富里酸与氟康唑或两性霉素B组合用于真菌感染的治疗

背景技术

本发明涉及一种富里酸和一种或多种抗真菌化合物的组合，用于治疗处理或预防多种人体和动物体的症状。

富里酸是环境中有机物质的腐败期间形成的物质之一。它在所有pH值条件下都溶于水，并且与同样在腐败过程中产生的腐殖酸相比，通常具有较低的分子尺寸和分子量，以及较低的色度。

尽管富里酸以低浓度天然存在于土壤和水中，但难以分离。美国专利No.4,912,256中描述了一种已知的通过烟煤的可控湿式氧化工艺生产医药用途的富里酸的工艺。国际专利公开WO00/19999之前已公开了富里酸在治疗炎症、痤疮、湿疹以及细菌、真菌和病毒感染中的用途。另外，美国专利4,999,202和5,204,368公开了包含富里酸、盐或其衍生物的组合物，其具有抑菌或杀菌特性，且作为消毒剂是有效的。

源自煤的富里酸含有高浓度的重金属，例如铝、汞、镉、铬和铅，这些重金属必须在药物制剂中避免。国际专利公开WO2007/125492之前已公开了通过湿式氧化法得到源自碳水化合物的富里酸组合物(CHD-FA)。CHD-FA含有低含量的重金属，因此这种组合物在药物应用上是尤其有用的。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供一种包含富里酸、盐、酯或其衍生物以及一种抗真菌化合物的组合物，该抗真菌化合物选自氟康唑和两性霉素B。

富里酸、盐、酯或其衍生物可以具有从酸性到碱性的任何pH值，例如，富里酸的pH值可以通过由酸转变为盐而升高，比如钠盐或钾盐。这可以通过向富里酸中加入合适的氢氧化物来实现。通常地，富里酸以酸的形式或以盐的形式存在。

优选地，富里酸为通过WO2007/125492中描述的方法制备的源自碳水化合物的富里酸(CHD-FA)。特别地，该CHD-FA可源自糖化物。通常地该CHD-FA的分子量不超过20,000道尔顿且元素铝、汞、镉和铬的含量低。CHD-FA是通过将碳水化合物进行湿式氧化，然后对反应得到的产物进行处理以除去基本上所有的分子量大于20,000道尔顿的酸性成分而制备得到的。

氟康唑是一种已知的抗真菌试剂，并且被描述于例如，第14版的默克索引的第4122项。氟康唑可以以酯的形式施用，而且应当理解的是，本文以及权利要求所述的术语“氟康唑”包括氟康唑的酯以及其他合适的氟康唑的药物形式。

两性霉素B也是一种已知的抗真菌试剂，并且描述于例如，第14版的默克索引的第585项。

令人惊讶地，发现富里酸和氟康唑的组合的施用对氟康唑耐药的真菌有效。特别地，富里酸和氟康唑的组合施用对氟康唑耐药的假丝酵母菌有效。

令人惊讶地，发现两性霉素B以较低或无毒剂量在和富里酸组合并施用于真菌种类时是有效的。

本发明的组合物的形式之一包含有大约10ml/kg的大约0.25-1％的富里酸、盐、酯或其衍生物的溶液以及大约10ml/kg的氟康唑。

本发明的两性霉素B可以以对个体无毒的有效剂量出现在组合物中。更特别地，该组合物包含大约0.25％的富里酸和大约0.06mg/l至大约0.5mg/l的两性霉素B。

根据本发明更进一步的实施方式，提供一种包含如上所述的组合物作为活性成分的药物组合物。

该药物组合物可以是适于口服或局部施用或其他适于施用的剂型。例如该药物组合物可以制备成液体、片剂、胶囊或其类似物，或霜剂或软膏。

根据本发明的另一方面，提供一种如上所述的组合物或药用组合物用于治疗或预防人体或动物体的疾病或症状的方法。该方法可以包括口服或局部施用或其他合适的施用形式。

该治疗的人或动物可以是免疫抑制的或免疫功能不全的。

该疾病或症状可由于耐药真菌引起。

该疾病或症状可由酵母菌引起。优选地，该疾病或症状是由假丝酵母菌引起。

该疾病或症状可由曲霉菌或接合菌引起。

根据本发明的另一方面，提供了如上所述的组合物在制备治疗或预防人体或动物体的疾病或症状的药物组合物的用途。

该药物组合物可以是适于口服或局部施用或其他适于施用的形式。例如该药物组合物可以制备成液体、片剂、胶囊剂或其类似物，或霜剂或软膏。

附图说明

图1显示了白假丝酵母感染老鼠之后单独使用不同浓度的CHD-FA或与氟康唑组合治疗的肾脏组织的载菌量。

具体实施方式

耐药性已经成为治疗由真菌剂引起的疾病和症状的主要问题。例如用氟康唑治疗假丝酵母感染以及用两性霉素B治疗曲霉属时，都产生了耐药性。尤其是在用两性霉素B治疗曲霉属时，不再有效。因为所需抑制曲霉属的浓度为3mg/l，而这对个体是有毒的。

另外，免疫抑制或免疫功能不全病人的机会型真菌感染，难以用抗真菌试剂控制。因此需要对这些病人，尤其是服用抗癌药物的癌症病人或服用任何药物导致免疫抑制的其他病人，的治疗策略。

有三项旨在评估富里酸抗特定生物体的抗真菌特性研究。在这些研究中使用的富里酸及其制备方法如WO2007/125492中描述，下文将其称为CHD-FA。简要地，该富里酸源自碳水化合物，特别地，糖类。该CHD-FA的分子量不超过20,000道尔顿，低含量的元素铝、汞、镉、铬和铅、银、砷和铍，即低于30ppm。CHD-FA是通过将所述碳水化合物进行湿式氧化，然后对反应得到的产物进行处理以除去基本上所有的分子量大于20,000道尔顿的酸性成分而制备得到的。

在第一项研究中，将白假丝酵母的肾脏载菌量作为评价单独增加CHD-FA浓度或与抗真菌化合物氟康唑结合的效果指标。结果显示富里酸显著增加了氟康唑的抗白假丝酵母的活性。

在第二项研究中，通过在组织培养板上定量的菌落数评估单独的富里酸或与结合抗真菌化合物两性霉素B用于抗曲霉菌或接合菌的效果。

在第三项研究中，通过在组织培养板上定量的菌落数评估氟康唑与富里酸结合用于抗耐药菌株假丝酵母菌的效果。

所有溶液均限定为重量百分比/体积。

以下举例仅限于示例的目的，且不以任何形式对本发明进行限制。

实施例1-体内CHD-FA抗假丝酵母的效果

1.1.新的抗生素耐药调节剂，也被称为源自碳水化合物的富里酸(CHD-FA)的物理性质

CHD-FA被重新制成4％的溶液。在运输中于室温及暗处保存该溶液。该4％的CHD-FA溶液为黄/棕色的略粘的溶液，且具有强烈气味，在25℃下pH为2.1。

1.2.方法

1.2.1监管问题

所有动物实验按照UK内政部第40/3101许可的侵袭性真菌病(许可证持有者Dr Peter Warn)进行并获得当地伦理委员会许可。所有实验由完成内政部个人许可课程的1、2和3部分的技术员进行，这些技术员均持有现行的个人许可证。所有实验在曼彻斯特(Manchester)大学的生物服务单位里专用的Biohazard 2实验室进行(该地点持有指定证书)。

1.2.2动物模型

使用老鼠进行研究，雄CD1鼠(远亲杂交品系与Swiss鼠非常相似)供应自查尔斯河(马尔盖特UK)(Charles River(Margate UK))并且无特定病原体(交付时为16-18g)。所有老鼠在免疫抑制时重量为20-22g。

小鼠被安置在单独的通风笼中(IVCs)并配备HEPA过滤空气。预热压处理箱内配置有无菌aspen薄片基床。提供随意使用的一次性包装袋无菌水。提供随意的标准鼠的食物(如果小鼠表现出败血症的迹象，则将食物润湿捣烂)。

小鼠在22±1℃下经历一个12小时的明暗周期，相对湿度为55-60％以及背景噪音＜60分贝。

使用30G的一次性“胰岛素”Monojects注射器(用于iv或ip给药)或使用可重复使用的19G填喂针对动物进行处理。

所有动物在感染前3天均用单剂量200mg/kg的环磷酰胺(法玛西亚(Pharmacia)公司)腹腔内给药(IP)进行免疫抑制。这导致了在感染后持续3-4天的中性粒细胞减少产生极端的状态。

1.2.3实验持续时间

该实验在感染后持续53小时。

1.2.4动物组的大小

为了结合研究动物以每个处理组4只小鼠进行处理。

1.2.5感染

小鼠用0.2ml的FA7070的PBS悬浮剂+含1.5×10⁵白假丝酵母/ml(即每只鼠3.0×10⁴个酵母菌)的0.05％吐温80进行感染。感染后所有小鼠，每日观察至少4次。当动物超过实验的严重程度时，对其进行人道安乐死。

1.2.6抗真菌处理

对感染5小时后的小鼠进行以下处理中的一种：

a)用填喂法给药0.125毫升的2％CHD-FA(假设小鼠在处理时为25g)。CHD-FA每日给药两次(总共给药6剂)。

b)用填喂法给药0.125毫升的0.5％CHD-FA(假设小鼠在处理时为25g)。CHD-FA每日给药两次(总共给药6剂)。

c)静脉注射给药10mg/kg氟康唑的0.25ml的5％葡糖溶液。

d)用每日两次口服给药0.125ml的2％CHD-FA与静脉注射给药10mg/kg氟康唑的5％葡糖溶液进行组合治疗。

e)用每日两次口服给药0.125ml的0.5％CHD-FA与静脉注射给药10mg/kg氟康唑的5％葡糖溶液进行组合治疗。

f)腹腔内给药0.5mg/kg的两性霉素B的5％葡萄糖稀释液。

g)载体处理的小鼠填喂法每日给药两次0.125ml的0.9％生理盐水以及静脉注射给药0.25ml的5％葡糖。

1.2.7动物实验的结束

感染后53小时，对所有的动物使用附表1的程序进行安乐死。所有动物称重，肾脏立即摘除，并在冰冷的无菌磷酸盐匀浆缓冲生理盐水中进行匀浆。肾组织匀浆在沙氏葡萄糖琼脂上进行定量培养，并在37℃培育4天，进行菌落计数。

1.2.8数据分析

用数据统计的Kruskal-Wallis测试方法对来自培养载菌量的数据进行分析。

1.3结果

1.3.1肾脏载菌量

肾脏载菌量的汇总示于图1中。

在该研究中，用CHD-FA治疗后没有副作用，而且研究在感染后53小时停止的原因在于载体处理组产生严重的感染。

1.3.2数据分析

表1：Kruskal-Wallis：所有两两比较(科诺弗-英曼(Conover-Inman))

NS＝非显著

1.4总结

·填喂法给药0.125ml的2％和0.5％CHD-FA进行实验。CHD-FA每日给药两次(相当于给药10ml/kg的1％和0.25％CHD-FA)。

·小鼠对5ml/kg的2％和0.25％CHD-FA(相当于10ml/kg的1％和0.25％CHD-FA)具有较好的耐受性。

·5ml/kg的2％和0.25％CHD-FA(相当于10ml/kg的1％和0.25％CHD-FA)可有效减少感染白假丝酵母小鼠的肾脏载菌量。处理后的载菌量较载体处理组的小鼠明显降低(约减少0.6log₁₀cfu/gram)。

·5ml/kg的2％和0.5％CHD-FA(相当于10ml/kg的1％和0.25％CHD-FA)作为添加剂与氟康唑联合使用。该组合对组织载菌量的减少显著优于任何单一药物的处理。

实施例2-体外CHD-FA抗曲霉菌和接合菌的效果

2.1CHD-FA也被称为富里酸的物理性质

CHD-FA被重新制成4％的溶液。在运输中于室温及暗处保存溶液。该4％的CHD-FA溶液为黄/棕色的略粘的溶液，且具有强烈气味。在25℃下pH为2.1。

2.2方法-预实验

2.2.1真菌分离

药敏试验在从人类临床疾病案例中分离的以下所有菌株上进行。

(i)2x烟曲霉.

(ii)2x土曲霉-这些菌株体外对两性霉素B具有适度的耐药性，当其为典型的土曲霉菌株时，体内对两性霉素B具有耐药性。

(iii)2x黄曲霉-这些菌株体外对两性霉素B具有中度药敏性并且体内对两性霉素B响应较弱(1菌株)。

(iv)2x黄曲霉-这些菌株体外对两性霉素B具有中度药敏性并且体内对两性霉素B响应较弱(1菌株)。

(v)2x伞状犁头霉-这些菌株体外对两性霉素B具有药敏性但体内对两性霉素B响应极弱。

(vi)2x腐皮镰刀菌-这些菌株体外对两性霉素B具有高度耐药性并且体内对两性霉素B不产生响应。

每一个培养物都在37℃沙氏冻琼脂中培养10天，以确保纯度和孢子成熟。

2.2.2培养基

RPMI-1640(西格玛，多塞特，英国(Sigma，Dorset，UK))中加入2％葡糖(西格玛(Sigma))、吗啉代丙磺酸缓冲溶液(MOPS)，(西格玛(Sigma))，按照临床实验室标准M38A文件的推荐调节pH到7.0(形成分生孢子的丝状真菌的抗真菌药物药敏试验的液体培养基稀释参考方法。批准的标准为文件M38-A 2002a.NCCLS，Wayne，PA.2002.NCCLS，Wayne，PA，USA).

2.2.3真菌培养液的制备

a)在测试前，所有真菌在恢复培养基(沙氏葡萄糖琼脂)上在环境空气中37℃培养8-10天。

b)真菌的悬浮液通过8至10日在37℃下于沙氏葡萄糖琼脂的通气组织培养瓶中培养以避免交叉感染进行制备。用25毫升的无菌磷酸盐缓冲生理盐水加0.05％吐温80浸泡生长面从而获得孢子。用计数池调节孢子数量。

c)所述真菌培养液通过在涡旋混合器上剧烈摇晃15s完全悬浮。最终的用于MIC测试的孢子密度为定量菌落计数显示的0.5×10⁴和5×10⁴CFU/ml。包括药物空白和细胞空白的对照组。(板中使用的RPMI培养基制备为2×或4×最终浓度以允许稀释一旦加入真菌培养液和稀释的CHD-FA)。

2.2.4实验条件

采用具有96个平底孔的一次性无菌塑料微量滴定板。

步骤1加入两性霉素B(原液在100％的DMSO中制备)

a)微量滴定托盘的第1列中装有100μL的包含四倍最终药物浓度(16mg/L两性霉素B)的无菌水。

b)列2-12中装有50μL的蒸馏水。

c)从第1列的孔中取出50μL的量并进行两倍稀释后，用多道移液器转移至柱2列(±2％的变量系数)。再从列2中取出50μL样品并转入列3中，如此这般直到列10。丢弃最后的50μL的稀释药品。因此，列1-10中每一个孔将包含四倍最终抗真菌药物浓度的50μL的水。

步骤2加入CHD-FA

制备含有4％、2％、1％、0.5％和0.25％的天然化合物的CHD-FA储液。

加入100μL的稀释的CHD-FA到微量滴定盘中，因此A行包含2％的最终稀释液，B行1％，C行0.5％，D行0.25％，E行0.125％以及F行仅仅为稀释剂。

步骤3加入曲霉菌或接合菌菌株

4xRPMI中的50μL稀释孢子悬浮液加入所有孔中。使得在一个孔中包含200μL的最终体积(由50μL的稀释抗菌剂、100μL的稀释CHD-FA或稀释液、50μL的包含真菌孢子的4X RPMI组成)。

步骤4培养板

将所有板在避光通风的培养器中37℃培养。

STEP 5Reading of Plates

步骤5读取板

以药物空白对照组的50％的生长被抑制的最低药物浓度作为端点肉眼读取板。

２.3.结果-预实验

2.3.1CHD-FA和两性霉素B抗真菌的MICs

举例说明抗单一试剂的4％、2％和1％的CHD-FA对曲霉菌和接合菌的生长的抑制至少24小时的MICs值。CHD-FA和两性霉素B的MICs值列于表2中。

Table2：CHD-FA抗曲霉菌和接合菌的效果

2.3.2CHD-FA和两性霉素B组合抗真菌的MICs

CHD-FA和两性霉素B联合的抗真菌MICs值列于表3中。需要指出的是，任何的组合都不产生拮抗作用，但是该组合对两性霉素B体外或体内耐药的烟曲霉菌株非常有效。

表3：CHD-FA和两性霉素B联合抗曲霉菌的效果

2.4总结

·当CHD-FA与两性霉素B联合组合使用时未显示出对曲霉菌的拮抗作用。

0.25％CHD-FA与两性霉素B(0.06-0.5mg/l)联合组合使用时，抑制了所有试验分离的曲霉菌的生长，而与两性霉素B对分离菌株的MIC无关。

实施例3-体外氟康唑和CHD-FA联合抗假丝酵母菌的效果

3.1CHD-FA也被称为富里酸的物理性质

CHD-FA被重新制成4％的溶液。在运输中于室温及暗处保存溶液。该4％的CHD-FA溶液为黄/棕色的略粘的溶液，且具有强烈气味。在25℃下pH为2.1。

3.2方法-预实验

3.2.1真菌分离

药敏试验用全部为临床分离的5株白假丝酵母进行(所有对氟康唑具有减弱的药敏性)。每一个培养物都在37℃沙氏冻琼脂中培养48小时，以确保纯度。

3.2.2培养基

RPMI-1640(西格玛，多塞特，英国(Sigma，Dorset，UK))中加入2％葡糖(西格玛(Sigma))、吗啉代丙磺酸缓冲溶液(MOPS)，(西格玛(Sigma))中，按照欧盟抗菌药敏性测试(E.Dis.7.1)(Rodriguez-Tudela，J.L.，F.Barchiesi，J.Bille，E.Chryssanthou，M.Cuenca-Estrella，D.Denning，J.P.Donnelly，B.Dupont，W.Fegeler，C.Moore，M.Richardson，P.E.Verweij，以及ESCMID欧盟抗菌药敏性测试(EUCAST)2003的抗真菌药敏性测试委员会(AFST)推荐的方法调节pH到7.0。通过发酵酵母的液体培养基的稀释液确定最低抑制浓度(MIC)。临床微生物学以及感染9级：I-VIII。)

3.2.3真菌培养液的制备

a)在测试前，所有酵母菌在恢复培养基(沙氏葡萄糖琼脂)上在环境空气中35-37℃培养18-24小时。

b)所述真菌培养液通过从18-24小时培养的5个明显的菌落中拣选，然后将其悬浮于5毫升的无菌蒸馏水中进行制备。

c)所述真菌培养液通过在涡旋混合器上剧烈摇晃15s完全悬浮。通过加入无菌蒸馏水调节细胞密度为0.5McFarland标准，并在分光光度计上在530nm波长处测量吸光度，得到1-5×10⁶cfu/mL的酵母悬浮液。通过用进一步的在4X RPMI中以1∶10的比例稀释得到1-5×10⁵cfu/mL的工作悬浮液(板中使用的RPMI培养基制备为4×最终浓度以允许75％的稀释一旦加入真菌培养液和稀释的CHD-FA)。

3.2.4实验条件

采用具有96个平底孔的一次性无菌塑料微量滴定板。

步骤1加入氟康唑

a)微量滴定托盘的第1列中装有100μL包含四倍最终药物浓度(512mg/L氟康唑)的无菌水。

b)列2-12中装有50μL的蒸馏水。

c)从第1列的孔中取出50μL的量并进行两倍稀释后，用多道移液器转移至两2中(±2％的变量系数)。再从列2中取出50μL样品并转入列3中，如此这般直到列10。丢弃最后的50μL的稀释药品。因此，列1-10中每一个孔将包含四倍最终抗真菌药物浓度的50μL的水。

步骤2加入CHD-FA

制备含有4％、2％、1％、0.5％和0.25％的天然化合物的CHD-FA储液。加入100μL的稀释的CHD-FA到微量滴定盘中，因此A行包含2％的最终稀释液，B行1％，C行0.5％，D行0.25％，E行0.125％以及F行仅仅为稀释剂。

步骤3加入白假丝酵母菌

4x RPMI中的50μL稀释白假丝酵母悬浮液加入所有孔中。使得一个孔中包含200μL的最终体积(由50μL的稀释氟康唑、100μL的稀释CHD-FA或稀释液、50μL的包含白假丝酵母菌的4X RPMI组成)。

步骤4培养板

将所有板在避光通风的培养器中37℃培养。

步骤5读取板

以药物空白对照组的50％的生长被抑制的最低药物浓度作为端点肉眼读取板。

3.3.1结果-预实验

初步试验显示当4％、2％和1％的CHD-FA与1X RPMI1640培养基联合时，对白假丝酵母生长的抑制至少为24小时。0.5％CHD-FA的生长效果类似于溶剂对照组。而生长的抑制(4％，2％和1％)的作用有可能是因为强酸性的pH。在CHD-FA原本的pH(pH2.1)时，检测不到与氟康唑的协同作用或拮抗作用。

CHD-FA的pH值用10M的NaOH调节到7(这是氟康唑活性的理想pH值)。结果得到了棕色的略粘的具有强烈特征气味的溶液。按照上述方法重复药敏性分析。

之前提到的当4％、2％和1％的原CHD-FA与1X RPMI1640培养基联合时，对白假丝酵母生长的抑制至少为24小时。0.5％CHD-FA的生长效果类似于溶剂对照组。检测不到与氟康唑的协同作用或拮抗作用。

白假丝酵母菌株与或不与CHD-FA联合的MICs值列于表4(CHD-FA的pH值调节到7)。

表4：氟康唑(mg/L)联合CHD-FA的最低抑制浓度

3.4方法-主要实验

3.4.1真菌分离

药敏性试验在40株临床分离的假丝酵母菌上进行，其中38株具有对氟康唑的减弱的药敏性。该组包含25株的白假丝酵母、11株的光滑假丝酵母(所有均对氟康唑减弱的药敏性)和4株的热带念珠菌(所有均对氟康唑减弱的药敏性)。每一个培养物都在37℃沙氏冻琼脂中培养48小时，以确保纯度。

3.4.2培养基

如3.2.2中所示。

3.4.3制备细菌培养液

如3.2.3中所示。

3.4.4实验条件

采用具有96个平底孔的一次性无菌塑料微量滴定板。

步骤1加入氟康唑

a)微量滴定托盘的第1列中装有100μL包含四倍最终药物浓度(512mg/L氟康唑)的无菌水。

b)列2-12中装有50μL的蒸馏水。

c)从第1列的孔中取出50μL的量并进行两倍稀释后，用多道移液器转移至列2中(±2％的变量系数)。再从列2中取出50μL样品并转入列3中，如此这般直到列10。丢弃最后的50μL的稀释药品。因此，列1-10中每一个孔将包含四倍最终抗真菌药物浓度的50μL的水。

步骤2加入CHD-FA

制备含4％、2％的CHD-FA储液以及针对近平滑假丝酵母和克柔假丝酵母配制的1％、0.5％储液。加入100μL的稀释的CHD-FA到微量滴定盘中，因此这些行中包含的最终溶液为：

针对白假丝酵母和热带念珠菌：第一行双份的0.5％CHD-FA，第二行仅有双份的溶剂

针对光滑假丝酵母：第一行三倍的1％CHD-FA，第二行的三倍的0.5％CHD-FA，第三行仅有三倍的溶剂

针对近平滑假丝酵母和克柔假丝酵母的行包括2％，、1％、0.5％、0.25和0.125％的CHD-FA以及一行仅有溶剂。

以上所有浓度与固定浓度为128、32、8、2、0.5mg/L的氟康唑混合，以及溶剂用于协同/拮抗的评估。

步骤3加入假丝酵母菌

4x RPMI中的50μL稀释假丝酵母菌悬浮液加入所有孔中。使得一个孔中包含200μL的最终体积(由50μL稀释的氟康唑、100μL的稀释CHD-FA或稀释液、50μL的包含假丝酵母菌的4X RPMI组成)。

步骤4培养板

将所有板在避光通风的培养器中37℃培养。

步骤5读取板

以药物空白对照组的50％的生长被抑制的最低药物浓度作为端点肉眼读取板。

3.5.结果-主要实验

结果汇总于表5-10中。

在37℃或室温下延长培养(96小时)没有发生假丝酵母菌的再生长。

表5CHD-FA(0.5％)和氟康唑联合抗白假丝酵母的效果

表6CHD-FA(0.5％)与氟康唑联合抗光滑假丝酵母的效果

表7CHD-FA(1％)与氟康唑联合抗光滑假丝酵母的效果

表8CHD-FA(0.5％)与氟康唑联合抗热带念珠菌的效果

表9CHD-FA(0.5％)与氟康唑联合抗近平滑假丝酵母菌的效果

表10CHD-FA(0.5％)与氟康唑联合抗克柔假丝酵母的效果

3.6总结

·CHD-FA作为体外的抗真菌剂无论在其原有pH值2.1还是缓冲至pH7.0时，均同样有效。

·当体外使用0.5％的CHD-FA，可抑制白假丝酵母、热带假丝酵母、近平滑假丝珠菌和克柔假丝酵母的生长。

·当使用1％的CHD-FA溶液时，可抑制光滑假丝酵母的生长。

·1％CHD-FA与(0.25-128mg/l)氟康唑联用时，可抑制所有测试的假丝酵母菌菌株的生长。

·CHD-FA对固有抗氟康唑的克柔假丝酵母的菌株高度有效。