，7.72(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.27(2H，s)，4.92(2H，m)，4.80(1H，m)，4.35(2H，q)，3.31(2H，m)，2.32(2H，m)，2.18(2H，m)，1.37(3H，t)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：478.2)。

实例61

2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)(N-吗啉基)甲酮

步骤1：制备2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸

将4-(2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.8g，0.00167mol)(实例60)溶解于MeOH(20mL)中。加入NaOH水溶液(10当量，40mL)，且在60℃下加热反应混合物3小时。真空去除甲醇，且冷却其余反应混合物到0℃并逐滴加入浓盐酸直到pH值达到2-3。用DCM萃取水溶液，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。

步骤2：制备2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)(N-吗啉基)甲酮

以类似于上述实例50中描述的方式由2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸(步骤1)制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.44(1H，s)，8.46(2H，s)，8.27(1H，d)，8.02(1H，d)，7.71(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.27(2H，s)，4.82(3H，m)，3.72(8H，m)，3.28(2H，m)，2.30(2H，m)，2.23(2H，m)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：519.0)。

实例62

(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)(5-溴嘧啶-2-基)甲酮

以类似于上述实例50中描述的方式由2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸(实例61步骤1)制备标题化合物。LCMS：(ES⁺-MS实验值：512.0 & 514.0)。

实例63

4-(4-((6(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)八氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯

以类似于实例59中描述的方式制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.44(1H，s)，8.25(1H，s)，8.03(1H，d)，7.65(1H，s)，7.61(1H，dd)，5.27(2H，s)，4.93(1H，m)，4.11-4.13(1H，m)，3.40(1H，m)，3.12(1H，m)，2.49(1H，m)，2.41(1H，m)，2.15(1H，m)，1.96(1H，m)，1.50-1.74(3H，m)，1.50(9H，s)，1.08-1.34(3H，m)，0.49(1H，m)。

实例64

2-(4-(4-((2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶

以类似于实例1中描述的方式由中间体26和2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-醇制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.08(1H，s)，8.50(2H，s)，8.06(1H，s)，7.69(1H，s)，7.67(1H，m)，7.40(1H，d)，5.21(2H，s)，4.87-4.79(3H，m)，3.31(2H，m)，2.49(3H，s)，2.29(2H，m)，2.17(2H，m)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：487.1)。

实例65

5-乙基-2-(4-(4-((2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶

以类似于实例1中描述的方式由中间体30和2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-醇制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.07(1H，s)，8.20(2H，s)，8.05(1H，s)，7.67(1H，s)，7.65(1H，d)，7.40(1H，d)，5.20(2H，s)，4.79-4.71(3H，m)，3.18(2H，m)，2.49(2H，m)，2.48(3H，s)，2.28(2H，m)，2.21(2H，m)，1.20(3H，m)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：446.8)。

实例66

5-乙基-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶

步骤1：1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

以类似于中间体1步骤1中描述的方式使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和甲烷磺酸1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯合成这一化合物。反应得到两种几何异构体1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，其利用硅胶快速柱色谱法分离。

步骤2：(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇

以类似于药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，1996，29，341中描述的方式使用1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和硼氢化钠合成这一化合物。

步骤3：甲烷磺酸(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酯

以类似于中间体1步骤3中描述的方式使用(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇合成标题化合物。

步骤4：5-乙基-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶

以类似于实例1中描述的方式使用甲烷磺酸(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酯和2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯酚合成这一化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.99(1H，s)，8.15(2H，s)，7.64(1H，s)，7.50(1H，m)，7.41(1H，m)，7.17(1H，m)，5.13(2H，s)，4.86(2H，m)，4.42(1H，m)，2.99(2H，m)，2.44(2H，q)，2.20(2H，m)，1.93(2H，m)，1.16(3H，t)。

实例67

5-乙基-2-(4-(4-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶

以类似于实例1中描述的方式使用甲烷磺酸(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酯和2-氟-4-(甲基磺酰基)苯酚合成这一化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.25(2H，s)，8.17(1H，s)，7.71(2H，m)，7.52(1H，m)，5.30(2H，s)，4.90(2H，m)，4.65(1H，m)，3.13(3H，s)，3.05(2H，m)，2.47(2H，q)，2.20(2H，m)，1.98(2H，m)，1.18(3H，t)。

实例68

5-乙基-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶

步骤1：1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在实例66步骤1中获得标题化合物。

步骤2：(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇

以类似于实例66步骤2中描述的方式使用1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和硼氢化钠合成标题化合物。

步骤3：2-(4-(4-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶

向(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.13g，0.366mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.2mL)，并在室温下搅拌溶液2小时。真空浓缩反应物，且粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

步骤4：5-乙基-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶

以类似于实例1中描述的方式使用2-(4-(4-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶和2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯酚合成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.95(1H，s)，8.18(2H，s)，7.64(1H，s)，7.52(1H，m)，7.43(1H，m)，7.19(1H，m)，5.16(2H，s)，4.92(2H，m)，4.50(1H，m)，3.02(2H，m)，2.47(2H，q)，2.22(2H，m)，2.01(2H，m)，1.19(3H，t)。

实例69

5-氯-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶

步骤1：4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

向2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.94g，4.41mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.22g，5.73mmol)，且在室温下搅拌反应物1小时。缓慢加入水，接着加入乙酸乙酯。分离各层，且用乙酸乙酯萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，得到呈四种立体异构体的混合物形式的所要产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

步骤2：4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于实例48步骤4中描述的方式由4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-(4-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑(中间体16)合成标题化合物。标题化合物分离为四种立体异构体的混合物形式。

步骤3：4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶盐酸盐

以类似于中间体6中描述的方式由4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物。标题化合物分离为四种立体异构体的混合物形式。

步骤4：5-氯-2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶

以类似于实例9中描述的方式由4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶盐酸盐和6-氯-2-碘嘧啶合成标题化合物。标题化合物分离为四种立体异构体的混合物形式。

实例70

2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶

以类似于实例9中描述的方式由4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲基哌啶盐酸盐和2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶合成标题化合物。标题化合物分离为四种立体异构体的混合物形式。

实例71

外-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷

步骤1：8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮

以类似于实例9中描述的方式由2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮合成标题化合物。

步骤2：内-8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-醇

以类似于实例69步骤1中描述的方式由8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮合成标题化合物，得到内型和外型8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-醇。利用硅胶快速柱色谱法以0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱分离这两种化合物。

步骤3：外-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷

以类似于实例48步骤4中描述的方式由8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-醇和5-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(中间体13)合成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.42(1H，s)，8.51(2H，s)，8.23(1H，d)，8.00(1H，d)，7.65(1H，s)，7.54(1H，m)，5.22(2H，s)，5.15(1H，m)，5.00(2H，s)，2.40-1.90(8H，m)。

实例72

内-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

步骤1：3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

以类似于有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)2005，70，10872-10874中描述的方式由8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮盐酸盐和二碳酸二叔丁酯合成标题化合物。

步骤2：外-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

以类似于实例69步骤2中描述的方式由3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯合成标题化合物。

步骤3：内-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

以类似于实例48步骤4中描述的方式由外-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯和5-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(中间体13)合成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.46(1H，s)，8.29(1H，d)，8.02(1H，d)，7.75(1H，s)，7.62(1H，dd)，5.33(2H，s)，4.64(1H，m)，4.26(2H，m)，2.97(2H，m)，2.43(2H，m)，1.77(2H，m)，1.50(9H，s)，1.38(2H，m)。

实例73

外-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

以类似于实例48步骤4中描述的方式由内-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯和5-((2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)吡啶(中间体13)合成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.48(1H，s)，8.28(1H，d)，8.02(1H，d)，7.71(1H，s)，7.63(1H，m)，5.30(2H，s)，5.02(1H，m)，4.39(2H，m)，2.40-1.85(8H，m)，1.51(9H，s)。

实例74

内-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-(5-氟嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷

步骤1：内-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐

以类似于中间体6中描述的方式由内-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯和4N盐酸的二噁烷溶液合成标题化合物。

步骤2：内-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-(5-氟嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷

以类似于实例9中描述的方式由内-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐和2-氯-5-氟-嘧啶合成这一化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.45(1H，s)，8.29(1H，d)，8.25(2H，s)，8.03(1H，d)，7.75(1H，s)，7.61(1H，dd)，5.33(2H，s)，4.59(2H，s)，4.57(1H，m)，3.01(2H，m)，2.49(2H，m)，1.88(2H，m)，1.55(2H，m)。

实例75

外-3-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-8-(5-氟嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷

以类似于实例74中描述的方式合成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.45(1H，s)，8.24(3H，m)，8.01(1H，m)，7.65(1H，s)，7.56(1H，m)，5.23(2H，s)，5.14(1H，m)，4.85(2H，m)，2.40-1.95(8H，m)。

实例76

4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸烯丙酯

以类似于药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)1998，41，4983-4994中描述的方式由中间体8和氯甲酸烯丙酯合成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.95(1H，s)，7.72(1H，s)，7.53(1H，m)，7.45(1H，m)，7.32(1H，m)，5.95(1H，m)，5.40-5.20(4H，m)，4.64(3H，m)，4.23(2H，m)，3.09(2H，m)，2.14(4H，m)。

实例77

4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸烯丙酯

以类似于药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)1998，41，4983-4994中描述的方式由中间体15和氯甲酸烯丙酯合成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.46(1H，s)，8.28(1H，m)，8.04(1H，m)，7.73(1H，s)，7.61(1H，m)，5.95(1H，m)，5.40-5.20(4H，m)，4.64(3H，m)，4.24(2H，m)，3.10(2H，m)，2.16(4H，m)。

以类似于实例9中描述的方式由中间体15和相应2-氟嘧啶、2-氯嘧啶、2-溴嘧啶、2-碘嘧啶、2-(甲基亚磺酰基)嘧啶、2-(甲基磺酰基)嘧啶或2-氯噻唑合成实例78-82中的化合物。有机合成领域的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(DMF、CH₃CN)、温度、碱(NEt₃、ⁱPr₂NEt、K₂CO₃、NaHCO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。

实例78

2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-戊基嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.17(2H，s)，7.76(1H，s)，7.66(1H，s)，7.42(1H，m)，7.27(1H，s)，7.07(1H，m)，5.12(2H，s)，4.78(3H，m)，3.16(2H，m)，2.42(2H，m)，2.25(2H，m)，2.16(2H，m)，1.28(6H，m)，0.88(3H，m)。

实例79

2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.44(1H，s)，8.27(1H，s)，8.02(1H，m)，7.70(1H，s)，7.59(1H，m)，7.05(1H，s)，5.28(2H，s)，4.92(2H，m)，4.75(1H，m)，3.95(3H，s)，3.21(2H，m)，2.43(3H，s)，2.28(2H，m)，2.17(2H，m)。

实例80

2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.44(1H，s)，8.53(2H，s)，8.27(1H，d)，8.03(1H，d)，7.71(1H，s)，7.59(1H，dd)，7.41(2H，d)，6.98(2H，d)，5.28(2H，s)，4.86(2H，m)，4.76(1H，m)，3.85(3H，s)，3.25(2H，m)，2.29(2H，m)，2.21(2H，m)。

实例81

2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.44(1H，s)，8.27(1H，d)，8.03(1H，d)，7.87(1H，s)，7.73(1H，s)，7.58(1H，dd)，5.28(2H，s)，4.76(1H，m)，4.30(2H，q)，4.13(2H，m)，3.39(2H，m)，3.33(4H，m)，1.34(3H，t)。

实例82

2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.44(1H，s)，8.41(1H，s)，8.27(1H，d)，8.03(1H，d)，7.71(1H，s)，7.65(1H，d)，7.58(1H，dd)，6.72(1H，d)，5.28(2H，s)，4.77(1H，m)，4.47(2H，m)，3.23(2H，m)，2.30(2H，m)，2.20(2H，m)。

实例83

4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于实例69中描述的方式由中间体13和4-羟基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物。化合物分离为四种立体异构体的混合物形式。由LCMS表征(ES⁺-MS实验值：464(M+Na)，442(M+H))。

以类似于实例9中描述的方式由中间体21和相应经取代2-氟嘧啶、2-氯嘧啶、2-溴嘧啶、2-碘嘧啶、2-(甲基亚磺酰基)嘧啶、2-(甲基磺酰基)嘧啶或2-氯噻唑合成实例84-87中的化合物。有机合成领域的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(DMF、CH₃CN)、温度、碱(NEt₃、ⁱPr₂NEt、K₂CO₃、NaHCO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。

实例84

2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶

化合物分离为四种立体异构体的混合物形式。LCMS：(ES+-MS实验值：488)。

实例85

2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶

化合物分离为四种立体异构体的混合物形式。LCMS：(ES⁺-MS实验值：448)。

实例86

2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶

化合物分离为四种立体异构体的混合物形式。LCMS：(ES⁺-MS实验值：434)。

实例87

2-(4-(4-((6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯嘧啶

化合物分离为四种立体异构体的混合物形式。LCMS：(ES⁺-MS实验值：454)。

以类似于实例1中描述的方式由甲烷磺酸(2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲酯(中间体24)和相应酚、吡唑-3-醇或噻唑-2-醇合成实例88-98中的化合物。有机合成领域的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(DMF、CH₃CN)、温度、碱(NEt₃、ⁱPr₂NEt、K₂CO₃、NaHCO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。

实例88

2-(4-(4-((4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-氯嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.90(1H，s)，8.24(2H，s)，7.68(1H，s)，7.61(2H，d)，7.16(2H，d)，5.21(2H，s)，4.75(3H，m)，3.21(2H，m)，2.26(2H，m)，2.17(2H，m)。

实例89

5-氯-2-(4-(4-((2-甲基-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.91(1H，s)，8.21(2H，s)，7.66(1H，s)，7.45(2H，m)，7.07(1H，m)，5.21(2H，s)，4.72(3H，m)，3.19(2H，m)，2.26(5H，m)，2.15(2H，m)。

实例90

2-((2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-4-(吡啶-3-基)噻唑

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.58(2H，m)，8.17(2H，s)，7.63(2H，m)，7.60(1H，s)，5.42(2H，s)，4.66(3H，m)，3.14(2H，m)，2.26(3H，s)，2.18(2H，m)，2.11(2H，m)。

实例91

2-((2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-4-(吡啶-4-基)噻唑

标题化合物分离为三氟乙酸盐形式。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.78(2H，m)，8.24(2H，s)，8.09(2H，m)，7.66(1H，s)，5.52(2H，s)，4.75(1H，br.s)，4.71(3H，m)，3.21(2H，m)，2.38(3H，s)，2.24(2H，m)，2.15(2H，m)。

实例92

2-(4-(4-((4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-氯嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.23(2H，s)，7.91(1H，s)，7.82(1H，s)，7.68(1H，s)，7.64(2H，d)，7.11(2H，d)，5.19(2H，s)，4.72(3H，m)，3.20(2H，m)，2.25(2H，m)，2.14(2H，m)。

实例93

2-(4-(4-((4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-氯嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.45(1H，s)，8.22(2H，s)，8.07(1H，s)，7.67(1H，s)，7.56(2H，d)，7.08(2H，d)，5.17(2H，s)，4.72(3H，m)，3.19(2H，m)，2.24(2H，m)，2.13(2H，m)。

实例94

2-(4-(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-5-氯嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.73(1H，s)，8.24(2H，s)，7.68(1H，s)，7.48(1H，s)，7.40(1H，s)，7.36(2H，d)，7.15(2H，d)，5.20(2H，s)，4.74(3H，m)，3.21(2H，m)，2.25(2H，m)，2.17(2H，m)。

实例95

5-氯-2-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.24(2H，s)，7.87(2H，d)，7.67(1H，s)，7.11(2H，d)，5.21(2H，s)，4.71(3H，m)，3.20(2H，m)，3.03(3H，s)，2.25(2H，m)，2.14(2H，m)。

实例96

5-氯-2-{4-[4-(2-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.31(1H，s)，8.43(2H，s)，7.87-7.85(2H)，7.60(1H，t，J＝7.4Hz)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，t，J＝7.6Hz)，5.32(2H，s)，4.84-4.82(1H，m)，4.57-4.53(2H，m)，3.26-3.21(2H，m)，2.18-2.14(2H，m)，1.93-1.85(2H，m)。

实例97

5-氯-2-{4-[4-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.43(2H，s)，7.85(1H，s)，6.41(1H，s)，5.19(2H，s)，4.88-4.83(1H，m)，4.57-4.54(2H，m)，3.26-3.20(2H，m)，2.17-2.15(2H，m)，1.93-1.85(2H，m)。

实例98

5-氯-2-{4-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基甲基)-[1，2，3]三唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.42(2H，s)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.89(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.89-4.84(1H，m)，4.58-4.54(2H，m)，3.26-3.20(2H，m)，2.17-2.15(2H，m)，1.94-1.85(2H，m)。

实例99

1-(4-{2-[1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基}-苯基)-吡咯烷-2-酮

以类似于实例1中描述的方式由1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-酮和中间体26合成标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.71(2H，s)，7.86(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，5.11(2H，s)，4.93-4.86(1H，m)，4.70-4.67(2H，m)，3.76(2H，t，J＝6.8Hz)，3.36-3.31(2H，m)，2.43(2H，t，J＝8.0Hz)，2.23-2.20(2H，m)，2.06-1.87(4H，m)。

实例100

合成2-[4-(4-苯甲基氧基甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-三氟甲基-嘧啶

以类似于实例29中描述的方式由(2-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇(中间体27)和苯甲醇合成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.50(2H，s)，7.60(1H，s)，7.36-7.30(5H，m)，4.86-4.82(2H，m)，4.79-4.72(1H，m)，4.62(2H，s)，4.59(2H，s)，3.33-3.26(2H，m)，2.30-2.16(4H，m)。

以类似于实例35中描述的方式由中间体7或8中的一种和相应氯甲酸酯合成实例101-104中的化合物。有机合成领域的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(DMF、CH₃CN)、温度、碱(NEt₃、ⁱPr₂NEt、K₂CO₃、NaHCO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。

实例101

4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸异丁酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.92(1H，s)，7.72(1H，s)，7.51(1H，m)，7.42(1H，m)，7.30(1H，m)，5.30(2H，s)，4.64(1H，m)，4.21(2H，m)，3.89(2H，d，J＝6.80Hz)，3.07(2H，m)，2.10-2.18(4H，m)，1.95(1H，m)，0.95(6H，t，d，J＝6.80Hz)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：445.3)。

实例102

4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.92(1H，s)，7.72(1H，s)，7.51(1H，m)，7.42(1H，m)，7.29-7.38(6H，m)，5.30(2H，s)，5.15(2H，s)，4.64(1H，m)，4.23(2H，m)，3.10(2H，m)，2.10-2.18(4H，m)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：479.1)。

实例103

4-(4-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸异丁酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.65-7.70(3H，m)，7.24-7.28(1H，m)，5.30(2H，s)，4.63(1H，m)，4.22(2H，m)，3.89(2H，d，J＝6.80Hz)，3.07(2H，m)，3.05(3H，s)，2.10-2.21(4H，m)，1.95(1H，m)，0.95(6H，t，d，J＝6.80Hz)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：455.3)。

实例104

4-(4-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.65-7.70(3H，m)，7.33-7.37(4H，m)，7.24-7.28(2H，m)，5.30(2H，s)，5.15(2H，s)，4.63(1H，m)，4.23(2H，m)，3.09(2H，m)，3.04(3H，s)，2.10-2.18(4H，m)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：489.0)。

以类似于实例9中描述的方式由中间体7或8中的一种和相应经取代2-氟嘧啶、2-氯嘧啶、2-溴嘧啶、2-碘嘧啶、2-(甲基亚磺酰基)嘧啶或2-(甲基磺酰基)嘧啶合成实例105-107中的化合物。有机合成领域的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(DMF、CH₃CN)、温度、碱(NEt₃、ⁱPr₂NEt、K₂CO₃、NaHCO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。

实例105

2-(4-(4-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.86(1H，s)，7.65-7.70(3H，m)，7.24-7.28(2H，m)，5.30(2H，s)，4.90(2H，m)，4.78(1H，m)，4.35(2H，q)，3.31(2H，m)，2.32(2H，m)，2.19(2H，m)，1.38(3H，t)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：504.9)。

实例106

2-(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.91(1H，s)，8.86(2H，s)，7.72(1H，s)，7.51(1H，m)，7.41(1H，m)，7.29(1H，m)，5.30(2H，s)，4.90(2H，m)，4.79(1H，m)，4.34(2H，q)，3.32(2H，m)，2.32(2H，m)，2.19(2H，m)，1.38(3H，t)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：495.0)。

实例107

5-氟-2-(4-(4-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.22(2H，s)，7.65-7.70(3H，m)，7.24-7.28(1H，m)，5.30(2H，s)，4.72(3H，m)，3.19(2H，m)，3.04(3H，s)，2.25(2H，m)，2.16(2H，m)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：451.2)。

以类似于实例50中描述的方式由中间体8和相应羧酸合成实例108-112中的化合物。有机合成领域的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(DMF、CH₃CN)、温度、碱(NEt₃、ⁱPr₂NEt、K₂CO₃、NaHCO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。

实例108

(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.00(1H，s)，8.58(1H，d)，7.94(1H，s)，7.92(1H，d)，7.89(1H，m)，7.72(1H，d)，7.61(1H，m)，7.58(1H，d)，7.46(1H，m)，5.34(2H，s)，4.87(1H，m)，4.48(1H，m)，3.73(1H，m)，3.29(1H，m)，3.12(1H，m)，2.22(1H，m)，2.06(1H，m)，1.97(2H，m)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：450.2)。

实例109

(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)(6-羟基吡啶-2-基)甲酮

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.00(1H，s)，7.94(1H，s)，7.90(1H，m)，7.73(1H，d)，7.59(1H，m)，7.52(1H，d)，6.45(2H，m)，5.34(2H，s)，4.86(2H，m)，4.37(1H，m)，3.62(1H，m)，3.06(1H，m)，1.99-2.19(4H，m)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：466.1)。

实例110

(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)(3-羟基吡啶-2-基)甲酮

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.39(1H，br)，9.99(1H，s)，8.03(1H，d)，7.93(1H，s)，7.91(1H，m)，7.71(1H，m)，7.59(1H，d)，7.29(2H，m)，5.34(2H，s)，4.86(1H，m)，4.49(1H，m)，3.22(1H，m)，3.07(1H，m)，2.19(1H，m)，1.93-2.04(4H，m)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：466.2)。

实例111

(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲酮

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.00(1H，s)，8.38(1H，d)，7.94(1H，s)，7.90(1H，m)，7.72(2H，m)，7.59(1H，d)，7.34(1H，m)，5.34(2H，s)，4.87(1H，m)，4.49(1H，m)，3.22(1H，m)，3.07(1H，m)，2.23(3H，s)，2.04(1H，m)，1.93(4H，m)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：464.4)。

实例112

(4-(4-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.00(1H，s)，8.66(2H，d)，7.94(1H，s)，7.90(2H，m)，7.72(1H，m)，7.59(1H，d)，7.34(1H，m)，5.34(2H，s)，4.86(1H，m)，4.45(1H，m)，3.59(1H，m)，3.07(1H，m)，1.99-2.35(5H，m)。LCMS：(ES⁺-MS实验值：450.0)。

实例113

5-乙基-2-(4-(3-((2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶

以类似于实例9中描述的方式使用中间体31和2-氯-5-乙基嘧啶合成标题化合物。¹HNMR(CDCl₃)：δ8.19(2H，s)，7.41(1H，m)，7.05(1H，m)，6.77(1H，m)，6.67(1H，m)，6.35(1H，s)，6.26(1H，m)，5.09(2H，m)，4.86(2H，m)，4.37(1H，m)，3.02(2H，m)，2.47(2H，m)，2.20(2H，m)，1.95(2H，m)，1.20(3H，t)。

生物实例1

刺激cAMP

产生IC-GPCR2稳定细胞系

在证明IC-GPCR2的激动作用的测定中评估本发明化合物。这一测定使用如下产生的表达IC-GPCR-2的稳定细胞系进行。使用Gateway克隆系统(英杰公司(invitrogen))根据制造商的说明书将IC-GPCR2(Seq.ID No.1)克隆于Gateway pDEST 40载体(英杰公司)中。通过使用Transit-CHO转染试剂盒(米鲁斯公司(Mirus))用8ug这一构建体转染CHO细胞(来源)的10cm板产生稳定的细胞系。转染之前当天以3,000,000个细胞/板的密度涂铺CHO细胞。使用500ug/ml的抗生素G418选择克隆。挑选23个克隆并通过测量细胞内cAMP含量应答于IC-GPCR2激动剂(Arena 51)的变化来测定受体的表达。

为测量应答于IC-GPCR2激动剂的cAMP活性，以每孔17500个细胞将克隆涂铺于96孔板中。涂铺后当天，将细胞与10uM的IC-CPCR2激动剂一起在具有0.04％DMSO的Ham′s F12培养基(Ham′s F12 Media)(吉布可公司(Gibco))中培育30分钟。使用来自Cis Bio公司(马萨诸塞州贝德福德(Bedford，MA))的cAMP动力学试剂盒根据制造商的说明书测量cAMP。简单来说，溶解细胞，并通过竞争性免疫测定使用D2标记的cAMP和铕穴合物标记的抗cAMP抗体测定cAMP含量。D2和铕穴合物在极接近时经历荧光共振能量转移(FRET)，这以荧光比(665nm/620nm)量度。细胞溶解产物中未标记的cAMP与D2标记的cAMP竞争铕穴合物标记的抗体。所得的FRET信号减小与细胞内cAMP含量对应。在BMG Labtech PHER Astar软件1.50版上读取荧光。

选择对IC-GPCR2激动剂响应最大的克隆用于筛选测定。

测定化合物活性

将化合物溶解于100％DMSO中达浓度10uM以提供储备溶液。为测定针对IC-GPCR2的活性，将6-8个在0.00003微摩尔浓度到10微摩尔浓度范围内的浓度的化合物与IC-GPCR2稳定表达细胞(如上所述)在96孔板中在50ul Hams F12培养基中一起培育30分钟。进行这一测定前1天，以每孔17500个细胞涂铺细胞。也针对亲代CHO细胞筛选所有化合物。使用来自Cis Bio公司(马萨诸塞州贝德福德)的cAMP动力学试剂盒根据制造商的说明书测量cAMP。简单来说，溶解细胞，并通过竞争性免疫测定使用D2标记的cAMP和铕穴合物标记的抗cAMP抗体测定cAMP含量。D2和铕穴合物在极接近时经历荧光共振能量转移(FRET)，这以荧光比(665nm/620nm)量度。细胞溶解产物中未标记的cAMP与D2标记的cAMP竞争铕穴合物标记的抗体。所得的FRET信号减小与细胞内cAMP含量对应。

为测定测试化合物的活性百分比，比较特定浓度下所获得的FRET信号值与就5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶所获得的最大FRET信号值。5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的最大活性指定为100％活性。测定中5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的浓度通常为约0.1μM。5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的合成揭示于共有的在申请中的美国专利申请案第11/964,461号中，这一申请案以引用的方式并入本文中。所测试化合物的活性显示于下表1中且表示为在3μM化合物下与5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶在3μM下最大活性相比的活性％。实例39、42、43、53、79和97在3μM下测试时未展现活性，而预期在更高浓度下具有活性，且因此未包括在表1中。

表1

生物实例2

胰岛素分泌(胰岛灌流(Islet Perifusion))

为测定IC-GPCR2激动剂对胰岛的胰岛素分泌的效应，从斯普拉-道来(SpragueDawley)大鼠中分离胰岛。维持200-250g斯普拉-道来大鼠(查尔斯河实验室(CharlesRiver laboratory)进食常规饲料(普瑞纳5001(Purina 5001))。程序之前，用200mg/kg戊巴比妥(pentobarbital)腹膜内注射使大鼠麻醉。夹紧进入十二指肠的胆管，然后在胆管中放入导管位于肝与胰腺之间。用0.75mg/ml胶原酶P(罗氏公司(Roche))于补充有0.1％葡萄糖和0.02％BSA的HBSS缓冲液(百威泰克公司(Biowhitaker))中的溶液通过导管注入胰腺。然后从大鼠切除胰腺并放入于37℃水浴中的5ml胶原酶P溶液中8分钟。8分钟后，用手剧烈振荡消化的胰腺30秒。在HBSS缓冲液中洗涤所得消化液4次，然后应用于不连续的菲科尔(ficoll)梯度。为获得梯度，在15ml试管中将消化液再悬浮于7.5ml菲科尔DL400溶液(西格玛公司(Sigma))(密度1.108)中。然后向试管中加入三层2ml递减密度(1.096、1.069、1.037)的菲科尔溶液以产生密度梯度。在1500rpm下离心梯度15分钟，之后从上两层摘取出胰岛。在HBSS缓冲液中洗涤胰岛4次，然后在补充有1％胎牛血清的RPMI 1640培养基(吉布可公司)中培养。次日，将25个大小匹配的胰岛放入灌流室中并使用Cellex Acu-sys S灌流培养系统以1毫升/分钟的速率暴露于克-林缓冲液(Krebs Ringer Buffer)(KRB；119mM NaCl、4.7mM KCl、25mM NaHCO₃、2.5mM CaCl₂、1.2mM MgSO₄、1.2mM KH2PO₄)。将胰岛暴露于含有2mM葡萄糖的KRB 30分钟，接着暴露于含有16mM葡萄糖的缓冲液30分钟，然后回到2mM葡萄糖再过30分钟，其中存在0.1-100uM IC-GPCR2激动剂或媒剂(DMSO)。以1分钟的间隔使用部分收集器收集灌流液，并使用ELISA试剂盒(麦考迪超灵敏大鼠胰岛素ELISA试剂盒(Mercodia Ultrasensitive Rat Insulin ELISA Kit)，ALPCO)测定胰岛素。将应答于葡萄糖的胰岛素分泌率对时间作图，并确定曲线的曲线下面积(AUC)以定量30分钟灌流期间对16mM葡萄糖的胰岛素分泌应答。由配对学生t检验(Studentst test)确定经处理与未经处理胰岛之间AUC差异的统计显著性。

生物实例3

口服葡萄糖耐量

维持8-10周大的雄性C57/6J小鼠(哈仑公司(Harlan))进食常规饲料(普瑞纳5001)。实验当天，使小鼠空腹6小时，然后随机分组(n＝8)以接受0.3-30mg/kg范围内剂量的受测试IC-GPCR2激动剂或媒剂(1％CMC，2％吐温80(TWEEN 80))。经由管饲法以10ml/kg经口传递化合物。在投与化合物之前在时间0时由血糖仪(拜耳公司的安森亚艾利特XL(Ascensia Elite XL，Bayer))测量血糖含量。30分钟后再次测量血糖，然后以10ml/kg经口给予小鼠2g/kg葡萄糖。在葡萄糖投与后15、30、60、90和120分钟由血糖仪(拜耳公司的安森亚艾利特XL)测量血糖。

将葡萄糖含量对时间作图，并使用GraphPad Prism 5.0确定从时间0开始葡萄糖波动的增加的曲线下面积(AUC)。使用杜奇箱形图(Tukey′s box plot)异常值检验排除异常值，并由非参数克鲁斯凯-沃利斯检验(Kruskal-Wallis test)与杜耐特事后检验(Dunn′s posttest)确定化合物处理与媒剂相比AUC差异的统计显著性。

下表2显示各组中8只测试动物的葡萄糖波动的平均抑制百分比。在30mg/kg下测试化合物，并在有或无测试化合物存在下测定血糖含量。报告葡萄糖减少的百分比。从例示性化合物中选择所测试的化合物作为实例。这些结果证明IC-GPCR2激动剂可应答于口服葡萄糖挑战而降低血糖。

表2

生物实例4

组织特异性表达

从分离的大鼠和小鼠胰岛中提取RNA并用于使用标准技术制备双链cDNA(参见山姆布鲁克(Sambrook)等人，分子克隆(Molecular Cloning)，实验手册(A LaboratoryManual)(第3版，2001)；最新分子生物学实验方法汇编(Current Protocols in MolecularBiology)(奥苏贝尔(Ausubel)等人编，1994))。将cDNA克隆于pZL1载体(英杰公司)中，并在多轮测序反应中对个别克隆的3′端测序。使用代表约12,000个独立克隆的序列数据构建在(加利福尼亚州圣塔克拉拉的昂飞公司(Affymetrix Inc.，Santa Clara，CA))上合成的寡核苷酸探针，产生小鼠和大鼠胰岛芯片。使来自5个大鼠胰岛制剂(每个制剂来自不同小鼠)和一组大鼠组织的制剂的RNA与大鼠芯片杂交。用Affymetrix MAS 4.0算法分析表达数据，得出以平均差异评分表示的相对基因表达值，和存在/不存在呼叫。使来自两个小鼠β细胞系BHC-9制剂、4个小鼠胰岛制剂(每个制剂来自不同小鼠)和一组小鼠组织的制剂的RNA与小鼠芯片杂交。用Affymetrix MAS 5.0算法分析表达数据，得出以信号表示的相对基因表达值，和存在/不存在呼叫。

图1(大鼠)和图2(小鼠)显示本发明新颖激动剂的受体的组织特异性表达，表明对胰岛细胞(包括其中的β细胞)具有组织特异性。

Seq ID No.1

atggaatcatctttctcatttggagtgatccttgctgtcctggcctccctcatcattgct

actaacacactagtggctgtggctgtgctgctgttgatccacaagaatgatggtgtcagt

ctctgcttcaccttgaatctggctgtggctgacaccttgattggtgtggccatctctggc

ctactcacagaccagctctccagcccttctcggcccacacagaagaccctgtgcagcctg

cggatggcatttgtcacttcctccgcagctgcctctgtcctcacggtcatgctgatcacc

tttgacaggtaccttgccatcaagcagcccttccgctacttgaagatcatgagtgggttc

gtggccggggcctgcattgccgggctgtggttagtgtcttacctcattggcttcctccca

ctcggaatccccatgttccagcagactgcctacaaagggcagtgcagcttctttgctgta

tttcaccctcacttcgtgctgaccctctcctgcgttggcttcttcccagccatgctcctc

tttgtcttcttctactgcgacatgctcaagattgcctccatgcacagccagcagattcga

aagatggaacatgcaggagccatggctggaggttatcgatccccacggactcccagcgac

ttcaaagctctccgtactgtgtctgttctcattgggagctttgctctatcctggaccccc

ttccttatcactggcattgtgcaggtggcctgccaggagtgtcacctctacctagtgctg

gaacggtacctgtggctgctcggcgtgggcaactccctgctcaacccactcatctatgcc

tattggcagaaggaggtgcgactgcagctctaccacatggccctaggagtgaagaaggtg

ctcacctcattcctcctctttctcttggccaggaattgtggcccagagaggcccagggaa

agttcctgtcacatcgtcactatctccagctcagagtttgatggctaa

Seq ID No.2

MESSFSFGVILAVLASLIIATNTLVAVAVLLLIHKNDGVSLCFTLNLAVADTLIGVAISG

LLTDQLSSPSRPTQKTLCSLRMAFVTSSAAASVLTVMLITFDRYLAIKQPFRYLKIMSGF

VAGACIAGLWLVSYLIGFLPLGIPMFQQTAYKGQCSFFAVFHPHFVLTLSCVGFFPAMLL

FVFFYCDMLKIASMHSQQIRKMEHAGAMAGGYRSPRTPSDFKALRTVSVLIGSFALSWTP

FLITGIVQVACQECHLYLVLERYLWLLGVGNSLLNPLIYAYWQKEVRLQLYHMALGVKKV

LTSFLLFLLARNCGPERPRESSCHIVTISSSEFDG

生物实例5

肠促胰岛素测量

如下测定C57/6J小鼠中IC-GPCR2激动剂对胰岛素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GIP分泌的效应。

维持8-10周大的雄性C57/6J小鼠(哈仑公司)进食常规饲料(普瑞纳5001)。在实验当天，使小鼠空腹6小时，然后随机分组(n＝8)。用100mg/kg的DPPIV抑制剂西他列汀(sitagliptin)处理所有组以防止活性GLP-1降解。在-30分钟时，于1％CMC、2％吐温80中给予浓度在0.3-300mg/kg范围内的IC-GPCR-2激动剂化合物。于相同给药溶液中投与西他列汀。0分钟时投与2g/kg口服葡萄糖。葡萄糖投与后10分钟，用戊巴比妥(40mg/ml于10％乙醇中)使动物麻醉，并通过心脏穿刺收集血液于具有乙二胺四乙酸钾的微量采集管(microtainer tube)(BD)中。对于GLP-1测定，收集管还含有GLP-1测定试剂盒中所提供的DPP-IV抑制剂。

使用麦考迪小鼠胰岛素ELISA试剂盒(ALPCO)根据制造商的说明书测量胰岛素。使用胰高血糖素样肽-1(活性)ELISA测定试剂盒(林科公司(Linco))根据制造商的说明书测量生物活性GLP-1。使用大鼠/小鼠GIP总ELISA测定试剂盒(林科公司)根据制造商的说明书测量GIP。

生物实例6

改善雌性ZDF大鼠的糖尿病参数

获得6周大的雌性ZDF大鼠(查尔斯河实验室)并在进食高脂肪饲料(RD 13004，饲料研发公司(Research Diets))之前驯化1周。由每日管饲法于1％CMC、2％吐温80中向大鼠投与浓度在0.3-300mg/kg范围内的化合物。每天监测体重和食物摄取量。给药14天后，从过夜禁食的动物中取血液样品来测量葡萄糖和胰岛素。使用血糖仪(拜耳公司的安森亚艾利特XL)测量葡萄糖；使用大鼠胰岛素ELISA试剂盒(ALPCO)测量胰岛素。与媒剂处理动物比较胰岛素含量和葡萄糖含量以确定功效。

本文所提及的所有专利、专利申请案、公开案和报告书全文以引用的方式并入本文中。如果本文中所引用的任何参考文献与本说明书的教示之间存在任何矛盾，则均以后者为准。类似地，如果词或短语的业界公认定义与本说明书中提供的词或短语的定义之间存在任何矛盾，则均以后者为准。