包含非-阿片类止痛剂和阿片类止痛剂的组合的胃滞留型缓释剂型

本申请要求于2008年3月11日提交的美国临时申请No 61/035,696的权益，其通过引用并入本文。

技术领域

描述了组合物和方法以用于缓解或治疗存在的或预期的疼痛。在一些实施方案中，胃滞留型(″GR″)剂型包含对乙酰氨基酚(APAP)和组合的阿片类止痛剂，并且被施用于罹患疼痛、诊断为疼痛或处于历经疼痛风险的人。当该剂型被施用于哺乳动物时，通常提供约3小时至约12小时给该哺乳动物的上胃肠道(″GI″)投予所述药物之一或者两者。本发明公开亦涉及通过提供所述胃滞留型剂型治疗疼痛的方法，以及制备所述胃滞留型剂型的方法。

背景技术

通过期望给哺乳动物受试者施用阿片类止痛剂与非-阿片类止痛剂例如对乙酰氨基酚(APAP)组合。这种组合制剂用较低剂量的阿片样物质提供了增效止痛作用的益处，从而导致副作用发生率较低，并且能够治疗因不同作用机制的更广谱的疼痛或疼痛状态。

组合的情况有：对乙酰氨基酚或阿斯匹林与阿片样物质例如羟考酮(分别为Percocet和Percodan)的组合，或者与氢可酮(分别为Vicodin和Lortab)的组合，或者对乙酰氨基酚与可待因(Tylenol与可待因)的组合。然而，这些已有的上市药物产品是以速释型产品投予组合药物。因此，该药物产品需要十分频繁地施用，并且至少为每隔4至6。目前，用于投予上述活性成分的缓释口服剂型仅仅可用于投予单一活性药物成分。例如，用于关节炎的Tylenol缓释制剂提供了每8小时施用650毫克对乙酰氨基酚的剂量。配制OxyContin以提供通过每天两次施用的控释的盐酸羟考酮。

当治疗罹患了或诊断有慢性或急性疼痛状态的哺乳动物受试者时，非常希望维持并实现持续止痛。适宜治疗剂的速释型制剂需要在整个白天(或夜间)频繁和/或连接给药以便持续的疼痛缓解。常常不方便并且困难的是维持规则的给药，并且经常造成差的患者顺应性，有可能导致在经历再次疼痛中断后要给药，引起不必要的疼痛和痛苦。

因此，提供缓释投药的药物产品是希望的和有益的，该药物产品包含阿片样物质和非-阿片类止痛剂例如对乙酰氨基酚两者。这种剂型将会减少给受试者施用的频率，同时保持在整个白天(或夜晚)血浆药物水平和止痛效果。此种缓释剂型将会消除对频繁给药以维持止痛的需求，保持具有如下结果的规律性通常是不便的和困难的：在经历再次疼痛中断后要给药，引起不必要的疼痛和痛苦。此外，此剂型将增加患者顺应性并使副作用或事件减至最小。

胃滞留型剂型已证明在提供缓释活性成分方面是成功的。从胃滞留的剂型中投予的药物连续浸泡在胃、十二指肠和小肠上部达数小时。药物从吸收位置的上游的剂型释放提供了吸收位置与释放的药物的延缓的和受控的接触，由此增加生物利用度。与口服施用(约60-70％)相比，当经直肠施用对乙酰氨基酚时证实生物利用度降低(约35-50％)。结肠中渐渐干燥的环境对于吸收是不利的。因此，胃滞留型缓释剂型将提供许多重要的益处，如其会避免用非-胃滞留型缓释剂型时在结肠中见到的生物利用度减小。

尽管含有分散在可膨胀聚合物基质中的药物的胃滞留型剂型在此前已有描述，当配制提供治疗有效投药的药物组合(其包括，例如，对乙酰氨基酚和阿片样物质)的剂型时会产生新的挑战。首先，这两种活性剂具有非常不同的溶解度。对乙酰氨基酚是略溶于水的药物，在22℃下在水中具有约1-5毫克/毫升(mg/ml)的溶解度。相反，阿片样物质(其中药物产品中以酸式盐配制)在水中高度溶解。例如，羟考酮HCl(100至167(mg/ml)、氢可酮酒石酸氢盐(62.5mg/ml)和磷酸可待因(400至435mg/ml)。当配制以两种活性剂以相互的速率比例释放的剂型时，应当考虑这种溶解度方面的差异。其次，已知阿片样物质抑制胃能动性。这种抑制作用可负面地影响胃滞留型剂型的溶蚀速率，因为需要有期望的药物释放模式。最后，已知对乙酰氨基酚生产固体口服剂型是困难的。提供具有对乙酰氨基酚的片剂是特别困难的，因为对乙酰氨基酚粉末不容易压缩形成稳定的片剂。此外，具有需要剂量水平的片剂的制备需要相对高重量百分数的药物。因此，生产有用大小的片剂仅容许有少量的赋形剂。这促进了生产依赖于为了缓释而使用可膨胀聚合物的片剂中涉及的困难。

尤其是，本发明公开遇到这些挑战和需求。

发明内容

发明概述

本发明公开提供了，尤其是，用于给患者例如人患者口服施用以缓解疼痛状态的胃滞留型剂型。在某些实施方案中的该剂型是一种胃滞留型剂型，其含有作为缓释(″ER″)部分的第一剂量的至少一种药物，以及作为速释型(″IR″)组分的第二剂量的至少一种药物。该剂型通常含有治疗有效量的对乙酰氨基酚(APAP)和治疗有效量的阿片样物质或阿片样止痛剂。

在一个方面，该剂型的ER部分包含阿片样物质和对乙酰氨基酚，其中含有第一剂量的阿片样物质和第一剂量的对乙酰氨基酚。在另一方面，该剂型的ER部分包含分散在聚合物基质中的第一剂量的阿片样物质和第一剂量的对乙酰氨基酚，该聚合物基质包含至少一种亲水聚合物。在施用之后，该聚合物基质能够吸液膨胀到足以使该剂型的ER部分滞留在摄食模式下的受试者的胃中的大小，并且该第一剂量的阿片样物质和第一剂量的对乙酰氨基酚在一个延长的时间内释放。

在另一方面，该剂型通过溶蚀聚合物基质而释放对乙酰氨基酚，并且阿片样物质是相对于对乙酰氨基酚释放而言以一定的速率比例释放的。在另一实施方案中，该剂型通过溶蚀和扩散两者而释放对乙酰氨基酚。在另外的实施方案中，阿片样物质释放的速率是对乙酰氨基酚释放的速率的约2％至约10％、或者约4％至约8％、或者约5％或约7％，历经约2至约10小时、或者约4至约6小时、或者约4至约8小时的释放时间。

在一个实施方案中，该阿片样物质或阿片样止痛剂是曲马多、氢可酮、羟考酮、氢化吗啡酮或可待因。

在一个实施方案中，该剂型的ER部分包含约100毫克(mg)至约600mg的第一剂量的对乙酰氨基酚，并且在延长的时间中投药。在另一实施方案中，第一剂量的对乙酰氨基酚是大约200mg至约400mg。在再另一个实施方案中，第一剂量的对乙酰氨基酚是大约270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325或330mg。在另一方面，该剂型的ER部分包含第一剂量的对乙酰氨基酚，其为该剂型总重量的大约25、30、35、38、39、40、41、42、43、44、45、47、50、55、60、65或70重量百分数(wt％)。

在一个实施方案中，该剂型的ER部分包含约10mg至约100mg的第一剂量的阿片样物质。在另一实施方案中，该第一剂量的阿片样物质是约15mg至约50mg。在另外的实施方案中，该第一剂量的阿片样物质是约16mg至约30mg。在另一实施方案中，该第一剂量的阿片样物质是约16.5mg至约20mg。在再另一个实施方案中，该第一剂量的阿片样物质是约15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5或20.0mg。在再另一个实施方案中，该聚合物基质的ER部分包含第一剂量的阿片样物质，其为该剂型的ER部分的总wt％的约1.0、1.5、2.0、2.2、2.5、2.6、2.7、2.8、3.0、3.2、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5或10wt％。

在另一个实施方案中，该对乙酰氨基酚的重量百分数典型地是该剂型的ER部分中阿片样物质的重量百分数的约10至20倍，更特别地是14至17倍。

在一个实施方案中，该至少一种聚合物是聚环氧烷。在另一方面，该聚环氧烷是聚环氧乙烷。在再进一步的实施方案中，该聚环氧乙烷具有大约500,000道尔顿(Da)至约7,000,000Da的分子量。在再进一步的实施方案中，该聚环氧乙烷具有大约600,000、900,000、1,000,000、2,000,000、4,000,000、5,000,000、7,000,000、9,000,000和10,000,000Da的分子量。

在另一实施方案中，该聚合物是以该剂型的ER部分的总wt％的约15wt％至约70wt％、或者约20wt％至约60wt％、或者约25wt％至约55wt％存在于该剂型的ER部分中。在另一实施方案中，该聚合物是以约30wt％至约50％、或者约35wt％至约45wt％的量存在于该剂型的ER部分中。在再另一个实施方案中，该聚合物是以等于该ER部分的大约30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的量存在于该剂型的ER部分中。

在一个实施方案中，该剂型的ER部分进一步包含粘合剂。在另一实施方案中，该粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素。在另一实施方案中，该剂型的ER部分包含粘合剂，其存在的量是ER部分的约2.0、2.5、3.0、3.5、4,0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0wt％。

在一个实施方案中，该剂型的ER部分进一步包含填充剂。在另一实施方案中，该填充剂是微晶纤维素(MCC)。在另一实施方案中，该剂型的ER部分包含填充剂，其以该剂型的ER部分的约1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5或10wt％的量存在。

在一个实施方案中，该剂型的ER部分进一步包含润滑剂。在另一实施方案中，该润滑剂是硬脂酸镁。在另一实施方案中，该剂型的ER部分包含润滑剂，其存在的量是ER部分的约0.1、0.5、0.75、1.0、1.5、1.75、1.80、1.85、1.90或2.0wt％。

在一个实施方案中，该剂型的ER部分包含着色剂。在另一实施方案中，该着色剂存在的量是该剂型的ER部分的约2.0-5.0wt％。在再另一个实施方案中，该着色剂存在的量是该ER部分的约1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0wt％。

在另一实施方案中，该剂型的ER部分包含对乙酰氨基酚与阿片样物质和聚合物混合的颗粒。

在一个实施方案中，该剂型的ER部分包含颗粒，其中至少约50％的颗粒大小大于约250微米。在另一实施方案中，约20-30％的颗粒大于约150微米并且小于约250微米。

在另一实施方案中，给受试者口服施药之后，阿片样物质是以对乙酰氨基酚释放的一定的速率比例从该剂型的ER部分释放达至少约4小时的时间。在另一实施方案中，该释放的比率速率发生在至少约5、6、7或8小时的期间。在再另一个实施方案中，该第一剂量的阿片样物质是以对第一剂量的对乙酰氨基酚释放的一定的速率比例从该剂型的ER部分释放达约4至约8小时的时间。在另一实施方案中，该释放的比率速率发生在约5至约6小时的时间。在另一实施方案中，该剂型的ER部分包含对乙酰氨基酚与阿片样物质和聚合物混合的颗粒。

在一些实施方案中，该剂型的ER部分在施用后在施用的30分钟内膨胀至该剂型大小的约110％至约160％、或者约120％至约150％、或者约125％至约145％、或者约130％至约145％的大小。在其它实施方案中，该剂型的ER部分在施用的30分钟内膨胀至该剂型大小的大约130％的大小。

在另一实施方案中，在使该剂型施用于受试者后，该剂型提供了至少约4至约12小时的给上胃肠道(其包括胃和小肠)投药。在另一实施方案中，该剂型提供了至少6小时的给上胃肠道投药。在再进一步的实施方案中，该剂型提供了至少8小时的给上胃肠道投药。在再进一步的实施方案中，该剂型提供了至少9、10、11或12小时的给上胃肠道投药。

在一些实施方案中，该剂型提供了一个溶出曲线，其中第一剂量的对乙酰氨基酚和第一剂量的阿片样物质各自有约40％至约50％的第一剂量在施用后的约1至2小时保留在该剂型中。在一个实施方案中，至多50％的第一剂量的对乙酰氨基酚和第一剂量的阿片样物质在大约最初一小时内释放。在再进一步的实施方案中，至多45％或至多40％的第一剂量的对乙酰氨基酚和第一剂量的阿片样物质在大约最初一小时内释放。在另一实施方案中，至多85％的第一剂量的对乙酰氨基酚和第一剂量的阿片样物质在约4小时内释放。在另一实施方案中，至少50％是在约6小时之后释放。在再另一个实施方案中，至少60％是在约6小时之后释放。

在一个实施方案中，该剂型进一步包含IR部分。该剂型的IR部分通常包含第二剂量的阿片样物质和第二剂量的对乙酰氨基酚。在另一实施方案中，该阿片样物质和该对乙酰氨基酚分散在该剂型的IR部分。在再另一个实施方案中，提供了一种剂型，其包含与ER部分接触的IR部分。

在一个实施方案中，该剂型的IR部分包含约50mg至约900mg、或者约75至约700mg、或者约100mg至约600mg的对乙酰氨基酚。在再另一个实施方案中，该剂型的IR部分包含约200mg至约400mg的对乙酰氨基酚。在再另一个实施方案中，该剂型的IR部分包含约200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg或235mg的对乙酰氨基酚。

在另一实施方案中，该剂型的IR部分包含约5mg至约60mg、或者约10mg至约40mg、或者约15至约20mg的阿片样物质。在再另一个实施方案中，该剂型的IR部分包含约14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5或17.0mg的阿片样物质。

在另一实施方案中，该IR部分中对乙酰氨基酚的量典型地是该IR部分中阿片样物质的量的约10至约20倍，更典型地是约12至约16倍。

在再另一个实施方案中，该剂型的IR部分进一步包含粘合剂。在一些实施方案中，该粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基纤维素。在另一实施方案中，该粘合剂存在于该剂型的IR部分的量是该IR部分的约4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5或10.0wt％。

在一个实施方案中，该剂型的IR部分包含对乙酰氨基酚与阿片样物质和该粘合剂混合的颗粒。

在一个实施方案中，该剂型的IR部分包含颗粒，其中至少30％的颗粒具有大于250微米(μ)的大小。

在一个实施方案中，该剂型是药用片剂，例如胃滞留型片剂以用于缓释阿片样物质和对乙酰氨基酚。在另一实施方案中，该片剂是一种整体片剂，其包含ER部分。在另一实施方案中，该片剂是一种整体片剂，其包含ER部分和IR部分。在另一实施方案中，该片剂是一种双层片剂，其包含ER部分和IR部分。该双层片剂通常是整体片剂。在另一实施方案中，该剂型是包含ER部分的胶囊剂。在另一实施方案中，该剂型是包含ER部分和IR部分的胶囊剂。

在一些实施方案中，该双层片剂具有不大于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.7％或1.0％的脆碎度。

在一些实施方案中，该双层片剂具有至少约10千磅(亦称为千磅)(kp)的硬度。在一些实施方案中，该片剂具有的硬度是约9kp至约25kp、或者约12kp至约20kp。在进一步的实施方案中，该片剂具有的硬度是约11、12、13、14、15或16kp。

在一些实施方案中，该片剂具有的含量均匀度为约85至约115wt％，或者约90至约110wt％，或者约95至约105wt％。在其它实施方案中，该含量均匀度具有等于或小于约3.5％、3.0％、2.5％、2.0％、1.5％、1.0％或0.5％的相对标准偏差(RSD)。

在一个实施方案中，该剂型包含阿片样物质或阿片样化合物，其选自阿芬他尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛英、氢可酮、氢化吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、propheptazine、三甲利定、丙哌利定、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，以及前述任一个的药用盐。

在一个实施方案中，对乙酰氨基酚可以以约100毫克(mg)至约1300mg的量存在于该剂型中。

在另一实施方案中，对乙酰氨基酚是以约150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、400mg、425mg、450mg、500mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、600mg、650mg或约700mg的量存在于该剂型中。

在一些实施方案中，阿片样物质是以约5mg、10mg、12mg、15mg、20mg、22.5mg、25mg、30mg、32mg、34mg、35mg、37mg、40mg、50mg、60mg、70mg或更高的量存在于该剂型中。在一个实施方案中，其中所述阿片样物质是曲马多，可以使用的量为约5mg至约40mg、约10mg至约30mg、或者约15mg至约20mg。在另一实施方案中，其中所述阿片样物质是可待因，可以使用的量为约50mg至约300mg、或者约75mg至约200mg、或者约120mg至约180mg。在再另一个实施方案中，其中所述阿片样物质是羟考酮，可以使用的量为2mg至约100mg、5mg至约75mg、约5mg至约40mg、约10mg至约30mg、或者约15mg。在再另一个实施方案中，其中所述阿片样物质是氢可酮，可以使用的量为2mg至约80mg、5mg至约40mg、约10mg至约30mg、或者约15至约20mg。

在另一方面，提供了药学或胃滞留口服剂型，其包含对乙酰氨基酚和阿片样物质，其中该剂型施用给哺乳动物是在24小时期间施用一次(q.d或每天一次)，在24小时期间施用两次(b.i.d.或每天两次)，或者在24小时期间施用三次(t.i.d.或每天三次)。

还提供了制备包含分散在ER聚合物基质中的第一剂量阿片样物质、第一剂量对乙酰氨基酚的药学或胃滞留型剂型的方法，所述ER聚合物基质包括在吸收液体时膨胀到足以在摄食模式下胃滞留于上胃肠道的大小的聚合物。

在一些实施方案中，该方法包括对包含阿片样物质、对乙酰氨基酚和粘合剂的第一混合物湿法制粒以产生第一制粒混合物。在另一实施方案中，该湿法制粒包括将溶解于水中的粘合剂溶液喷洒在对乙酰氨基酚颗粒上。在再进一步的实施方案中，该第一制粒混合物的颗粒与聚合物和一种或多种赋形剂混合以形成剂型的ER部分。

在一些实施方案中，与该第一制粒混合物混合的一种或多种赋形剂选自填充剂、润滑剂和着色剂。

在进一步的实施方案中，该湿法制粒是流化床制粒法。在其它实施方案中，该湿法制粒是高剪切制粒法。

在一些实施方案中，该湿法制粒包括制备含有阿片样物质和粘合剂的溶液，再在流化床制粒机中将该溶液喷洒到对乙酰氨基酚颗粒中在流化床制粒机上。

在进一步的实施方案中，该方法包括将该剂型的ER部分压制成片剂。

在一些实施方案中，该剂型的ER部分的湿法制粒产生堆密度范围为约0.30至0.40克/毫升(g/ml)的颗粒。在其它方面，该湿法制粒产生振实密度范围为约0.35至约0.45g/ml的颗粒。在其它实施方案中，该湿法制粒产生颗粒，其中至少约50％的颗粒具有大于250μ的大小。在再其它实施方案中，该湿法制粒产生其中约20％至约30％的颗粒具有大于约150μ并且小于约250μ的大小的颗粒。

在一个实施方案中，该制备包含对乙酰氨基酚和阿片样物质的药学和/或胃滞留型口服剂型的方法进一步包括对第二混合物湿法制粒以形成第二制粒混合物，其中所述第二混合物包含对乙酰氨基酚、阿片样物质和粘合剂。在再进一步的实施方案中，该第二制粒混合物与一种或多种赋形剂混合以产生该剂型的IR部分。在再进一步的实施方案中，将该IR部分与该剂型的ER部分压片以产生双层片剂。

在进一步的实施方案中，对第二混合物湿法制粒是通过流化床制粒实现的。在其它实施方案中，对第二混合物湿法制粒是通过高剪切制粒法实现的。

还提供了在有此治疗需求的受试者中治疗疼痛的方法，该方法包括施用治疗有效量的任一种本文所述剂型的剂型或药物制剂。

在一个实施方案中，包含对乙酰氨基酚、阿片样物质和可膨胀聚合物的胃滞留的剂型被施用于罹患了或诊断有疼痛状态的受试者。在其它实施方案中，该受试者罹患慢性疼痛。在再另一个实施方案中，该受试者罹患急性疼痛。在再其它实施方案中，该受试者罹患慢性和急性疼痛两者。

在一个实施方案中，胃滞留的剂型是在摄食模式下被施用于受试者。在另一实施方案中，该剂型是在24小时期间与食物一次施用于受试者。在其它实施方案中，该剂型是在24小时期间与食物两次施用于受试者。在一些实施方案中，该剂型是在24小时期间与食物三次施用于受试者。

本方法、组合物等的其它实施方案根据以下说明、附图、实施例和权利要求将变得明显。从上下文描述可以理解，本文所述各个和所有特征，以及各个和所有此类特征的两个或多个组合均包括在本发明公开的范围内，只要所述包括在此组合中的特征不会相互矛盾。此外，任何特征或特征组合可以从任何实施方案或方面中排除。其它方面和实施方案描述于以下说明和权利要求，特别是当考虑与所附实施例和附图组合时。

附图说明

图1是一种960mg片剂的溶出度曲线的代表性图，该片剂含有650mg对乙酰氨基酚、30mg苯肾上腺素和24.28wt％POLYOXPEON-60K。

图2是一种960mg片剂的溶出度曲线的代表性图，该片剂含有650mg对乙酰氨基酚、30mg苯肾上腺素和24.28wt％POLYOXPEO1105。

图3是一种960mg片剂的溶出释放曲线的代表性图，该片剂含有500mg对乙酰氨基酚、30mg苯肾上腺素、24.22wt％POLYOXPEON-60K和16.60wt％MCC。

图4是一种960mg片剂的溶出释放曲线的代表性图，该片剂含有500mg对乙酰氨基酚、30mg苯肾上腺素、24.22(wt％)POLYOXPEO1105和16.60wt％MCC。

图5是一种1000mg片剂的溶出曲线的代表性图，该片剂含有31重量百分数POLYOXPEO N-60K和不同量的微晶纤维素。

图6是一种960mg片剂的崩解曲线的代表性图，该片剂含有650mg对乙酰氨基酚、30mg苯肾上腺素和24.28wt％POLYOXPEO N-60K。

图7是一种960mg片剂的崩解曲线的代表性图，该片剂含有650mg对乙酰氨基酚、30mg苯肾上腺素和24.28wt％POLYOXPEO 1105。

图8是一种960mg片剂的崩解释放曲线的代表性图，该片剂含有500mg对乙酰氨基酚、30mg苯肾上腺素、24.22wt％POLYOXPEON-60K和16.60wt％MCC。

图9是一种960mg片剂的崩解释放曲线的代表性图，该片剂含有500mg对乙酰氨基酚、30mg苯肾上腺素、24.22wt％POLYOXPEO1105和16.60wt％MCC。

图10是片剂的苯肾上腺素(PE)释放对时间平方根的代表性图，其中一种片剂具有24.28wt％POLYOXPEO N-60K(样品1)，另一片剂具有24.28wt％POLYOXPEO 1105(样品2)。

图11是由片剂的PE释放对时间平方根生成的代表性图，其中一种片剂具有24.22wt％POLYOXPEO N-60K和16.60wt％MCC(样品3)，另一片剂具有24.22wt％POLYOXPEO 1105和16.60wt％MCC(样品4)。

图12是片剂的累积羟考酮崩解释放的代表性图，该片剂含有不同量的POLYOXPEO N-60K或POLYOXPEO 1105。

图13是片剂的累积对乙酰氨基酚崩解释放的代表性图，该片剂含有不同量的POLYOXPEO N-60K或POLYOXPEO 1105。

图14是本文所述剂型的羟考酮和对乙酰氨基酚释放的线性回归分析的代表性图(批号：081104-03)。

图15是本文所述剂型的羟考酮和对乙酰氨基酚释放数据的线性回归分析的代表性图(批号：081104-06)。

图16是双层片剂的累积对乙酰氨基酚和羟考酮HCl崩解释放的代表性图。

图17是双层片剂的累积对乙酰氨基酚和羟考酮HCl崩解释放的代表性图。

图18是以缓释聚合物基质测定的粒度分布的代表性图。

图19是以剂型的IR部分测定的粒度分布的代表性图。

图20是双层片剂的累积对乙酰氨基酚和曲马多崩解释放的代表性图。

图21是双层片剂的对乙酰氨基酚溶出释放曲线的代表性图，该双层片剂中IR层含有粘合剂羟丙基纤维素。

图22是双层片剂的盐酸羟考酮溶出释放曲线的代表性图，该双层片剂中IR层含有粘合剂羟丙基纤维素。

发明详述

各个方面和实施方案现将在本文充分描述。然而，这些方面和实施方案可以以许多不同形式体现，并且不应解释为限制，当然，提供这些实施方案，由此本发明公开将是充分且完全的，并且对于本领域技术人员而言将完全覆盖本发明主题内容的范围。

本文描述的全部出版物、专利和专利申请，不论是在上文还是在下文所述的，均以其全部内容通过引用并入本文。

I定义

应当指出，如用于本说明书的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。

用于组合物和方法的化合物包括本文描述的那些，呈任何药学可接受的形式，包括本文所述化合物的异构体例如非对映体和对映体、盐、溶剂合物和多晶型，以及外消旋混合物和纯异构体，只要它们适合。

″药学可接受的盐″包括但不限于氨基酸盐、用无机酸制备的盐例如氯化物盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、溴化物盐和硝酸盐，或者是从任意先前的相应无机酸形式制备的盐例如盐酸盐等，或者用有机酸制备的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、对甲苯磺酸盐、巴莫酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐、以及丙酸酯十二烷基硫酸盐、葡庚糖酸盐和葡庚糖酸盐。含有药学可接受的阳离子的类似盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锂盐和铵盐(包括取代的铵盐)。

″任选″或″任选的″表示后面描述的要素、组分或细节可以发生或可以不发生，从而该描述包括该要素、组分或细节发生的情况以及未发生的情况。

术语″受试者″、″个体″或″患者″在本文可互换使用，并且是指脊椎动物，优选哺乳动物。哺乳动物包括但不限于人。

术语″药物″或″活性剂″用于本文是指任何化学品，其在施用于人或动物时会引起生物化学响应。该药物可以作为生物化学反应的底物或产物，或者该药物可以与细胞受体相互作用，并且引起生理学反应，或者该药物可以结合并阻断受体引发生理学反应。

术语″略溶″用于本文是指具有约0.001％至约2％重量的范围内的溶解度(在37℃下测定)的药物，更优选约0.001％至约0.5％重量。术语″溶解″用于本文是指具有约2％至约10％重量的范围内的溶解度(在37℃下测定)的药物，更优选约2％至约5％重量。

术语″摄食模式″用于本文是指一种状态，其通常是在患者中通过胃中存在的食物引起，该食物产生两种信号，其中之一据认为阻止胃膨胀，另一种是基于胃中食物的化学信号。已经确定，在摄食模式被诱导时，较大的颗粒比之于较小颗粒滞留在胃中达更长的时间。因此，该摄食模式通常在患者中通过胃中存在的食物而诱发。

剂型′与膳食″的施用用于本文是指施用膳食之前、期间或之后，更特别地指膳食开始之前约1、2、3、4、5、10、15分钟，膳食期间，或者膳食完成之后约1、2、3、4、5、10、15分钟施用剂型。

药物″释放速度″用于本文是指单位时间内从剂型或药物组合物中释放的药物的量，例如每小时释放的药物的毫克数(mg/hr)。药物剂型的药物释放速度通常是以溶解的体外速度测定的，即，单位时间内药物从剂型或药物组合物中释放的量，其是在适当的条件下并在适宜的液体中测定的。本文所要求的溶出度试验的具体结果是在USP II型仪器中、浸于pH 6.8的模拟肠液(SIF)900ml中、在37℃的恒温水浴中平衡针对剂型或药物组合物进行的。测定适宜等份的释放速度溶液以确定药物从该剂型或药物组合物中释放的量。例如，可以测定该药物或者将该药物注射到色谱系统中以对测试间隔期间释放的药物的量进行定量。

术语″可膨胀聚合物″用于本文是指是指一种在液体存在下会膨胀的聚合物。应当理解，给定的聚合物存在于定义的药物剂型中时可以膨胀或不膨胀。相应地，术语″可膨胀聚合物″定义为聚合物的结构特征，其取决于该聚合物配制于其中的组合物。在液体存在下聚合物是否膨胀将取决于多种因素，包括聚合物的具体类型以及聚合反应在具体配方中的百分数。例如，术语″聚环氧乙烷”或″PEO″是指聚环氧乙烷聚合物，其具有宽范围的分子量。PEO是一种未取代的环氧乙烷的直线聚合物，并且具有宽范围的粘均分子量。商业可得的PEO的实例以及它们的大致分子量是POLYOXNF级WSR凝结剂，分子量5百万；POIYOX级WSR 301，分子量4百万；POLYOX级WSR 303，分子量7百万；以及POLYOX级WSR N-60K，分子量2百万。本领域技术人员理解，包含可膨胀聚合物的口服剂型将会从胃液中吸收水或液体后膨胀。

术语″脆碎度″用于本文是指片剂破裂或破碎的容易性。脆碎度的测定是本领域技术人员已知的标准测试法。在标准条件下测定脆碎度，其方式是通过称取一定量的片剂(通常是20片或更小)，将它们置于旋转树脂玻璃滚筒中，在该滚筒中通过放射状杠杆重复旋转是使片剂抬起，然后下降大约8英寸。在重复旋转之后(通常是以25rpm旋转100次)，重新称取片剂，并计算刮擦的或有缺口的制剂的百分数。本发明片剂的脆碎度优选为约0％至3％的范围，且值为约1％或更低是大多数药物和食物片剂的情况下可以接受的。接近0％的脆碎度是特别优选的。

术语″振实密度″或者″振实的密度″用于本文是指粉末密度的测定。药物粉末的振实的密度是使用振实的密度测试仪测定的，该测试仪设置以固定撞击力和频率轻敲该粉末。USP方法的振实的密度是通过轻敲次数的线性过程测定的。

术语″堆密度″用于本文是指粉末的性质，并且定义为该物质的许多颗粒的质量除以它们所占据的总体积。该总体积包括颗粒体积、颗粒间空隙体积以及内部孔隙体积。

术语″成帽现象″用于本文是指片剂主体的顶部或底部冠状物部分或完全分离。对于多层片剂，成帽现象是指在多层片剂内部个别层的部分分离。在施用之前，多层片剂中各层的非故意的分离在本文中称为″开裂″。

术语″含量均匀度″如用于本文的是指测定压制的片剂以提供分散在该粉末混合物中的微粉化或亚微粒活性成分的均匀度如何的评价。含量均匀度是通过使用USP法测定的(总章，剂型的均匀度)，除非另有说明。多数是指5个、10个或者更多个片剂组合物。

II胃滞留型缓释剂型

令人惊奇地发现，可以配制药学可接受的胃滞留型剂型，以提供略溶药物和高溶解度药物的组合在胃中以相互之间一定的速率比例在一个延长的时间内释放。本文描述了用于在受试者中治疗疼痛的药学可接受的剂型，其包含分散在聚合物基质中的阿片样物质和对乙酰氨基酚，该聚合物基质在口服施用时，在摄食模式下的受试者的胃中，吸收液体时大小上膨胀到足以在胃中滞留的大小。在本文描述的剂型中，对乙酰氨基酚通过溶蚀从该剂型中释放，并且亦存在于该剂型中的阿片样物质以相对于对乙酰氨基酚的一定的速率比例释放。此释放的比率速率可以在3、4、5、6、7、8、9、10、11、12小时或更长的时间内发生。

本文描述的胃滞留型剂型在水可膨胀聚合物基质中通常含有至少一种亲水聚合物，该聚合物基质具有至少一种分散于其中的药物。其中分散了至少一种药物的该聚合物基质吸收水，引起该基质膨胀，接着促进该剂型在受试者上胃肠道(GI)的滞留。此外，该基质变光滑，这提供了对蠕动的阻抗并进一步促进胃潴瘤。

吸收水以及接下来的膨胀使得药物扩散到该基质外面，使药物从该基质中释放，其为物理溶蚀即分解的结果，或者此两者的组合。不论药物是是通过扩散还是溶蚀释放，其部分取决于药物在相关环境中的溶解度。

因此，成功地配制有效的口服药物剂型可能高度取决于掺入的药物的溶解度。例如，当片剂含有高溶解度药物时与片剂含有低溶解度药物相比时，呈片剂的组合物可以是不同的。

对于本文描述的剂型，药物通过胃滞留型剂型释放进入胃肠道的速度主要取决于聚合物基质膨胀的速度和程度。用于本发明剂型的聚合物应当不要以太快的速度释放药物以使得药物过量或者快速通过和穿过胃肠道，该聚合物亦不要太慢地释放药物以实现期望的生物学作用。因此，确定这样的聚合物被用于本文所述的剂型：该聚合物能够实现对乙酰氨基酚和阿片样物质的必要的药代动力学达期望的时间的药物释放速度，其是使用USP崩解试验或溶出度试验测定的。

适用于本文所述的剂型的聚合物包括的在吸收胃液时膨胀并且经历几小时时间渐渐溶蚀的那些。在聚合物基质膨胀时，分散在该基质中的可溶性药物将缓慢溶解于渗透液中并从该基质中扩散。不溶或略溶的药物主要通过聚合物基质的溶蚀来释放。在该剂型的表面与胃液接触时，溶蚀是与膨胀过程同时开始的。溶蚀反映了聚合物的溶出超过聚合反应凝胶溶液界面，在这里聚合物变得充分稀释，其可以通过扩散或对流而运送离开该剂型。这亦可取决于消化过程期间存在于胃肠道中的水力和机械力。虽然膨胀和溶蚀同时发生，本文优选的是药物应当是溶蚀-受控制的，意味着所选择的聚合物应当是，完全的药物释放主要是因溶蚀而非膨胀和溶出而发生。然而，膨胀应当以这样的速度发生，即其快到足以使得该片剂滞留中胃中。最低限度地，对于溶蚀性胃滞留型剂型，应当存在有在其通过溶蚀而减小之前该剂型保持其大小的延长的时间。此外，吸收液体以形成胃滞留的、缓释聚合物基质的聚合物是无毒性的任何聚合物，其在吸收水时以尺寸上无限制的方式膨胀，并且其提供了至少一种掺入的药物的延缓释放。

用于本剂型的适宜聚合物可以是线性的、分支的、dendrimeric、或星状聚合物，并且包括合成的亲水性聚合物以及半合成的和天然存在的亲水聚合物。该聚合物可以是均聚物或共聚物，如果是共聚物，可以是随机共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物。可用于本文的合成的亲水聚合物包括但不限于聚环氧烷类，特别是聚环氧乙烷、聚乙二醇和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，纤维素聚合物、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物、共聚物及其酯，优选是从丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯及其共聚物相互之间或者与另一种类的丙烯酸酯形成的那些，所述另一种类的丙烯酸酯例如氨基乙基丙烯酸酯、马来酸酐共聚物、聚马来酸、聚丙烯酰胺类如聚丙烯酰胺本身、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、和聚(N-异丙基-丙烯酰胺)、聚(烯醇)类例如聚乙烯醇、聚(N-乙烯基内酰胺)例如聚乙烯吡咯烷酮、聚(N-乙烯基己内酰胺)及其共聚物，多元醇例如丙三醇、聚甘油(特别是高度支化的聚甘油)、丙二醇和1，3-丙二醇其被一个或多个聚环氧烷取代，例如单-、二-和三-聚氧乙烯化甘油，单-和二-聚氧乙烯化丙二醇，以及单-和二-聚氧乙烯化1，3-丙二醇，聚氧乙烯化山梨醇和聚氧乙烯化葡萄糖，聚唑啉类包括聚(甲基唑啉)和聚(乙基唑啉)，聚乙烯胺类、聚乙烯乙酸酯类包括聚乙烯乙酸酯本身以及乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，聚醋酸乙烯酞酸酯等，聚亚胺类，例如聚乙烯亚胺、淀粉和基于淀粉的聚合物，聚氨酯水凝胶、多糖树脂、玉米朊和虫胶，氨化虫胶、虫胶-乙酰基醇，以及虫胶正丁基硬脂酸酯。

适用于本发明的聚合物的实例是纤维素聚合物及其衍生物(例如，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和微晶纤维素、多糖及其衍生物、聚烯烃氧化物、聚乙二醇、壳聚糖、聚乙烯醇)、黄单胞菌胶、马来酸酐共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和基于淀粉的聚合物、聚(2-乙基唑啉)、聚(乙烯亚胺)、聚氨酯水凝胶和交联聚丙烯酸及其衍生物。其它实例有前句中列举的聚合物的共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。

术语″纤维素″和″纤维素的″用于本文表示一种脱水葡萄糖的线性聚合物。优选的纤维素聚合物是烷基取代的纤维素聚合物，其最终以预期延迟的方式溶解于胃肠道(GI)中。优选的烷基取代的纤维素衍生物是被1至3个碳原子的烷基基团取代的那些。实例有甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素。按照它们的粘度，一类优选的烷基取代的纤维素包括粘度范围为在20℃下2％水溶液约100至约110,000厘泊的那些。另一类包括粘度范围为在20℃下1％水溶液约1,000至约4,000厘泊的那些。

聚合物相对于药物的量可以改变，这取决于期望的药物释放速度以及聚合物、其分子量和存在于该处方中的赋形剂。然而，聚合物的量将足以在咽下(或浸没在胃液中)之后1小时在该基质中的药物滞留至少约50％。优选地，聚合物的量是这样的，即在咽下之后1小时至少55％、60％、65％、70％、75％或80％的药物余留在该缓释基质中。聚合物的量是这样的，即在咽下之后4小时至少20％、25％、30％、35％、40％或45％的药物余留在该缓释基质中。聚合物的量是这样的，即在咽下之后6小时内至少有75％、80％或85％的药物释放。然而，在所有的情况下，在咽下之后约10小时内，优选约8小时内，药物将基本上全部从该基质中释放，并且直至全部药物释放，该聚合物基质将仍然基本上是完整的。术语″基本上完整的″用于本文是指一种聚合物基质，其中该聚合物部分基本保持其大小和形状而没有因变得溶于胃液中或因破碎成碎片或小颗粒而未损坏。

该水-可膨胀聚合物可以分别或组合使用，与它们的组分分别使用，某些组合将通常提供更为控制释放的药物。实例是与树胶组合的纤维素基聚合物，例如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素与黄单胞菌胶的组合。另一实例是聚氧乙烯与黄单胞菌胶的组合。

如上文讨论的，剂型的胃滞留性能和释放模式将部分取决于可膨胀聚合物的分子量。优选聚合物有中至高的分子量(900,000Da至4,000,000Da)，以增强膨胀并提供阿片样物质和对乙酰氨基酚通过聚合物基质的溶蚀的控制释放。适宜的聚环氧乙烷聚合物的实例是具有分子量(粘均)为900,000Da至2,000,000Da级的那些。使用较低分子量(″MW″)的聚环氧乙烷，例如POLYOX^TM 1105(900,000MW)可更高地释放两种药物。使用较高分子量聚环氧乙烷(例如POLYOX^TM N-60K(2,000,000MW)或POLYOX^TM WSR-301(4,000,000MW)会降低两种药物的释放速度。在本发明的一个实施方案中，使用这样的分子量的羟丙基甲基纤维素聚合物，以使得1％水溶液的粘度为约4000cp至大于100,000cp。

典型的剂型应当在施用后的30分钟内膨胀到其原有体积的大约115％，并且在随后的时间应当膨胀到原有体积的130％或更多。

将对乙酰氨基酚和阿片样物质分散在上文所述的聚合物基质中。本文使用的对乙酰氨基酚优选是USP粉末。本领域技术人员知晓，这种对乙酰氨基酚粉末难以压制成片剂。在包含对乙酰氨基酚和阿片样物质的另选的胃滞留型缓释口服剂型中，对乙酰氨基酚可以是研磨的形式，例如，各种COMPAP组合物(Mallinckrodt，Inc)。在某些实施方案中，阿片类止痛剂选自曲马多、羟考酮、氢可酮、氢化吗啡酮、氧吗啡酮、美沙酮、吗啡或可待因，或其药学可接受的盐。

本发明公开的制备用于口服施用的剂型将通常含有其它非活性添加物(赋形剂)例如粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂等。使用粘合剂以使片剂赋予粘结性质，并因此确保该片剂在压制之后仍然完整。适宜的粘合物质包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖类(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蜡类和天然和合成树胶例如阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等)，以及硅酸镁铝(Veegum)。使用润滑剂有助于片剂的制备，促进粉末流动并防止在压力释放时颗粒成帽现象(即，颗粒断裂)。有用的润滑剂是硬脂酸镁(浓度为0.25wt％至3wt％，优选0.2wt％至1.0wt％，更优选约0.3wt％)、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油(优选)包括氢化和精制的硬脂酸或棕榈酸的甘油三酯，约1wt％至5wt％，最优选低于约2wt％)。使用崩解剂以促进片剂的崩解，从而相对于溶出速度而言增加溶蚀速率，并且通常有淀粉、粘土、纤维素、藻糖、树胶或交联聚合物(例如交联聚乙烯吡咯烷酮)。填充剂包括，例如，下列的物质：二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石、高岭土、粉状纤维素和微晶纤维素，以及可溶性物质例如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、乳糖一水合物、右旋糖、氯化钠例如和山梨醇。溶解度促进剂，包括增溶剂本身，乳化剂和络合剂(例如环糊精)亦可有利地包括在本发明制剂中。增溶剂，如本领域技术人员充分知晓的，可用于抑制或阻止药物分解反应，该分解反应包括例如氧化反应。

所述制剂通常呈片剂的形式。其它制剂含有在胶囊中的基质/活性剂颗粒。该包囊的物质应当是高溶解性的，以便该颗粒在胶囊摄入后自由且迅速地分散在胃中。此剂型是使用药物制剂领域技术人员已知的常规方法制备的，并且描述于相关的文献中，例如描述于Gennaro，A.R.，editor″Remington：The Science & Practice of Pharmacy″，21st ed.，Williams & Williams，以及描述于″Physician′s Desk Reference″，2006，Thomson Healthcare。

本文描述的片剂可具有含有一种或两种药物的分别的层以用于将所述组分药物以速释或缓释模式投药。例如，对乙酰氨基酚或者对乙酰氨基酚和阿片样物质两者的速释层可以添加到含有两种药物的层中以用于缓释。关于此实施方案中的对乙酰氨基酚，尽管处于稳定状态，与单剂量给药不同，在325mg至2000mg的剂量之间生物利用度是非常恒定的。由于对乙酰氨基酚或者特别是阿片样物质的首过代谢，这对于迅速缓解或者生物利用度改善是令人期待的。

其它胃滞留型药物投递系统包括Franz等的美国专利No 5,232,704所述的可膨胀的双层片，Wong等的美国专利No 6,120,803所述具有一条带的多层片，Sinnreich的美国专利No 4,996,058所述的膜囊和气生成剂，Shell等的美国专利No 5,972,389和Shell等的WO 9855107所述的可膨胀的、亲水聚合物系统，以及Cowles等的美国公开号No2009/0028941的脉冲胃滞留型剂型，其全部通过引用并入本文。

对于阿片样物质而言比之于从其中组合了两种药物的基质片剂中可实现的而言如果需要基本上不同的释放模式，或者如果两种药物是化学上相容的，则可以制备双层片剂，其中一层仅含有阿片样物质，另一层仅含有对乙酰氨基酚。

还设想可以将含有用于速释的一种或多种药物的第三层加至该剂型中。

因此，该剂型通过聚合物基质提供了将对乙酰氨基酚和阿片类止痛剂向上部GI道的控制投药，所述聚合物基质在尺寸上无限制地膨胀，并且当与食物服用时即在摄食模式下滞留在胃中。在使用的环境下，该剂型由于亲水聚合物组分(例如，聚环氧乙烷和/或羟丙甲纤维素)与胃液中的水接触时膨胀，并且尺寸增加以滞留在饲食的胃中。对乙酰氨基酚和阿片样物质例如羟考酮、氢可酮或可待因将从这些胃滞留的剂型中释放到上胃肠道(GI)达处长的时间，约3至约12小时，优选约4至约9小时，更优选至少约5小时，在上胃肠道(GI)，对乙酰氨基酚和潜在的阿片样物质吸收最佳。

还要指出，在胃滞留型剂型中阿片样物质的存在可不利地影响剂型以活性剂期望的释放速度的速度溶蚀的能力。原因在于这样的事实：已知施用阿片样物质减低胃能动性(Nimmo et al.，Br.J.Clin.Pharmac.(1975)2：509-513)。接着，该减低的胃能动性可以减低该剂型溶蚀并释放该可溶蚀基质中的药物的能力。

本文提供的研究显示，以通过具体速释型组分刺激释放的量给狗共同施用胃滞留型剂型和阿片样物质的溶液还会显著影响胃滞留型缓释剂型的溶蚀。此外，用公开的包含缓释和速释药物层的胃滞留型片剂进行的研究显示，在所述剂型中阿片样物质的存在还会显著影响该片剂在狗胃中的溶蚀。

本文所述药学可接受的剂型进一步包含速释组分。该速释组分包含对乙酰氨基酚和阿片样物质，它们的量与在该剂型的胃滞留的缓释部分中的阿片样物质和对乙酰氨基酚的量相比更低。在另一方面，在该速释组分中，对乙酰氨基酚的量通常是阿片样物质量的约10至20倍，更特别地是12至16倍。

在优选的方面，该速释组分与该缓释组分接触。

该速释组分可以进一步包含赋形剂，例如粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂等，如上文针对缓释组分所述的。

该速释组分在口服施用的第一小时内释放至少80-100％的活性剂。

本领域技术人员理解，具体剂型的投药时间或者药物释放的持续时间与该剂型的药物投递的持续时间不同。例如，虽然缓释剂型可以在3、4或更多小时的时间内释放一种或多种药物，这取决于药物的半衰期以及药物通过胃肠道转动的时间，相关的吸收位置将会暴露一定的时间，该时间超过药物从剂型中释放的时间。因此，例如，经过大约8小时的时间释放一种或多种药物的剂型可以提供药物投递大约12小时的时间。

该剂型，如本发明所述的，具有配制成标准口服剂量大小的其它优良特征，在给药之后，从胃液中吸收水，再膨胀到在摄食模式下足以滞留在胃中的大小。

III.制备固体剂型的方法

本文描述的剂型提供了对乙酰氨基酚和阿片样物质在胃中以一种比另一种的速率比例的缓释，其中该剂型包含聚合物基质，此聚合物基质在吸收液体时膨胀到足以在胃中滞留的大小。因此，在配制该剂型时，提供同时使得以下情况的性质是关键的：a)一定程度的膨胀以提供中延长时间内的胃滞留，和b)一定速度的膨胀和溶蚀，这使得高溶解性和差溶解性药物延长并按比例释放。

此外，这些药物口服剂型的制剂必要得到最终产品，它们符合FDA的要求。例如，最终产品必须具有稳定的产品，其在保存和运输期间不会破裂。部分地，这是以脆碎度和硬度测定的。剂型还必需符合含量均匀度的要求，其基本上表示活性成分的分散在用于制备该剂型的整个混合物中是均匀的，这样，从具体制剂形成的片剂组合物不会显著地在一个片剂到另一个片剂之间改变。FDA要求为95％至105％范围内的含量均匀度。

明显要指出的是，对乙酰氨基酚使用它配制固体口服剂型时可能是一种特别具有挑战性性的药物成分。对乙酰氨基酚粉末难以压制成不会破裂或掉落分开的片剂形式，

配制投递期望的治疗活性成分并符合FDA要求的药物口服剂型的能力部分地取决于该产品制备的方法。

在片剂的情况下，如本文公开的，第一步骤可以涉及制粒。该制粒是如何进行的对于最终产品的性质具有重大影响。

制粒是一种制备过程，其增加了活性药物成分和赋形剂的大小和均匀度，其包括固体剂型。制粒过程通常是指聚结，改变干制剂的重要物理性质，目的是提供可制造性以及因此产品性能。

制粒技术可以分类成一两种基本类型之一：湿法制粒和干法制粒。湿法制粒是用于制药工业的更加流行的聚结方法。

大多数湿法制粒方法遵循一些基本步骤；药物和赋形剂混合在一起，制备粘合剂溶液，再加至该粉末混合物中以形成湿料。然后将湿颗粒干燥，再通过研磨或通过过筛筛分使之有一定大小。在一些情况下，湿法制粒是″湿式研磨″或者在干燥步骤之前通过筛分使之有一定大小。有四种基本类型：湿法制粒；高剪切制粒、流化床制粒、挤出和滚圆以及喷雾干燥。

A.流化床制粒

流化床制粒法包括使颗粒在空气流中混悬，同时使制粒溶液向下喷洒到该流化床上。在此过程中，颗粒在通过喷雾区时渐渐变湿，在此区域它们变粘，其是水汽和喷雾溶液中粘合剂存在的结果。这些湿化的颗粒接触并粘附其它湿化的颗粒，导致颗粒的形成。

流化床制粒机组成为：干燥粉末被装入其中的产物容器，位于产物容器正上方的膨胀室，喷雾器组件其凸出到膨胀室并且向下朝向产物床，以及位于该处理室的上游和下游的空气处理装置。

该流化床通过下游鼓风机维持，该鼓风机在产物容器/膨胀室中通过抽吸经过该系统的空气产生负压。在上游，空气被“预先调节”到湿度、温度和露点的目标值，同时专用的产物滞留筛和过滤器使该粉末保持在该流化床系统中。

随着空气抽吸通过产物滞留筛，其使产物″拖起″在产物容器外并进入膨胀室。由于膨胀室的直径大于产物容器的直径，空气流速在膨胀室中变小。此设计使得较高流速的空气流到粉末床，引起该物质进入喷雾区，在这里发生制粒，然后放松流速并使其回落到产物容器中。在整个制粒过程中持续此循环。

该流化床制粒过程的特征是具有三个不同的阶段；预先调节、制粒和干燥。在初始阶段，使处理空气预先调节达到温度和湿度的目标值，同时完全地分流到产物容器。一旦符合优化的条件，处理空气重新流向产物容器，并且该处理空气的体积调节到保持粉末床充分流化的水平。这种预先调节阶段在产物床温度在该过程指定的目标范围内即完毕。

在该过程的下一阶段，制粒溶液开始喷雾。喷雾速度设定为在预定范围内下降，并且持续该过程直到全部溶液被喷雾到该批料中。发生实际的制粒或聚结就是在此阶段。

一旦该粘合剂溶液用完，用温处理过程空气连续流化，直至达到湿含量的期望终点。此终点通常与产物床温度充分相关，因此在制造环境下，一旦达到目标产物床温度，则该过程通常可以终止。对于制粒步骤而言典型的流化床过程可以仅要求约30-45分钟，在预先调节和干燥的每一侧加上10到15分钟。

在使用任一种湿法制粒过程时，最重要的变量是达到成功聚结所需要的湿含量。该流化床制粒过程要求在处理空气温度、处理空气湿度、处理空气体积和制粒喷雾速度之间的“热力学”平衡。在更高的处理空气温度和处理空气体积使更多的热量加入到该系统并除去湿份时，更多的制粒溶液和更高的溶液喷雾速度加入到湿份中并通过蒸发冷却除去热量。这些是关键的操作参数，其必需被评价为开发制造过程，并且其关键是理解各变量的内部相关性。

影响流化床制粒过程产量的其它因素有粘合剂溶液的量和类型，以及将该粘合剂掺入到制粒中的方法。然而，最重要的过程变量是通过该过程加入的湿份的总量，以及湿含量增加的速度。这些参数对制粒的质量和特征具有显著影响。例如，湿式流化床制粒过程倾向于产生强度更高的颗粒并具有更高的堆密度。然而，过度强力处理过程，在湿份加入太快时，会放松对实现最终颗粒大小和粒度分布目标的控制。

B.高剪切制粒

大多数通过湿法制粒制备的药物产品使用高剪切法，在此法中混合和湿法聚积是通过由搅拌叶轮和切啐器产生的机械能来实现的。混合、致密化和聚结是通过该搅拌叶轮产生的“剪切”力来实现的；因此该过程称为高剪切制粒。

该过程是通过将制剂的干燥粉末添加到高剪切造粒机而开始的，该高剪切造粒机是一种密封的“混合碗”，其具有旋转穿过粉末床的搅拌叶轮，以及打碎过度的聚集体的切啐器叶片，该聚集体可在该过程中形成。该高剪切过程通常有三个阶段；干法混合，添加溶液或湿式聚集和高剪切制粒。

在第一阶段，通过搅拌叶轮叶片使干燥粉末一起混合，该搅拌叶轮叶片旋转穿过粉末床。该搅拌叶轮叶片正好离开产物容器的底部。在搅拌叶轮叶片的顶端与该容器的侧面之间有相似的耐受力。搅拌叶轮叶片经过粉末床旋转产生粉末运动的“引诱”涡旋。该干燥混合阶段通常仅持续数分钟。

在该过程的第二阶段，将制粒液体加至该密封的产物容器中，通常是通过使用蠕动泵。该溶液最常见的是含有粘合剂，具有足以引起湿物料颗粒粘合在一起或聚结的粘度。溶液添加阶段通常持续3-5分钟的时间。在此过程步骤期望虽然该搅拌叶轮旋转稍慢，然而切啐器叶片是以相当高的速度转动，并且安装在产物容器中以切碎过大的聚结体，同时不会与搅拌叶轮运动相干扰。

一旦该粘合剂溶液已被加至该产物容器中，即开始最终阶段的制粒过程。在此阶段，随着搅拌叶轮叶片挤压通过湿物料粉末床而产生高剪切力，进一步分散了粘合剂，并紧密地将其中含有的组分混合。该搅拌叶轮和切啐器工具持续旋转直到当达到期望的颗粒大小和密度终点时中断该过程。此终点通常通过粉末功耗和/或搅拌叶轮上的转力矩来确定。

一旦完成了高剪切制粒过程，将该物料转移到流化床干燥器，或者另选的，展开到托盘中，然后将该托盘置于干燥箱中，产物在干燥箱中干燥，直到达到期望的湿含量，通过干燥湿重技术测定通常是1-2％的量级。

影响高剪切过程的最重要的变量是达到成功制粒所需要的湿份量。该过程的关键是要有正确量的湿份以使得发生聚结。太低的湿份会导致颗粒生成量低的批料，颗粒与小至不存在的颗粒之间结合弱，具有与起始物料的干燥粉末相似的那些性质。另一方面，过量的湿份可产生一种“失败”的批料，结果是在严重的过度聚结直至显示更像汤的批料之间变化。

影响高剪切制粒过程的产量的其它关键的制剂参数是粘合剂溶液的量和种类，以及使该粘合剂掺入该制粒中的方法。例如，有可能包括干燥粉末混合物以及制粒溶液中的一些粘合剂，或者其可以仅掺入到制粒溶液中或者仅掺入到干燥粉末中，如同将水用作制粒溶液那样。

作为变量的高剪切制粒过程参数包括搅拌叶轮和切啐器速度、溶液添加速度、分配到该过程的不同阶段的时间量。在这些当中，最重要的变量是溶液添加速度，以及湿物料产物在高剪切混合下的时间量。

C挤出和滚圆

这种专用的湿法制粒技术包括多个操作步骤，并且发展为产生非常均匀的、球形颗粒，理想地适合于延释和缓释剂型的多颗粒药物投递。

与最初的高剪切制粒相似，该第一步骤包括该配方制剂的混合和湿物料化。一旦完成此步骤，则将该湿颗粒转移到挤压机中，该挤压机产生非常高的压力以用于将该物料通过挤压机头部中的小孔压出来。该挤出物直径均匀，然后转移到用于滚圆的转盘上。通过转盘产生的力先是使挤出的制剂条弄碎成同样的长度。另外在球化机中的停留时间会产生颗粒，此颗粒相当圆并且大小均匀。然后必需将这些小丸或小球干燥到目标湿含量，通常是在流化床系统中进行。

以此方式产生的颗粒有非常高的密度，并且有高的载药容量，在某些情况下达到90％或更多。重要的是，与其它制粒方法相比，该颗粒大小是非常均匀的，并且粒度分布非常窄。这种品质确保了批内与批间均一的表面积，当接下来施加功能包衣以产生缓释制剂、延释制剂和设计成靶向身体内的特定区域的制剂时，上述品质是极其重要的。

均匀的表面积是重要的，原因在于药物包衣过程的终点不是由衣料厚度决定的，而是由衣材的理论批料增重量决定的。如果该批料的表面积恒定，则包衣厚度对于给定增重量而言亦是恒定的，并且包衣厚度在决定包衣系统的功能性方面是主要变量，而不论目标是控制缓释制剂的持续还是给“小球”赋予耐酸性质，这种耐酸性质对于保护某些化合物是必需的，此类化合物在胃的酸性环境存在下会另外地严重降解。

D喷雾干燥

喷雾干燥是一种独特且专属的方法，该方法将液体转化成干燥粉末。该方法将溶液的极细的雾化滴滴喷雾到“床”中或者热处理空气流中或其它适宜的气体中。不是典型地用于常规剂型中间体的制粒，作为一种可改善药物溶解度和生物利用度的强有力的方法，喷雾干燥已被工业领域所接受。

喷雾干燥可用于产生药物/载体的共沉淀物，其可具有改善的溶出度和溶解度特征。此外，该方法亦可用作操作助剂。例如，与在溶液中的相同化合物相比，其维持混悬液中的药物的均匀度是更为困难的。人们可能需要开发水性包衣或使用药物的药物分层过程，不同的是该药物不能溶于水。通过产生药物和适宜的水溶性载体(通常是低分子量聚合物)的共沉淀物，在整个制造过程中该共沉淀物将保留在溶液中，改善喷雾溶液和由该包衣过程产生的剂型的均匀度。在将低剂量的有效化合物包衣到小球或片芯中时均匀度是特别重要的。

这种同样的方法可用于改善溶解度差的药物的溶解度和生物利用度。通过在随后喷雾干燥的溶剂系统中络合某些赋形剂和活性成分，有可能改善药物在体内的吸收。溶剂系统、络合剂和制剂所用比率的选择全都是重要的制剂变量，其决定了应用喷雾干燥技术增强溶解度的有效性。对药物溶解度同样具有深远影响的重要过程参数是喷雾溶液和过程气体的温度、喷雾速度和粒子大小以及重结晶速度。然后通过常规制备过程可将通过这些技术产生的喷雾干燥颗粒掺入到胶囊或片剂中。

E干法制粒

干法制粒过程包括三个基本步骤：使药物和赋形剂混合(需要的话与适宜的粘合剂一起)，再与一些形式的润滑剂混合，使该粉末混合物压制成干燥的“压实物”，然后通过研磨步骤使该压实物成一定大小。可以实现干法制粒两种方法是预压法和滚轮压实法。

IV制备本文公开的缓释胃滞留型剂型的方法

在一个方面，提供了制备作为单层片剂的包括阿片样物质和对乙酰氨基酚与粘合剂的湿法制粒的胃滞留型缓释剂型的方法。该湿法制粒法可以是流化床法或高剪切制粒法。然后使该粒化颗粒与必要的其它赋形剂混合以形成混合物，然后将其压缩以形成片剂。

包含对乙酰氨基酚和阿片样物质的缓释聚合物基质是使用POLYOX^TM 1105(分子量大约为900,000道尔顿)、POLYOX^TM N-60K(分子量大约为2,000,000道尔顿)或POLYOX^TM WSR-301(分子量大约为4,000,000道尔顿)制备的。在压制之前，使用顶喷流化床制粒机将各成分形成颗粒。将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的水溶液喷雾到对乙酰氨基酚上，再进行流化床制粒。

在流化床制粒和干燥所得颗粒之后，就性能方面对物料进行表征，所述性能例如最终干燥失重(LOD)、堆密度、振实密度和颗粒大小。

干燥失重(LOD)是在每次制粒之后使用湿份分析仪测定的。取1g样品，加载到湿份分析仪中。在105℃的温度下使样品处理5分钟。

可以如下测定堆密度和摇实密度。将刻度量筒填充一定量的物质(82-88g)，记录容积以测定该物质堆密度。振实密度可以用振实密度测定仪的帮助通过使该物质接受每一试验100次轻敲并记录新体积来测定。

颗粒大小测定是在制粒之后、在通过20目筛分以除去聚结物之后立即进行的。使用具有44、53、75、106、150和250目开口的筛子，用筛分型颗粒直径分布计测定颗粒直径。在Mettler天平上称量各级分，以估计粒度分布。这样提供了对包含缓释颗粒的组合物的颗粒直径的数量比的测定。根据标准美国药典方法(例如USP-23NF 18)的筛分方法可以例如通过使用Meinzer II摇筛器来进行。

可以使该成颗粒的混合物与聚合物、填充剂和润滑剂在V-形混合器中进行混合。使用具有改良卵形0.3937″宽x0.6299″长x0.075″凹陷深度模具的ManestyBB4压片机，可以将所得混合物压制成整体、单层片剂。可以以例如大约800片/分钟的速度制备片剂。

然后对崩解度和溶出释放曲线以及片剂硬度、脆碎度和含量均匀度对片剂进行表征。

片剂的溶出曲线是在USP仪(40目蓝)、100rpm、pH 5.8磷酸盐缓冲溶液(0.1N HCl)、37℃中测定的。在1、2、4、6、8和12小时，在每个时间点取样5ml，无需用介质置换。片剂的累积溶出曲线是基于加至该制剂中的活性成分的理论百分数。

片剂必需在其溶解之前崩解。崩解试验测定的是片剂破裂分散在溶液中的花费的时间。该测试仪使片剂悬浮在溶液浴中以用于目视监测崩解的速度。测定崩解时间和全部片剂的崩解一致性。在USP崩解测试仪中，在pH 5.8磷酸盐缓冲溶液中测定崩解图。可以在每个时间点取样1ml，例如在0.5、1、2、3、4、5、6、7和8小时，无需置换介质。所得累积崩解图是基于加至该制剂中的活性成分的理论百分数确定的。

随着片剂放凉，片剂硬度在压片之后迅速变化。太硬的片剂在其通过身体之前可能不会破裂并溶解于溶液中。在本发明公开的胃滞留型剂型的情况下，在摄食模式下，太硬的片剂可能不能迅速吸收液体以足以防止通过胃的幽门。太软的片剂可能会破裂而不能良好处置，并且在制造过程中可能会产生其它缺点。软的片剂可能不好包装，或者在运输中可能不能支撑在一起。

通过压制形成片剂以后，期望该片剂具有至少9-25千磅(Kp)/cm²，优选至少约12-20(Kp)/cm²的强度。使用硬度测试仪以测定使片剂径向崩解(破碎强度)成两个相等的半份所需要的负荷。可以使用Venkel片剂硬度测试仪利用标准USP方案测定破碎力。

脆碎度是片剂抗表面磨损的公知度量法，其是使片剂进行标准搅拌操作之后经失重百分数来测定的。脆碎度性质在剂型的任何运输期间都是特别重要的，因为最终剂型的任何破裂均将导致受试者对处方药物的接受度降低。可以使用Roche脆碎度滚筒根据USP指南测定脆碎度，该指南中规定了样品数、滚筒旋转总数以及所用的滚筒rpm。从0.8至1.0％的脆碎度值被视为构成的可接受度的上限。

针对含量均匀度测定所制备的片剂，以确定它们是否符合＜6％相对标准偏差(RSD)的制药要求。使各片剂置于1.0N HCl的溶液中，再在室温下搅拌直到所有碎片明显溶解。通过HPLC分析该含有溶解的片剂的溶液。

在另一方面，提供了制备包括胃滞留型缓释层和速释层的双层片剂的方法。在进一步的方面，使用流化床或高剪切制粒法对该胃滞留型缓释层进行湿法制粒。在再进一步的方面，使用流化床或高剪切制粒法对该速释层进行湿法制粒。

V治疗疼痛的方法

在另一方面，罹患疼痛的受试者或者处于经历疼痛风险的受试者通过口服施用上文所述胃滞留型缓释剂型治疗。急性疼痛和慢性疼痛的治疗均可考虑。

本发明方法可用于治疗许多疼痛状态，它们目前使用包含对乙酰氨基酚和/或和阿片样物质的常规速释制剂。这些和其它疼痛状态包括(示意性的方式并且是非限制性的)头痛，与偏头痛有关的疼痛，选自下列的神经性疼痛：糖尿病性神经病变、HIV感觉神经病、疱疹后神经痛、胸廓切开术后疼痛、三叉神经痛神经根病、与化学治疗有关的神经性疼痛、交感反射性营养不良、背痛、周围神经病、受压性神经病变、幻肢痛和复合区域性疼痛综合征，牙痛，与手术操作或其它医学介入有关的疼痛，骨癌痛，与银屑病关节炎有关的关节疼痛，骨关节炎痛，风湿性骨关节炎痛，青少年慢性关节炎相关的疼痛，青少年原发性关节炎相关的疼痛，脊椎关节病(例如强直性脊柱炎(Mb Bechterew)和反应性关节炎(莱特尔综合征))相关的疼痛，与银屑病关节炎有关的疼痛，痛风痛，与假痛风(焦磷酸盐关节炎)有关的疼痛，与系统性红斑狼疮(SLE)有关的疼痛，与全身性硬化症(硬皮病)有关的疼痛，与贝切特氏病有关的疼痛，与复发性多软骨炎有关的疼痛，与成年型斯提耳氏病有关的疼痛，与短暂性局限性骨质疏松有关的疼痛，与神经病性关节病有关的疼痛，与结节病有关的疼痛，关节炎痛，风湿症痛，关节痛，骨关节炎性关节痛，风湿性关节炎关节痛，与青少年慢性关节炎有关的关节痛，与青少年原发性关节炎有关的关节痛，与脊椎关节病(例如强直性脊柱炎(Mb Bechterew)和反应性关节炎(莱特尔综合征))有关的关节痛，痛风性关节痛，与假痛风(焦磷酸盐性关节炎)有关的关节痛，与系统性红斑狼疮(SLE)有关的关节痛，与全身性硬化症(硬皮病)有关的关节疼痛，与贝切特氏病有关的关节痛，与复发性多软骨炎有关的关节痛，与成人斯提耳氏病有关的关节痛，与短暂性局限性骨质疏松有关的关节痛，与神经病性关节病有关的关节痛，与结节病有关的关节痛，关节炎性关节痛，风湿性关节痛，急性疼痛，急性关节痛，慢性疼痛，慢性关节痛，炎性痛，炎性关节痛，机械性痛，机械性关节痛，与纤维肌痛综合征(FMS)有关的疼痛，与风湿性多肌痛有关的疼痛，单关节性关节痛，多关节性关节痛，伤害性疼痛，精神性疼痛，未知病因的疼痛，由IL-6、IL-6溶解受体或IL-6受体介导的疼痛，与临床诊断为OA的患者的手术操作有关的疼痛，疼痛样静止性异常性疼痛，疼痛样动态性异常性疼痛，与克罗恩病有关的疼痛，和/或与在有限的间隔时间内大量专利申请的完成有关的疼痛。

通常，确定施用特定剂型的频率以有效方式提供最有效的结果而不会有过量和变化，其中根据以下标准：(1)具体药物的特征，包括其药理性质及其物理性质例如溶解度，(2)该可膨胀基质的性质例如其渗透性，和(3)药物和聚合物的相对量。在大多数情况下，制备该剂型，以每8小时施用一次、每12小时施用一次或每24小时施用一次来实现有效结果。如前文讨论的，由于置于被患者吞咽的片剂或胶囊剂上的物理压缩，大多数剂型仅能够在单一剂量单位中支撑有限量的药物。

在一个实施方案中，该剂型容许有一天两次(b.i.d)的给药频率，或者一天三次(t.i.d)的给药频率，以得到两种药物的持续血浆浓度，其是与现有的速释产品相比，该速释产品为了有效持久的疼痛缓解而要求更频繁的给药。

在本发明公开的上下文中，该胃滞留型剂型用给药方案具有改善患者顺应性的优点，因为该药物可以以一天一次或一天两次给药方案施用，而不是为了保持期望的疼痛缓解水平而需要对乙酰氨基酚和/或阿片样物质的速释剂型的多次给药。本发明一个实施方案涉及给有需要的患者施用治疗有效量的对乙酰氨基酚和阿片样物质的组合的方法，该方法包括以一天一次的方案在早晨或夜晚一次施用在胃滞留型剂型中的对乙酰氨基酚和阿片样物质或其药学可接受的盐。另一实施方案包括一天两次施用该胃滞留型剂型，例如在一天两次的方案中在早晨施用一次并在夜间施用一次。

对于所有的施药方法，本文所述的胃滞留型剂型优选是在摄食模式下施用，即，在消耗少量膳食时或者刚刚消耗少量膳食后(参见美国专利公开号No 2003/0104062，通过引用并入本文)。当以夜间摄食模式施用时，该胃滞留型剂型可以给受试者在整夜并到次日提供对疼痛的持续缓解。本发明的胃滞留型剂型能够提供疼痛缓解达延长的时间，因为该剂型提供了对乙酰氨基酚和阿片样物质的缓释以及药物在GI道中的优良吸收。

在某些方面，该餐后或摄食模式亦可诱发药理学作用，其方式是通过施用药理学药剂，该药剂具有与膳食所具有的相同或类似效果。这些诱导药剂的摄食模式可以分别地施用，或者它们可以包括在该剂型中作为一种分散于壳中、分散于壳和芯中、或者分散于外部速释衣材中的成分。诱导药剂的药理学摄食模式的实例公开于美国专利号No 7,405,238中，其标题为″Pharmacological Inducement of the Fed Mode for Enhanced Drug Administration to the Stomach″，发明人Markey，Shell和Berner，其内容通过引用并入本文。

实施例

以下实施例说明了主题物质的某些方面和益处，然而，本发明并不考虑限于下述具体实施方案。

实施例1

对乙酰氨基酚(APAP)和苯肾上腺素(PE)组合制剂。

使用苯肾上腺素HCl(″PE″)作模型制备剂型。苯肾上腺素水溶性高(500mg/ml)，分子量(203.67道尔顿(Da))。此溶解度与相似分子量范围(大约350至450Da)的上述阿片样物质具有相同数量级，具有类似的以毫克为基础的剂量强度和剂量范围。

使用干燥混合法制备包含对乙酰氨基酚(APAP)、苯肾上腺素(PE)和可膨胀聚合物的缓释产品960mg片剂的四种制剂，并在Carver Auto C压片机(Fred Carver，Inc，Indiana)上手工制备。该制剂还包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硬脂酸镁。在制剂(样品)3和4中，还加入了微晶纤维素(MCC)。干燥混合法包括：在玻璃缸中使所有成分混合，再使用0.3937″x0.7086″改良卵形模具(Natoli Engineering，St Charles MO)压制成960mg片剂。carver Auto C压片机的操作参数如下：3000Ibs压力、0秒停留时间(在Carver压片机上设置)和100％泵速。样品1和2含有650mg对乙酰氨基酚和30mg苯肾上腺素。样品3和4含有500mg对乙酰氨基酚和30mg苯肾上腺素。该片剂制剂配方描述于以下表1-4：

表1

表2

表3

表4

胃滞留型对乙酰氨基酚(APAP)和苯肾上腺素(PE)组合1000mg片剂是使用干燥混合方法制备的，并在Carver Auto C压片机(Fred Carver，Inc，Indiana)上手工制备。干燥混合法包括：在玻璃缸中使所有成分混合，再使用0.3937″x0.7086″改良卵形模具(Natoli Engineering，St Charles MO)压制成1000mg片剂。carver Auto C压片机的操作参数如下：3000Ibs压力、0秒停留时间(在Carver压片机上设置)和100％泵速。该片剂制剂配方描述于以下表5：

表5

上述样品1-7的溶出曲线是在USP仪(40目蓝)、100rpm、pH 5.8磷酸盐缓冲溶液中测定的。在1、2、4、6、8和12小时，在每个时间点取5ml样品，不用介质置换。样品1-4所得溶出累积溶出曲线(其基于加至该制剂中活性剂的理论百分数)描述于以下表6和7。

表6

表7

制剂样品1-4的累积溶出释放曲线显示于图1-图4。

5、6和7的累积溶出曲线(其基于加至该制剂中活性剂的理论百分数)描述于表8：

表8

样品5、6和7的累积溶出释放曲线显示于图5。

崩解是在USP崩解测试仪中在pH 5.8磷酸盐缓冲溶液中测定的。在0.5、1、2、3、4、5、6、7和8小时，在每个时间点取1ml样品，不用介质置换。所得累积崩解图(其基于加至该制剂中活性剂的理论百分数)显示于以下表7和8。

表9

表10

样品1-4的崩解释放图显示于图6-图9。

样品1-4的苯肾上腺素(PE)释放图对比时间的平方根(SQRT(T))分别显示于图10和图11。这些图显示，样品中的PE释放机制是扩散和溶蚀的混合。样品1和2的PE释放图对比时间的平方根显示于图10。样品3和4的PE释放图对比时间的平方根显示于图11。

与使用聚环氧乙烷1105相比，使用较高分子量聚环氧乙烷N60K产生较慢的释放速度(例如，对比图1和图2以及对比图3和图4)。向含有的500mg对乙酰氨基酚和聚环氧乙烷N60K的制剂中添加微晶纤维素公产生对乙酰氨基酚的较慢释放，其是与苯肾上腺素的释放相比(例如，对比1和图3以及对比图6和图8)。

实施例2

对乙酰氨基酚和盐酸羟考酮缓释胃滞留型制剂。

包含对乙酰氨基酚、盐酸羟考酮以及两种聚环氧乙烷聚合物(POLYOX)之一的缓释基质是使用流化床制粒过程，接着通过筛分、混合和压制制备的。每一制剂是以1000g的批量制备的，并且含有42.3至42.4wt％对乙酰氨基酚，2.3至2.4wt％盐酸羟考酮，和1.4wt％聚乙烯吡咯烷酮USP(K-29/32)。制粒之后，使该API颗粒通过USP#20目筛筛分，再与不同量的两种不同级别的POLYOX微晶纤维素(Avicel PH101NF)和硬脂酸镁NF混合。然后使该混合物压制成片剂，准备分析。各批存在的聚合物的量和种类是变化的。以下表11显示了含有POLYOX1105和POLYOXN60K的各批制剂。微晶纤维素(AvicelPH 101)的量是基于聚合物的量而变化的。

表11

每种制剂制备每1kg的批次。对于各制剂，在流化床制粒机中(GLATT顶喷GPCG1)，用聚乙烯吡咯烷酮和盐酸羟考酮的8.0-8.5％重量/重量的水溶液喷雾对乙酰氨基酚。流化床过程参数包括喷雾速度(10-30g/ml)、入口空气温度(50-70℃)和流化空气温度，使这些参数变化以保持颗粒产品温度在28-35℃的范围内。整个制粒过程的雾化空气压力维持在1.5bar。使颗粒干燥，再使用V型混合器(PK混合器，Patterson-Kelly Harsco)使之与聚合物、填充剂和润滑剂混合。首先使聚合物和填充剂混合10-15分钟，然后加入润滑剂，再持续混合另外4分钟。

然后使用ManestyBeta压片机制备片剂，该压片机配有改良卵形0.3937″宽x0.6299″长x0.075″凹陷深度模具。使用的压片力为7-13kN(千牛)，速度为1000-2200片/min。

由上述6个批次制备的片剂的崩解图是在USP崩解仪中、在pH 1.2，0.1N HCl中、在37+2℃下测定的。在1、2、4、6、7和8小时取样而不用介质置换。

具有表11所述制剂配方的片剂的崩解试验结果提供于表12(累积盐酸羟考酮释放)和13(累积对乙酰氨基酚释放)。数据的代表性图提供于图12-图13。

表12

(累积盐酸羟考酮释放)

表13

(累积对乙酰氨基酚释放)

结果清楚地显示，释放至少部分取决于聚环氧乙烷聚合物的分子量、聚合物的百分组成以及微晶纤维素在该制剂中的量。盐酸羟考酮的累积释放提供于图12，图中显示大约20-55％的盐酸羟考酮在最初1小时内从含有POLYOX1105的片剂中释放。盐酸羟考酮从含有POLYOXN60K的片剂中的累积释放图显示，大约20-65％的盐酸羟考酮在最初1小时内从片剂中释放。对于含有POLYOX1105的片剂，在大约6小时的期间观察到接近零级缓释，而含有32％或45％POLYOXN60K的片剂显示在大约8小时的期间显示大约零级释放。

对于相同剂型的对乙酰氨基酚累积释放图提供于图13，其显示大约20-50％范围的对乙酰氨基酚在最初1小时内从含有POLYOX1105的片剂中释放，而对乙酰氨基酚从含有from tablets having POLYOXN60K的片剂中的累积释放图，显示在最初1小时内大约15-65％的对乙酰氨基酚从该片剂中释放。含有32％或45％POLYOXN60K的片剂在大约8小时的期间显示接近零级缓释，盐酸羟考酮亦如此。

提供于图12-13的数据的线性回归是针对批号08110403(50％POLYOX1105)和08110406(45％POLYOXN60K)所进行的，如分别显示于图14和图15中的。已经确定，盐酸羟考酮以大约2.8mg/h的线性速度从含有50％POLYOX1105的片剂中释放，而对乙酰氨基酚以大约48mg/h的速度释放。

批号08110406(45％POLYOXN60K)的累积释放数据的线性回归显示，盐酸羟考酮以大约2.1mg/h的线性速度从片剂中释放，而对乙酰氨基酚以大约36.8mg/h的速度释放。

批号08110403和08110406的含量均匀度分析是通过对来自各批次的5个片剂进行分析的。对每个片剂称重，然后转移到250mL容量瓶中，向每个容量瓶中加入200mL 0.1N HCl。然后使该量瓶放置在磁力搅拌器中，将一磁力搅拌棒放入量瓶中，再在室温下将该溶液以大约1000rpm搅拌过夜，直到有碎片明显溶解。然后向量瓶中加入另外的0.1N HCl至250mL的终体积，再搅拌另外30分钟。将每一个片剂各溶液的1mL置于另一量并事，再用流动相溶液(97％水/3％IPA/0.1％TFA，表观pH＝3.0±0.1)稀释，以用于A gilent 1100/1200HPLC系统分析。

所得数据分别显示于表14和15。对于含有50％POLYOX1105的片剂，盐酸羟考酮的含量均匀度范围为标示量的91.0％至92.4％，均值为91.6％，标准偏差为0.7。对乙酰氨基酚的含量均匀度范围为标示量的98.5％至100.5％，均值为99.4％，标准偏差为0.9。

对于含有45％POLYOXN60K的片剂，盐酸羟考酮的含量均匀度范围为标示量的91.0％至95.2％，均值为91.6％，标准偏差为0.7。对乙酰氨基酚的含量均匀度范围为标示量的99.2％至103.1％，均值为99.4％，标准偏差为0.9。

表14

(盐酸羟考酮的含量均匀度)

表15

(对乙酰氨基酚的含量均匀度)

使用Venkel片剂测试仪根据标准USP方案测定片剂的硬度。片剂硬度范围为9-12kp。

实施例3

含有对乙酰氨基酚和盐酸羟考酮的速释组合物是使用本文所述方法制备的。该制剂配方提供于以下表16。

表16

在流化床制粒机(Vector顶喷FLM1)中，将含有对乙酰氨基酚、交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物和微晶纤维素的混合物用含有盐酸羟考酮和聚乙烯吡咯烷酮(大约9％)的水溶液喷雾。然后将颗粒通过USP#20目筛筛分。使所得颗粒与硬脂酸镁在V型混合器(PK混合器，Patterson-Kelly Harsco)中混合4分钟，然后准备进行双层压片。

实施例4

含有缓释聚合物基质和速释组分(实施例3)的双层片剂是使用ManestyBB4压片机制备的，该压片机配备有改良卵形0.4337″宽x0.7450″长模具。用于压片的缓释物质的制剂配方提供于以下表17。

表17

然后使用USP崩解试验，在37±2℃下，在0.1N HCl中，针对累积药物释放对该双层片剂进行表征。结果提供于表18并图解于图16，显示大约50-55％的对乙酰氨基酚在最开始的1小时时间点释放，而大约55-57％的盐酸羟考酮在此时间释放。这表明药物是通过速释层释放的。在8小时的期间观察到对乙酰氨基酚和盐酸羟考酮成比例释放。

表18

针对含量均匀度对该双层片剂进一步进行表征。分析5个片剂，提供于表19的结果显示，对乙酰氨基酚的含量均匀度范围为标示量的121.8至125.2％，羟考酮HCl的含量均匀度范围为标示量的110.5至113.5％。对乙酰氨基酚和羟考酮HCl的标准偏差各为1.3，表明在这些片剂中，片剂中存在的对乙酰氨基酚和羟考酮HCl的毫克数有非常小的变异。

表19

实施例5

还使用高剪切制粒法制备双层片剂。5kg的批量制备胃滞留型缓释混合物和速释组分混合物。缓释层含有42.9％对乙酰氨基酚、2.4wt％盐酸羟考酮、2.7wt％聚乙烯吡咯烷酮、45.0wt％POLYOXN60K、6.0wt％微晶纤维素和1.0wt％硬脂酸镁。速释层含有77.5wt％对乙酰氨基酚、5.2wt％盐酸羟考酮、4.0wt％聚乙烯吡咯烷酮、3.0wt％交联羧甲基纤维素钠、9.2wt％微晶纤维素和0.9wt％硬脂酸镁。

缓释层的颗粒是通过高剪切制粒使用水作为制粒液体制备的。将对乙酰氨基酚、盐酸羟考酮和聚乙烯吡咯烷酮装入台秤高剪切造粒机(Glatt)中。通过使刀片运行1分钟使干燥粉末混合，此后将水喷雾到该混合物中，喷雾速度为大约5-30gm/min。喷雾开始之后，启动切啐器并在整个喷雾中运行。一旦制粒完毕。将颗粒从高剪切造粒机排出，再使用流化床处理机(Giatt顶喷GPCG 1)干燥。使干颗粒通过20-目USP筛过筛。将过筛的颗粒与除硬脂酸镁以外的其它赋形剂在V型混合器(PK混合器，Patterson-Keliy Harsco)中混合15分钟。然后将硬脂酸镁加至该混合物中，再混合另外的4分钟，准备双层压片。

速释层的颗粒是使用如上文针对缓释层的高剪切方法制备的。在与硬脂酸镁混合之前将对乙酰氨基酚、盐酸羟考酮、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素使用高剪切方法制粒。使颗粒通过USP#20-目筛过筛，然后与硬脂酸镁混合。混合之后，使它们准备双层压片。

使用手滚筒方法利用配备改良卵形0.4337″宽x0.7450″长模具的ManestyBeta BB4压片机将缓释和速释混合物压制成双层片剂。

对于累积药物释放，将通过高剪切制粒制备的双层片剂使用USP崩解度在37±2℃下在0.1N HCl中进行表征。结果提供于图17，并且显示，大约50％的对乙酰氨基酚在1小时的第一时间点释放，而大约50％的羟考酮HCl在此时间释放。这预示是通过速释层释放药物。在大约8小时的期间观察到对乙酰氨基酚和羟考酮HCl的成比例释放。

对于含量均匀度，对该双层片剂进行进一步的表征。分析5个片剂，提供于表20的结果显示，对乙酰氨基酚的含量均匀度范围为标示量的99.1％至101.9％，羟考酮HCl的含量均匀度范围为98.6％至101.4％。对乙酰氨基酚和羟考酮HCl的标准偏差分别为1.2和1.3。两种数值表明，在这些个别的片剂中，片剂中存在的对乙酰氨基酚和羟考酮HCl的毫克数有非常低水平的变异。

使用配备改良卵形0.4337″宽x0.7450″长模具的ManestyBeta 884压片机机器制备的双层片剂得到IR层出现成帽现象的片剂。

表20

实施例6

包含对乙酰氨基酚、盐酸曲马多和45％POLYOXN60K的缓释基质使用流化床制粒过程制备，接着如实施例2所述筛分、混合和压片。该制剂配方显示于以下表21：

表21

在Vector FL-M-1流化床制粒机上进行流化床制粒。用含有PVP和盐酸曲马多的粘合剂溶液给对乙酰氨基酚喷雾。制粒之后，针对最终干燥失重(LOD)、堆密度和振实密度表征所得制品。

制粒参数和制粒后表征提供于以下表22。

表22

然后将该制粒混合物过筛，再与其余赋形剂在V形混合器中混合，然后压制成片剂。

颗粒大小振荡器测定该混合物的粒度分布，该颗粒大小振荡器配有计时器(W.S.Tyler Inc.，ROTAP，RX-29)和美国标准筛序列No.60(250um)、100(150um)、140(106um)、200(75um)、270(53um)和325(45um)。准确称取50克样品，再转移到顶筛中，然后使该振荡器振摇5分钟。然后称重余留在各筛上面的物质至最邻近的0.1克。结果提供于以下表23并显示于图18。

表23

然后制备包含对乙酰氨基酚和曲马多的速释基质，其具有表24所示的制剂配方。

表24

流化床制粒是在如针对胃滞留型基质所述的Vector FL-M-1流化床上进行的。将聚乙烯吡咯烷酮和曲马多的粘合剂溶液喷雾在对乙酰氨基酚中。然后使颗粒与其余赋形剂混合。制粒性质和IR基质的制粒后表征提供于以下表25中。

表25

胃滞留型缓释基质与上文所得速释基质的压片是使用ManestyBB4压片机上以220片/分钟的压片速度并配以改良卵形0.4337″宽x0.7450″长模具进行的。

比较来自压片运行12分钟的部分数据，显示所得片剂具有范围为0.01至0.12的脆碎度，并且在硬度测试期间不会开裂。该比较数据总结于以下表26。

表26

实施例7

具有第一和第二剂量的对乙酰氨基酚和曲马多的双层片剂包含胃滞留的缓释层和速释层，并且具有1042mg的总重量，根据提供于表27(缓释)和表28(速释)的制备配方制备该双层片剂。为了制备缓释层，使用实施例2所述的方法。首先使用实施例2所述流化床制粒法将对乙酰氨基酚、曲马多和粘合剂制粒。然后将所得制粒混合物过筛，再与聚合物、填充剂、着色剂和润滑剂在V型混合器中混合。

为了制备速释层，使用实施例3所述的方法。将除了硬脂酸镁以外的所有成分使用流化床制粒法湿法制粒，然后将该颗粒过筛，再与润滑剂在V型混合器中混合以备压片。

然后将缓释组分和速释组分使用配备改良卵形0.4337″宽x0.7450″长模具的Manesty BB4压片机压制成双层片剂。使用7-13kN(千牛)的压片力，速度为1000-2200片/min。

表27

表28

将上文所述6个批次制备的片剂崩解图是在USP崩解测试仪上、在pH 1.2 0.1N HCl中、在37±2℃下测定的。在1、2、4、6、7和8小时取样，示用介质置换。在这些时间点的对乙酰氨基酚和曲马多的累积释放值提供于以下表29并描绘于图20的图中。数据显示在7小时的时间内对乙酰氨基酚和曲马多按比例的释放速度。

表29

使用实施例2所述方法测定双层片剂的含量均匀度。如下文表30所示，基于对乙酰氨基酚重量的平均含量均匀度为标示量的95.5％，而基于曲马多重量的平均含量均匀度为标示量的101.0％。对乙酰氨基酚和曲马多的标准偏差分别为3.1和4.1。

表30

实施例8

制备包含胃滞留的缓释层和速释层的双层片剂，该双层片剂含有表31提供的制剂配方，其中所述速释层含有羟丙基纤维素(HPC)作为粘合剂以替代PVP。缓释层含有PVP作为粘合剂，并如实施例2所述制备。首先将对乙酰氨基酚、阿片样物质和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)使用流化床制粒。然后将所得制粒混合物与聚合物、填充剂和润滑剂在V型混合器中混合。为了制备速释层，首先将对乙酰氨基酚、阿片样物质和羟丙基纤维素(HPC)使用流化床制粒。然后将所得制粒混合物与润滑剂混合。在Manesty BB4机器上使用0.4330″宽x0.7450长改良卵形模具压制双层片剂。双层片剂中各组分的量提供于表31。对乙酰氨基酚和羟考酮HCl的溶出释放曲线显示于表32以及图21和图22。

表31

表32

实施例9

根据提供于表33(缓释)和表34(速释)的制剂配方，制备总重量为1042mg的包含胃滞留的缓释层和速释层的双层片剂。为了制备缓释层，使用实施例2所述方法。首先将对乙酰氨基酚、阿片样物质和粘合剂使用实施例2所述流化床制粒法进行湿法制粒。然后将所得制粒混合物过筛，再与聚合物填充剂、着色剂和润滑剂在V型混合器中混合。

为了制备速释层，使用实施例3所述方法。将除了硬脂酸镁以外的所有成分使用流化床制粒法湿法制粒，然后将颗粒过筛，再在V型混合器中与润滑剂混合，以备压片。

然后将缓释组分和速释组分使用配备改良卵形0.4337″宽x0.7450″长模具的Manesty BB4压片机压制成双层片剂。使用7-13kN(千牛)的压片力，速度为1000-2200片/min。

表33

表34

实施例10

阿片样物质激动剂例如羟考酮已被报道会引起窦房的运动性减低，这会导致减慢胃排空(Wood and Galligan，Physicians′Desk Reference，59^thedition(2005)p 2818)。这会影响缓释胃滞留的对乙酰氨基酚/阿片样物质组合药物制剂的溶蚀时间。进行初步研究以确定羟考酮对对乙酰氨基酚缓释片的溶蚀时间的影响，该缓释片包含膨胀到足以在摄食模式下滞留在胃中的大小的聚合物基质。

在5只重12-16kg的健康雌性比格狗中进行随机2-方向交叉研究，以确定在施用和不施用羟考酮的情况下对乙酰氨基酚胃滞留型缓释片的溶蚀时间。至少14小时禁食过夜后，给狗胃以100g的罐装狗食(Pedigree传统磨碎正餐，含Chunky小鸡)。

动物吃完食物后15分钟施用药剂。在羟考酮分支中，使羟考酮(14mg，在明胶胶囊(0.28mL的50mg/mL水溶液)中)与片剂施用与模拟目标制剂的速释部分。接着在随后的4.5hr(1.8mg羟考酮，在明胶胶囊(0.036mL的50mg/mL水溶液)中，每30min一次，达4.5hr)给9只狗模拟缓释，总计16mg羟考酮。除了初始饲食以外，在首次饲食后4小时给动物饲以另外100gm的食物。上述过程重复2天，然后相反处理。

胃滞留型缓释对乙酰氨基酚片剂的溶蚀使用荧光镜透视检查法进行评价。每个片剂含有两个呈“X”形的不透射线的带子。带子分离被认为表明片剂完全溶蚀。每隔30min获取图像，直到带子分离。单个的和平均的片剂溶蚀时间提供于表35。对照组与羟考酮之间在溶蚀时间上无显著性差异(p＞0.05)。

表35

出人意料的发现是，共同施用羟考酮对溶蚀时间无显著影响。

实施例9

使用狗为工具进行测定本文所述不同的缓释胃滞留型剂型的溶蚀时间的研究，以预测在人中药物投递时间。含有缓释和速释组分的双层片剂被用于三个研究中。每个片剂具有约1000mg的总重量，并且含有500mg对乙酰氨基酚和表36所示的15或30mg羟考酮HCl。片剂的胃滞留型(GR)部分是根据上述实施例2配制的，不同之处是表36中所示的变化。根据上述实施例3配制速释(IR)层，不同之处是如表36所述使用羟丙基纤维素或者聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂。

表36

在5只健康雌性比格狗中进行四-方向交叉研究。14小时禁食过夜后，给狗胃以100g的罐装狗食。吃完食物后15分钟，给狗施用四种待测制剂之一。初始饲食之后4小时，给动物饲以另外100g的罐装狗食。

胃滞留型缓释羟考酮/对乙酰氨基酚片剂的溶蚀荧光镜透视检查法进行评价。用于此方案的每个片剂含有两个呈“X”形的不透射线的带子。带子分离被认为表明片剂完全溶蚀。每隔30min获取图像，直到带子分离。以3-4天间隔重复上述操作，直到每只狗施用了四种制剂。

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