用于组合式分子MRI和动态PET成像的生理药物代谢动力学分析

本申请涉及诊断成像领域。本申请尤其应用于混合式正电子发射断层摄影-磁共振(PET-MR)系统，并将具体结合其加以描述。不过，要理解，本申请可应用于其他混合式系统，但不限于混合式系统。相反，可以将其用于来自独立的或共轴扫描器或其他系统的顺序PET和MR扫描，且不限于上述应用。

PET和MRI都具有固有限制。动态PET(dPET)成像为高时间分辨率的功能信息和新陈代谢信息以及高灵敏度的PET示踪剂探测提供了直接探测造影剂的浓度。一个缺点是它常常受到肿瘤的生理参数、功能参数和形态学参数等的量化精度低。与dPET相反，由动态对比增强(DCE)MRI探测的实测信号取决于用于探测的脉冲序列，即，取决于T1和T2弛豫速率。可能不是始终对造影剂浓度存在线性相关。造影剂浓度不是试验的直接可观察量，对于大多数情况而言典型地是造影剂浓度以数值方式提取的。此外，时间分辨率通常限于几秒，对于一些快速弛豫过程而言可能不够用。MR具有较高的空间分辨率，而PET具有较高的时间分辨率。因此，将PET和MR系统彼此结合使用，因为两种设备能够相辅相成。

由于两种设备使用的是非常不同的成像技术，因此使用不同的赋形剂来产生图像或辅助成像。在PET中，被成像的实际物质被感兴趣组织吸收，在它在那里时被成像。在MR成像中，直接激励组织并对其成像，而造影剂用于帮助区分感兴趣组织与周围的血管系统。典型地，MR造影剂不被感兴趣组织吸收，而是在血流中自由流动，直到其最终被排出。在组合式PET/MR研究中，通常在扫描之前注射MR造影剂和PET放射性药剂两者，两者对于患者的肾脏和肝脏都是有损伤的。

在一些应用中，例如对癌肿或动脉斑成像，血液容易进入感兴趣区域。随着肿瘤的生长，生成新的血管以适应生长。在这样的情况下，可以使用MR造影剂突出感兴趣组织，而不是从周围血管系统区分出感兴趣组织。不过，为了这样做，必须要在感兴趣组织上沉降并锚定，从而可以辅助成像。

常常使用活组织检查来储备被采样组织的信息。活组织检查能够用于获取关于微血管生物学的信息，但它们仅提供了这种血管系统的不完全视图。活组织检查有时具有采样误差，对于癌组织而言，有刺激新陈代谢活动的风险。

本申请提供了克服上述问题和其他问题的新的改进的造影剂和放射性药剂以及使用它们的方法和设备。

根据一个方面，提供了一种造影剂。造影剂包括能够被磁共振成像设备成像的第一成分。造影剂的第二成分包括能够被核成像设备成像的放射性药剂。造影剂还包括利用生物过程使所述造影剂汇集在靶标区域中的靶向系统。

根据另一方面，提供了一种诊断成像方法。为受检者注射能够被磁共振成像和正电子发射断层摄影两者成像的造影剂。在所述受检者和所述造影剂的选定偶极子中激励磁共振。探测磁共振。利用探测器阵列探测指示造影剂放射性衰变事件的辐射。将所探测的磁共振和所述辐射中的至少一个重建成所述受检者的图像表示；以及。显示图像表示。

一个优点在于改善了总体信噪比。

另一个优点在于将从高时间分辨率获得的动力学参数与空间分辨的3D解剖学和形态学数据协作组合。

另一个优点在于利用时间数据加强血管的可视化。

另一个优点在于由软件和建模工具对组合式PET-MR数据的动力学和功能处理得到扩展。

另一个优点在于利用动态PET改善PET图像和MR图像的4D匹配以获得时间特异性数据。

另一个优点在于应用于血管生成和心脏病学。

另一个优点在于消除了平分为组合式PET/MR扫描受检者服用的造影剂剂量的需要。

另一个优点在于早期探测癌症和治疗监测。

另一个优点在于新血管的无创诊断。

另一个优点在于改善了造影剂与患者的生物相容性。

在阅读并理解了下述详细说明的情况下，本领域技术人员将认识到本发明的进一步的优点。

可以通过各种部件或部件布置，以及通过各种步骤或步骤安排实现本发明。附图的作用在于对优选实施例进行图示，不应认为其对本发明构成限制。

图1是根据本申请的组合式PET/MR扫描器的示意图；

图2是组合式PET/MR造影剂的一个实施例；

图3是组合式PET/MR造影剂的另一个实施例；

图4是组合式PET/MR造影剂的另一个实施例；

图5是表示PET/MR图像采集的流程图；

图6示出了感兴趣区域中的血流模式。

本申请可用于心脏病研究中，例如用于血管造影检查、局部缺血检查和心肌检查中或用于易损斑块的诊断中。它还应用于肿瘤学中，用于量化血管生成。血管生成是在各种生理状态下发生的新血管生长的过程。肿瘤具有刺激内皮细胞生长的能力，因此，血管生成成为肿瘤生长、侵入周围健康组织和新陈代谢活动的关键途径。由于实体肿瘤需要进入血流以转移到身体周围的继发部位，所以肿瘤血管是重要的参数和癌症治疗的靶标。

血管内皮细胞生长因子在刺激血管生成方面具有重要作用。超过大约2mm³尺寸的肿瘤生长需要组装出新的血管网络。在诸如乳腺癌肿瘤、前列腺癌肿瘤和结肠-直肠癌肿瘤的肿瘤中，血管生长和预后之间有着明确的相关。肿瘤对靶向血管内皮细胞生长因子途径的血管生长抑制因子有正面的响应。本申请有助于理解血管生成深层的分子途径和治疗候选药物的识别。

治疗常常包括破坏肿瘤周围现有的血管网络并防止形成新的血管。亦即，抗血管剂和抗血管形成剂在肿瘤治疗中都有价值。抑制血管生成是能够支持癌症治疗的最有希望策略之一。当前描述的多模态探测能够进行早期诊断、治疗监测和这种治疗的治疗追踪。

参考图1，示出了组合式或混合式磁共振(MR)和PET数据采集系统10的实施例，其产生本征对准的PET和MR图像。要理解的是，多模态系统对于时间和空间对准的图像是理想的；也想到过从相距遥远或空间上有位移的不同扫描器拍摄图像，并且类似地是可行的。图示的扫描器10是集成系统，但其他扫描器取向是同样可能的，例如并排系统、插入系统、共轴系统等。图示的磁共振扫描器包括环形磁体12，其包括多个导体线圈绕组(在图1中用带交叉线的框示意性示出)，在成像区域14之内产生静态磁场B₀。磁体12在本质上可以是超导的或电阻式的；在前一种情况下，磁体12通常设置于低温杜瓦容器或其他冷却系统(未示出)中。图示的磁体12是螺线管磁体，具有通过成像区域14的较为水平的B₀场。尽管B₀场的极性被示为从右到左，但相反的极性也是适当的。在其他实施例中，磁体12可以具有C或取向以产生垂直或其他取向的静态磁场的其他构造。

磁共振扫描器还包括磁场梯度组件，在图1的例示性实施例中其包括梯度线圈绕组16，梯度线圈绕组响应于对选定梯度线圈绕组16的选择性供能合作地在静态B₀磁场上叠加磁场梯度。任选地，磁场梯度线圈、磁体或两者都可以包括未示出的其他特征，用于形成、稳定和动态调节磁场，例如无源铁磁垫片、有源匀场线圈等。磁共振扫描器还包括射频激励和接收系统。射频系统包括至少一个部件，例如图示的全身射频线圈18，在适当射频下能够对其供能以在设置于成像区域14中的受检者体内激发磁共振。线圈18还能够作为射频接收机工作，以在RF激励之后接收或探测源自成像区域14的磁共振。在一些实施例中，使用不同的线圈进行激励操作和接收操作。例如，可以使用内置线圈18来激励磁共振，可以在成像区域14中的受检者上方、身上或附近定位不同的局部线圈或专用接收线圈(未示出)以探测磁共振。在一个实施例中，将射频系统调谐到¹H的共振频率，在另一实施例中调谐到¹⁹F的共振频率。可以为了并行或顺序¹H和¹⁹F成像对射频系统进行双调谐。想到过，可以通过不同方式，使用内置线圈、局部线圈或两者的不同组合配置同一磁共振扫描器。

梯度组件和射频系统合作利用成像序列诱发磁共振，成像序列例如是快速成像序列之一，例如梯度回波序列、快速自旋回波等。更快的成像系统使MR时间分辨率最大化。在磁共振采样存储器20中存储接收的磁共振样本。磁共振重建处理器22应用适当的重建算法以重建磁共振样本，形成重建图像或成系列按时间递增的图像，其被存储于磁共振图像存储器或缓存器24中。重建处理器22应用与产生磁共振数据时使用的选定空间编码相称的重建算法。例如，傅里叶变换重建算法可以适于重建笛卡尔编码的磁共振数据。任选地，可以在数据存储和完成重建之前在线进行MR重建的一部分。

继续参考图1，图示的组合式或混合式MR和PET数据采集系统10还包括用于进行PET数据采集的辐射探测器。在图1的例示性范例中，辐射探测器30的环形阵列围绕混合式系统的膛。图示的阵列30包括闪烁体层和一层基于电子倍增管的光子探测器，不过，也想到了其他探测器构造，例如绕着成像区域14设置的平面探测器阵列。也想到了固态辐射探测器和固态光探测器。辐射探测器阵列30被配置成探测由正电子/电子湮没事件发射的511keV伽马射线。在PET数据采集中，假设两个基本同时的511keV伽马射线探测事件源自同一正电子/电子湮没事件，其沿着连接两个基本同时的511keV伽马射线探测事件的“响应线”(LOR)位于某处。有时也将这条响应线称为投射或射线，将收集的PET数据称为投射数据。

在常规PET中，基本同时的511keV伽马射线探测事件被定义为发生在选定短时间窗口之内，例如彼此相距四纳秒之内发生的两个511keV伽马射线探测事件。任何并非发生在视场(FOV)中心的正电子湮没都将在相对的探测器元件上具有小的到达时间差，该时间差与伽马射线的传播时间差成正比，在FOV的边缘处大约为四纳秒。被称为飞行时间PET或TOF-PET的相关技术利用这一小时间差来沿着LOR以亚纳秒精度进一步定位正电子/电子湮没事件。

混合式系统10的辐射探测器阵列30用于采集PET或TOF-PET数据。伽马射线探测事件被PET数字化单元32和单次事件(singles)处理单元34处理，其中PET数字化单元执行探测事件的时间到数字转换(TDC)和模拟到数字转换(ADC)，而单次事件处理单元34执行群集、能量估算、时间戳和定位。单次事件处理单元34任选地滤除位于针对期望的511keV伽马射线能量的选择能量窗之外的探测。在一些实施例中，辐射探测器被像素化。在其他实施例中，由诸如Anger逻辑等块读出算法进行群集以提供界定投射的伽马射线探测事件的进一步空间定位细化。符合探测处理器36采用时域开窗来识别基本同时发生的伽马射线探测事件，因此类似地对应于公共正电子/电子湮没事件并因此界定投射或响应线。

为了TOF处理，使用所识别基本同时或符合探测事件之间的时间差沿着响应线在空间上估计正电子/电子湮没事件。

在PET数据存储器38中存储所得的PET或TOF-PET数据。要理解的是，可以在符合确定之前或之后存储PET数据。PET重建处理器40利用适当的重建算法处理LOR或局域化投射数据以产生一系列时间递增的重建图像，它们被存储在PET图像存储器或缓存器42中。在一个实施例中，以列表模式存储PET数据，即，每个存储的LOR都带有时间戳。这样能够在数据中调节(一个或多个)时域窗口，使得每个重建图像落在选定且可调的时间窗口中。

任选地，并行执行MR采集和PET采集。这样能够使MR扫描的出众空间分辨率由PET扫描的出众时间分辨率加强，产生比任一种模态自己产生的表示更完整的4D表示。备选地或此外，可以顺序(例如首先是MR接着是PET，或反之亦然)进行或可以交织MR和PET采集。图像配准和增强处理器50在空间上配准，并任选地在时间上配准重建的MR图像和PET图像。在相互配准图像存储器或缓存器52中存储相互配准的图像。此外，可以利用其他模态增强各个PET或MR图像，并可以将其存储在各自的存储器24、42中。在显示装置54上适当显示这样配准或增强的图像，利用适当的二维或三维绘制软件进行绘制，或以其他方式处理。

精确知道医疗图像深层的分子生化过程的一个优点是能够在无创活体内设置下表征特定的组织类型，例如癌症。动态对比增强(DCE)MRI通过测量MR信号强度与血管内注射造影剂相关联的时间变化提供了癌肿的解剖学和微血管生物学两者的直观表示。造影剂动力学中的空间异质性被认为反映了组织灌注、微血管通透性和生成新血管以适应生长的肿瘤(血管生成)的变化。生成的微血管支持着生长的癌细胞。可以部分地通过导致对小分子的通透性更高的更大内皮细胞形成来识别这样的微血管。钆(Gd³⁺)是目前使用的小分子MR造影剂。Gd³⁺能够从血管空间进入空隙中的细胞间隙，但不会通过细胞膜。Gd³⁺进入细胞间隙的速率取决于肿瘤灌注和毛细血管通透性。由于Gd³⁺能够在细胞间隙中聚集，因此其在识别与恶性肿瘤生长相关联的新血管发展中是有用的。

在PET中，因为PET的空间分辨率较低，所以难以分辨给定感兴趣体积(V)中的异质性。在动态PET(dPET)中，通常给受检者进行注射，并对数据点连带其关联时间戳一起采集。在一些时延之后，采集更多具有时间戳的数据点。于是，在示踪剂前进到感兴趣区域期间采集到4D数据集。dPET中测量的体素之内的总活动(Q_OBS(t))是dPET唯一可获得的可观察量。Q_OBS(t)是细胞外、血管外空间(V_EES)中的可观察量，可以通过下式计算它：

Q_OBS(t)＝V_EESC_OBS(t)＝(1-β)V_EES[C_EES(t)+C_T(t)]+βV_EESC_P(t)

其中β是血管结构的血容量分数，C_P(t)是血浆输入函数，C_T(t)是特异性结合在体素中的显影剂浓度，而C_EES(t)是区域中未特异性结合的显影剂。血管项βV_EESC_P(t)在参数图估计中发挥重要作用，如果忽略可能导致系统误差。由处理器56计算总活动Q_OBS。

此外，表示可靠的药物代谢动力学分析所需的自由、未结合显影剂的浓度的血浆输入函数未必由直接从左心室测量的活动给出，因为这可能仅表示血浆中的自由造影剂的量。然而，MRI造影剂未结合到血浆，不能通过血液/组织屏障。因此，可以将其作为纯粹细胞外血池标记处理。

期望能够可靠地量化显影剂动力学，以便更好地量化病灶组织的生理参数，例如血管通透性、血流和血液渗漏量。DCE-MR和19F-MR都产生关于体素之内血管组成的附加形态学信息。dPET和MR模态的组合探测从该附加信息能够增加额外可观察量，亦即，(由dPET测量的)实测总活动的血容量分数58。

这种关于血管组成的额外信息可能在癌症分级和治疗中非常有用。通常，肿瘤部位周围的血管网络越大，肿瘤就越严重。更严重的肿瘤常常发展出坏死的内核，它们与肿瘤的其余部分细胞组成相同，但这些内核中的细胞几乎停止了任何代谢活动或复制。这样的内核几乎不受治疗影响，因为典型的治疗依赖于癌细胞复制的过度丰富的性质。知道了已经在这样的核心周围发展起来并正在为周围的癌组织供应营养的新血管网络组成，就可以识别能治疗的组织(例如迅速复制的癌细胞和新血管自身)并将其靶向为治疗领域的一部分。

dPET和MR组合的另一个优点是信噪比得到显著改善，例如允许进行部分体积校正。使用两种模态和通用细胞外示踪剂的组合序列成功结合了MRI模态的高空间分辨率和dPET的高时间分辨率。

在一个实施例中，组合的示踪剂使用靶向的分子，其具有DCE-MR或MR造影剂(例如Gd³⁺或¹⁹F)和PET示踪剂(例如¹⁸F)的有效载荷。

本申请现在转向双PET/MR造影剂的若干实施例。造影剂的一个实施例促进了dPET和DCE-MRI或¹⁹F-MRI信号两者。如图2所示，造影剂包括分子80。分子80包括作为放射性PET示踪剂的载体82。在本实施例中，载体为¹⁸F。分子80还包括靶向系统84。靶向系统84使分子80在感兴趣区域中聚集。用于靶向系统84的可能候选者是单克隆抗体、适配子(adaptamer)、拟肽(peptidomimetics)、多糖等。分子还包括有效载荷86，有效载荷包括DCE-MRI造影剂，例如Gd³⁺。也想到过诸如药物的其他有效载荷。图2的实施例包括DCE-MRI造影剂和dPET示踪剂两者，使其适于组合式dPET/DCE-MRI成像程序。典型地，在组合式PET/MR扫描中，必须要将造影剂和PET示踪剂的剂量二等分，以免对受检者肾脏和肝脏造成过大负担。由于受检者服用两种物质，所以每种仅可以给予一半。通过组合示踪剂，可以给受检者每种全剂量的等效量，实际上不会使受检者肾脏和肝脏的工作量加倍。这导致信噪比的总体改善。

在另一实施例中，如图3所示，示出了另一种造影剂分子90。在这一实施例中，分子90包括载体92，载体92既具有放射性PET示踪剂92a(例如¹⁸F)，又具有19F-MRI示踪剂92b，这是¹⁹F。分子90还包括类似于图2的分子80的靶向系统84的靶向系统94。图3的分子90适于dPET/19F-MRI成像程序。

现在参考图4，示出了分子100的另一实施例。像分子90那样，分子100具有组合载体102，其包括PET示踪剂102a(¹⁸F)和19F-MRI造影剂102b(¹⁹F)。此外，类似于前面的实施例，分子100包括靶向系统104。本实施例还具有DCE造影剂的有效载荷106。于是，图5的实施例适于dPET/19F-MRI成像程序或dPET/DCE-MRI成像程序。

现在参考图5，将如前所述的造影剂注射110到受检者体内。造影剂构成成分的性质是已知的。能够以相对确定性预计，造影剂将保留在细胞外部，成为不进入红细胞、不与血浆蛋白结合、不能通过血液组织屏障的纯血池标记。在注射之后，造影剂通过血管系统再分布112，直到其到达感兴趣区域，例如肿瘤细胞导致的病灶。靠近病灶时，造影剂通过受损毛细血管壁渗漏114到间质区域中，该区域既是细胞外区域又是血管外区域。一些量的时间之后，造影剂结合116到其靶标。

并行进行图像数据采集。在dPET中，随着时间流逝连续收集数据或在顺序的时间步骤中收集数据，从而能够观察造影剂随时间的发展。这与静态PET相反，在静态PET中，允许示踪剂进入感兴趣区域中，在示踪剂已经到达之后开始数据采集。在一个实施例中，同时进行PET和MR采集。这样可以将从PET采集收集的定时数据应用于MR数据。然后重建120各自的图像。接下来使用图像互相补充。由来自另一图像的数据增强122所采集图像之一或两者。这个步骤还包括创建混合式PET-MR图像。最后，为用户提供124增强的或混合数据以进行分析。在一个实施例中，用户能够选择观察哪些图像，例如原来的或混合的，PET和MR图像的相对加权并决定是否需要附加的增强。数据也可以采取参数图的形式，示出流梯度k₁、k₂、k₃和k₄。用户还可以观看该区域的体积分数图或示出了造影剂作为时间函数的行为的时间活动曲线。

可以遵循隔室(compartmental)方法在数学上描述这种生理过程。现在同时由dPET和MRI模态在同一时间段内跟踪患者体内造影剂的分布。利用不同的互补模态同时测量同一量，即造影剂的浓度，改善了信号的总体信噪比特性，因为不同模态会产生不同的噪声模式。

参考图6，造影剂随着血液流经位于感兴趣体素132中的毛细血管130。毛细血管130的内壁由实线表示，而外壁由虚线表示。造影剂能够通过血管的内皮134进入血管外、细胞外空间(EES，((1-β)V))136。由k₁表示从毛细血管130进入EES 136的流。相反，由k₂表示从EES 136进入毛细血管130的流。在EES 136的体积V_EES之内，造影剂可以是自由的138，亦即，未特异性结合到任何对象，由C_EES(t)表示。EES 136之内的造影剂还能够结合到靶标组织140的表面，由C_T(t)表示。由k₃表示EES 136之内造影剂从未结合状态138到结合状态140的变化，由k₄表示EES 124之内造影剂从结合状态140到未结合状态138的变化。换言之，k₁指示造影剂灌注，而k₃指示区域中的吸收。知道了动力学速率，就可以改善参数图中的分辨率，亦即，知道关于空间中造影剂动力学的更多信息。这实现了PET/MR系统空间分辨率的总体改善。

那么可以通过以下线性微分方程描述图6的隔室拓扑的数学描述：

$\frac{d{C}_{\mathrm{EES}}\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=-(k_2+k_3)C_{\mathrm{EES}}\left(t\right)+k_4{C}_T\left(t\right)+\frac{k_1{C}_P\left(t\right)}{V_{\mathrm{EES}}}$

$\frac{{\mathrm{dC}}_T\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=k_3{C}_{\mathrm{EES}}\left(t\right)-k_4{C}_T\left(t\right)$

可以如上文Q_OBS(t)的计算中所示解该方程。利用并行数据来解这些方程，省去了一个步骤。

使用这些计算来量化造影剂状态的动态变化。例如，在未结合的造影剂停止在EES中结合时(即趋近零)，它可以表示EES中的靶标组织被浸透了。在正在进行的治疗中，可以在几次扫描之间监测总活动Q_OBS(t)。Q_OBS(t)稳定的衰退可以是治疗成功的指示，亦即，靶向的新血管正在被成功地破坏或阻碍。动力学参数估计涉及调节参数的最佳猜测，直到模型输出与取决于实测时间的可观察量最好匹配。典型地，模型输出不以线性方式取决于参数。非线性优化方法通常用于模型拟合，例如标准Marquardt-Levenberg算法。可以通过允许在模型拟合期间可调节β来使估计速率常数的误差最小化。可以通过利用MR成像与PET成像同时进行提供的高空间灵敏度消除这种不确定性。补充信息又可以用于确定血容量之内结合的造影剂的量。因此，将β视为独立于MR扫描确定的已知参数将可能数值解的参数空间限制到较小子集。

关于药物代谢动力学药剂中涉及的生理参数的补充信息允许更精确地量化动力学参数。结合造影剂部分140和未结合造影剂部分138的加权和是可观察量，并且由于MR图像具有高的空间分辨率，因此其可以被量化为Q_OBS(t)。可以获得高分辨率3D参数图，其能够得到动力学参数和形态学之间的关联，这可以是用于诊断的临床值、治疗监测和治疗追踪。

上述多模态探测实现了更加具有形态意义的观察并改善了药物代谢动力学建模中的参数估计。能够获得具有高时间分辨率和高空间分辨率的组合信息通过将参数空间限制到与改进模型可识别性和动力学参数生理相关性的生理学相关值对应的子集扩大了可获得可观察量的数目。

本申请的双模态造影剂的另一种可能应用在心脏病学中，因为可以将靶向系统调节成靶向并锁定受检者动脉中积累的斑块。

已经参考优选实施例描述了本发明。在阅读并理解了前述详细说明的同时，本领域技术人员可以想到修改和变化。这意味着，应当将本发明推断为包括所有此类落在权利要求书及其等同要件的范围内的修改和变化。