1,6-二氢哒嗪和哒嗪类化合物的合成方法及其在五种常见致病真菌生长活性抑制中的应用

技术领域

本发明涉及化学领域，具体的，本发明涉及化合物及其制备方法和应用，更具体的，本发明涉及式Ι所示化合物以及衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

哒嗪及其衍生物作为一类重要的六元含氮杂环，是来源于生物界内的有机碱类化合物，广泛存在于许多活性天然产物，功能材料和一些具有重要生物活性的药物分子中。因其广泛的生物活性，哒嗪及其衍生物被认为是发现新型药物分子的“优势结构”，其高效，高选择性的合成一直吸引着许多化学家和药物学家们的研究兴趣。

传统关于1,6-二氢哒嗪类化合物的合成方法是十分匮乏的，主要通过α,β-不饱和卤代腙的分子内环化反应实现的，但该方法有较高的反应温度，较低的产率和底物适用范围较窄等缺点。而关于哒嗪类化合物的经典合成主要是依赖于不饱和羰基化合物与肼直接脱水环化反应得到，但是该反应的区域选择性较差。因此发展更加高效，高选择性合成方法来构建1,6-二氢哒嗪和哒嗪类化合物是具有十分重要的意义。通过对已知方法的查阅，我们发现利用可见光催化策略，通过β,γ-不饱和腙的分子内自由基环化反应来直接构建1,6-二氢哒嗪类化合物，方法简单，条件温和，尚未见文献报道。

基于以上分析，申请人拟发展可见光催化的β,γ-不饱和腙的分子内自由基环化反应来高效、高选择性地合成具有多取代的1,6-二氢哒嗪类化合物。在此基础之上，我们又发展了碱性条件下1,6-二氢哒嗪类化合物的脱Ts保护基芳构化反应，简单高效的合成了一类哒嗪类化合物，并将这一类化合物成功的运用于具有抗菌活性的哒嗪盐类化合物的合成转化。

近年来，由于抗生素和免疫抑制剂的广泛使用，导致真菌感染呈现上升的趋势，因此临床对新型抗真菌药物的需求不断增加，结果表明我们设计并合成的哒嗪盐类化合物对白假丝酵母菌，光滑假丝酵母菌，近平滑假丝酵母菌等五种常见致病真菌表现出良好的抑制活性，有作为广谱杀菌剂的有效成分的发展前景。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的目的在于提出一类具有抗菌活性的化合物。

在本发明的第一方面，提供了一种化合物。根据本发明的实施例，该化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，

其中，

R¹为任选取代的芳香基、任选取代的苄基或任选取代的烷基；

R²为任选取代的芳香基；

R³为对甲苯磺酰基。

发明人惊奇地发现，根据本发明实施例的化合物具有有效地抗菌生物活性

根据本发明的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术特征：

根据本发明的一个实施例中，R¹为含有1～10个碳原子的烷基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、3-(N-Ts)吲哚基、2-萘基、3-吡嗪基、2-噻吩基、2-吡咯基、1，2，4-三氮唑基、1，2，4-三氮唑甲基基；

根据本发明的一个实施例中，R²为苯基、2-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2,4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-二三氟甲基苯基或者1-甲基苄基、2-吡咯基、邻位吡啶基、间位吡啶基、对位吡啶基、1，2，4-三氮唑基、1，2，4-三氮唑甲基基。

根据本发明的一个实施例中，R¹为异丙基、叔丁基、3-戊基、环丙基、环戊 基、环己基、苯基、2-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2,4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-二三氟甲基苯基、1-甲基苄基、2-吡咯基、邻位吡啶基、间位吡啶基、对位吡啶基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、3-(N-Ts)吲哚基、2-萘基、3-吡嗪基、2-噻吩基、2-吡咯基、1，2，4-三氮唑基、1，2，4-三氮唑甲基基。

根据本发明的一个实施例中，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物：

在本发明的第二方面，提供了一种上述化合物的哒嗪盐类化合物。根据本发明的实施例，该化合物为式III所示化合物或式III所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，

其中R¹和R²是如是如前面所描述的。

根据本发明的一个实施例中，所述哒嗪盐类化合物为下列化合物或者所述下列化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物：

在本发明的第三方面，本发明提供了一种制备前面所述式I所示化合物的方法，根据本发明的实施例，该方法包括：

使式A所示化合物与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物在第一有机溶剂中进行接触，以便获得式I所示化合物，

其中R¹、R²、R³是如权利要求1～4任一项中所定义的。

任选的，第一有机溶剂为氯仿、甲苯、甲醇、四氢呋喃和乙腈中的至少一种；

任选地，所述接触是式A所示化合物、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、无机碱和光催化剂溶于第一有机溶剂中，在氩气的保护下，在3W的蓝色LED灯的照射条件下反应，TLC检测反应；

任选地，所述无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸二氢钾和氢氧化钠中的至少一种。

任选地，所述光催化剂为EosinY、Ru(bpy)₃Cl₂·6H₂O、Ru(bpy)₃(PF₆)₂和Ir(ppy)₂(dt-ppy)PF₆中的至少一种；

任选地，所述式A所示化合物、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、无机碱的当量比为1:1:1.5；

任选地，所述反应温度为25摄氏度；

任选地，硅胶柱层析提纯，分离所述式I所示化合物，其中，所述柱层析采用石油醚与乙酸乙酯的混合物作为分离相，并且石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1～20：1。

由此，根据本发明的实施例，本发明提出了一条合成路线，可以用于制备式I所示化合物

上述反应中，在室温下，原料β,γ-不饱和腙A，1.0当量的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物B，1.5当量的无机碱碳酸钾和2mol％光催化剂溶于无水氯仿中，在氩气的保护下除去溶剂中的微量的氧气。随后在3W的蓝色LED灯的照射条件下室温反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝20:1-10:1柱层析直接得到式I所示化合物。

在本发明的第四方面，本发明提供了一种制备前面所述式III所示化合物的方法，根据本发明的实施例，该方法包括：

(1)使式I所示化合物与氢氧化钠进行接触，以便获得式II所示化合物，

(2)使式II所示化合物与式B所示化合物在第二有机溶剂中进行接触，以便获得式III所示化合物，

其中R¹、R²、R³是如权利要求1～4任一项中所定义的。

任选的，步骤(1)中所述接触为式I所示化合物与氢氧化钠溶于乙腈，在80摄氏度反应直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析提纯，所述柱层析采用石油醚与乙酸乙酯的混合物作为分离相，并且石油醚与乙酸乙酯的体积比为20:1～3:1；

任选地，步骤(1)中所述式I所示化合物与氢氧化钠的当量比为1:3；

任选地，步骤(2)中第二有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇和乙腈中的至少一种；

任选地，步骤(2)中所述接触是式I所示化合物和式B所示化合物溶于第一有机溶剂中，反应直到有有灰白色的固体；

任选地，所述反应温度为100摄氏度；

任选地，抽滤，乙醚洗提纯，步骤(2)中所述反应液倒入抽滤瓶，抽滤得到固体，用乙醚洗涤得到式III所示化合物。

由此，根据本发明的实施例，本发明提出了一条合成路线，可以用于制备式III所示化合物

(1)

上述反应中,原料1，6-二氢哒嗪I和3.0当量的无机碱氢氧化钠溶于乙腈中，在80摄氏度反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝20:1-3:1柱层析直接得到式II所示化合物。

(2)

上述反应中,原料哒嗪II和2.0当量的3,4-二羟基氯代苯乙酮B溶于无水丙酮中，在100摄氏度下，封管反应直到有灰白色的固体析出，直接抽滤得到固体，用乙醚洗涤得到式III目标产物。

本发明的第五方面，本发明提供了前面所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗疾病，任选地，所述疾病是由下列至少之一引起的：白假丝酵母菌，白假丝酵母菌，近平滑假丝酵母菌，光滑假丝酵母菌，新生隐球菌。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

实施例1

化合物I-1

在室温下，原料β,γ-不饱和腙A-1(117.0mg,0.3mmol),1.0当量的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(46.9mg,0.3mmol)，1.5当量的无机碱碳酸钾(62.2mg,0.3mmol)和2mol％光催化剂Ru(bpy)₃Cl₂·6H₂O(4.5mg,0.006mmol)溶于无水氯仿中，在氩气的保护下除去溶剂中的微量的氧气。随后在3W的蓝色LED灯的照射条件下室温反应直到TLC检测反应完全，以V_石油醚/V_乙酸乙酯＝20:1-10:1柱层析直接得到式I-1目标产物，产率为84％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.81–7.81(m,2H)7.57(d,J＝7.0Hz,2H),7.47–7.44(m,3H),7.43–7.42(m,3H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),6.81(s,1H),4.36(s,2H),2.45(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝150.71,144.27,139.73,135.21,134.91,131.95,129.79,129.58,129.48,128.79,128.66,128.36,125.75,125.38,112.43,43.26,21.44。

高分辨：计算值：[M+H]⁺:389.1318；实测值：389.1340.

以下化合物按照化合物I-1的方法制备，其结构鉴定数据如下：

实施例2

化合物I-2

在室温下，原料β,γ-不饱和腙A-2(121.2mg,0.3mmol),1.0当量的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(46.9mg,0.3mmol)，1.5当量的无机碱碳酸钾(62.2mg,0.3mmol)和2mol％光催化剂(4.5mg,0.006mmol)溶于无水氯仿中，在氩气的保护下除去溶剂中的微量的氧气。随后在3W的蓝色LED灯的照射条件下室温反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝20:1-10:1柱层析直接得到式I-2目标产物,产率为85％。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝7.91(d,J ＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝7.7Hz,2H),7.40–7.33(m,3H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.76(s,1H),4.30(s,2H),2.40(s,3H),2.37(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝150.77,144.26,139.82,139.75,135.42,132.26,132.07,129.83,129.53,129.16,128.88,128.79,125.77,125.48,112.66,43.39,21.56,21.30。

高分辨：计算值：[M+H]⁺:403.1475，实测值：403.1475.

实施例3

化合物I-3

在室温下，原料β,γ-不饱和腙A-3(127.2mg,0.3mmol),1.0当量的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(46.9mg,0.3mmol)，1.5当量的无机碱碳酸钾(62.2mg,0.3mmol)和2mol％光催化剂(4.5mg,0.006mmol)溶于无水氯仿中，在氩气的保护下除去溶剂中的微量的氧气。随后在3W的蓝色LED灯的照射条件下室温反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝20:1-10:1柱层析直接得到式I-3目标产物，产率为74％。

¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.93(d,J＝7.9Hz,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝6.7Hz,2H),7.48–7.45(m,3H),7.39(t,J＝9.1Hz,4H),4.36(s,2H),2.45(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝149.67,144.42,140.09,135.60,135.18,133.47,131.95,129.98,129.56,128.89,128.68,128.63,127.07,125.46,112.05,43.29,21.53。

高分辨：计算值：[M+H]⁺:423.0929，实测值：423.0929.

实施例4

化合物I-4

在室温下，原料β,γ-不饱和腙A-4(118.8mg,0.3mmol),1.0当量的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物B(46.9mg,0.3mmol)，1.5当量的无机碱碳酸钾(62.2mg,0.3mmol)和2mol％光催化剂(4.5mg,0.006mmol)溶于无水氯仿中，在氩气的保护下除去溶剂中的微量的氧气。随后在3W的蓝色LED灯的照射条件下室温反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝20:1-10:1柱层析直接得到式I-4化合物，产率为59％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.48–7.44(m,3H),7.39–7.37(m,4H),7.08–7.03(m,1H),6.73(s,1H),4.34(s,2H),2.45(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝146.78,144.40,140.14,139.87,135.22,131.91,130.02,129.52,128.94,127.92,127.26,125.89,125.54,112.09,43.72,21.60.M.P.:163.7–164.5℃。

高分辨：计算值：[M+H]⁺:395.0882，实测值：395.0884.

实施例5

化合物I-5

在室温下，原料β,γ-不饱和腙A-5(106.8mg,0.3mmol),1.0当量的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(46.9mg,0.3mmol)，1.5当量的无机碱碳酸钾(62.2mg,0.3mmol)和2mol％光催化剂(4.5mg,0.006mmol)溶于无水氯仿中，在氩气的保护下除去溶剂中的微量的氧气。随后在3W的蓝色LED灯的照射条件下室温反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝20:1-10:1柱层析直接得到式I-5目标产物，产率为72％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝6.6Hz,2H),7.47–7.43(m,3H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),6.27(s,1H),4.21(s,2H),2.69–2.65(m,1H),2.49(s,3H),1.19(s,3H),1.18(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝159.09,143.98,139.62,135.27,131.83,129.58,129.21,128.79,128.72,125.24,113.11,43.32,33.72,21.47,19.98. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:355.1475，实测值：355.1475.

实施例6

化合物I-6

产率为63％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.50–7.48(m,2H),7.46–7.43(m,3H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),6.40(t,J＝1.2Hz,1H),4.15(d,J＝1.3Hz,2H),2.47(s,3H),1.19(s,9H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝160.97,144.08,139.56,135.65,131.87,129.58,129.24,128.99,128.81,125.37,112.30,43.21,36.51,27.86,21.57. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:369.1631，实测值：369.1642.

实施例7

化合物I-7

产率为71％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.50–7.46(m,2H),7.42(q,J＝6.1Hz,3H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),6.18(s,1H),4.19(s,2H),2.45(s,3H),2.27–2.22(m,1H),1.58–1.48(m,4H),0.79(t,J＝7.4Hz,6H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝157.18,144.03,139.82,135.34,131.91,129.71,129.26,128.85,128.82,125.33,112.74,48.11,43.62,25.42,21.56,11.64. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:383.1788，实测值：383.1783.

实施例8

化合物I-8

产率为83％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.37–7.35(m,7H),7.25(s,2H),7.23-7.22(m,1H),7.15(d,J＝7.1Hz,2H),6.08(s,1H),4.20(s,2H),3.68(s,2H),2.46(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝153.51,144.06,139.60,136.33,134.78,131.77,129.66,129.30,128.74,128.68,128.60,128.38,126.60,125.19,113.95,43.17,41.51,21.45. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:403.1475，实测值：403.1474.

实施例9

化合物I-9

产率为70％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.49–7.43(m,5H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.28–7.26(m,2H),7.22–7.20(m,1H),7.18(d,J＝7.1Hz,2H),6.17(s,1H),4.20(s,2H),2.96–2.93(m,2H),2.75–2.72(m,2H),2.50(s,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝154.36,144.08,140.74,139.68,135.06,131.94,129.81,129.44,128.83,128.76,128.32,128.29,125.94,125.41,114.67,43.26,36.87,32.70,21.59. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:417.1631，实测值：417.1632.

实施例10

化合物I-10

产率为70％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝6.4Hz,2H),7.40(d,J＝7.5Hz,2H),7.36(d,J＝6.9Hz,3H),7.29(d,J＝7.4Hz,4H),7.23(d,J＝7.1Hz,1H),6.95–6.82(m,2H),6.63(s,1H),4.23(s,2H),2.35(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝150.85,144.42,139.41,135.94,135.44,133.02,132.06,129.91,129.63,128.93,128.77,128.73,128.69,126.94,125.73,125.51,111.10,43.90,21.60. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:415.1475，实测值：415.1480.

实施例11

化合物I-11

产率为84％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.58–7.56(m,2H),7.54–7.52(m,3H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),6.17(s,1H),4.28(s,2H),2.57(s,3H),1.81–1.79(m,1H),0.98–0.94(m,4H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝156.09,143.96,139.69,135.07,131.75,129.61,129.24,128.68,128.67,125.26,112.81,43.35,21.43,15.10,6.93. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:353.1318，实测值：353.1319.

实施例12

化合物I-12

产率为86％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝6.9Hz,2H),7.42–7.36(m,3H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),6.22(s,1H),4.18(s,2H),2.83–2.80(m,1H),2.46(s,3H),1.88–1.87(m,2H),1.70–1.61(m,6H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝157.78,144.04,139.64,135.31,131.90,129.63, 129.30,128.82,128.77,125.30,113.87,44.80,43.40,30.18,25.28,21.53 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:381.1631，实测值：381.1639.

实施例13

化合物I-13

产率为96％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝6.7Hz,2H),7.41–7.38(m,3H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.23(s,1H),4.15(s,2H),2.44(s,3H),2.30–2.27(s,1H),1.83–1.79(m,4H),1.70(d,J＝12.9Hz,1H),1.36–1.27(m,5H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝158.54,144.01,139.50,135.33,131.90,129.60,129.29,128.81,128.76,125.29,113.49,43.48,43.35,30.25,25.85,25.80,21.53. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:395.1788，实测值：395.1788.

实施例14

化合物I-14

产率为61％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝7.93(d,J＝7.7Hz,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.57(d,J＝7.4Hz,2H),7.47(d,J＝6.6Hz,3H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),6.78(s,1H),4.40(s,2H),2.45(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝149.37,144.61,140.22,138.40,135.12,132.02,131.72,131.40,131.08,130.76,130.15,129.67,128.98,128.72,127.94,126.13,125.52,125.45,125.41,125.23,122.53,119.82,111.93,43.37,21.57. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:457.1192，实测值：457.1190.

实施例15

化合物I-15

产率为86％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝8.11(s,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.88–7.84(m,3H),7.59(d,J＝7.0Hz,2H),7.53–7.47(m,2H),7.46–7.43(m,3H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(s,1H),4.38(s,2H),2.41(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝150.59,144.42,139.89,135.50,133.88,132.88,132.53,132.11,129.96,129.62,128.97,128.85,128.47,128.36,127.69,126.89,126.46,125.59,123.31,112.56,43.57,21.62. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:439.1475，实测值：439.1475.

实施例16

化合物I-16

产率为70％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝7.1Hz,4H),7.49–7.44(m,3H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),6.74(s,1H),4.36(s,2H),2.45(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝149.77,144.49,140.13,135.20,133.97,132.00,131.62,130.04,129.62,128.93,128.73,127.38,125.51,124.01,112.01,43.34,21.58. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:467.0423，实测值：467.0418.

实施例17

化合物I-17

产率为53％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝8.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,2H),7.87(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,2H),7.49–7.45(m,3H),7.41–7.36(m,2H),7.33(s,2H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),4.39(s,2H),2.39(s,3H),2.35(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝146.60,145.33,144.37,139.96,135.21,135.11,134.54,132.01,130.00,129.92,129.59,129.58,128.91,128.60,127.50,126.78,125.46,125.42,124.15,123.86,118.67,113.01,112.42,43.42,21.49. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:582.1516，实测值：582.1528.

实施例18

化合物I-18

产率为81％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.75–7.73(m,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.40–7.39(m,5H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),6.76(s,1H),4.28(s,2H),2.41(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝150.59,144.44,138.51,134.81,134.22,132.05,131.97,129.75,129.59,128.75,128.48,126.98,125.82,124.01,112.91,43.07,21.57. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:489.0243，实测值：489.0250.

实施例19

化合物I-19

产率为51％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.75–7.73(m,2H),7.39–7.38(m,3H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.26(m,2H),7.22(t,J＝7.3Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),6.43(s,1H),4.08(s,2H),2.41(s,3H),2.40(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝151.14,144.24,142.21,137.16,135.16,134.82,131.98,130.79,129.66,129.47,128.85,128.69,128.40,127.98,126.03,125.77,116.33,45.11,21.48,20.37. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:403.1475，实测值：403.1476.

实施例20

化合物I-20

产率为76％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.78–7.77(m,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.41–7.39(m,3H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(s,1H),4.30(s,2H),3.86(s,3H),2.42(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝160.92,151.04,144.27,139.45,135.26,132.13,129.57,129.53,128.79,128.42,127.62,126.97,125.89,114.26,110.56,55.35,43.30,21.54. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:419.1424，实测值：419.1424.

实施例21

化合物I-21

产率为78％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(s,1H),7.68(d,J＝7.1Hz,1H),7.58–7.56(m,2H),7.49-7.47(m,3H),7.39–7.35(m,4H),6.75(s,1H),4.38(s,2H),2.46(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝149.50,144.53,140.15,136.88,135.18,134.55,132.04,130.09,129.75,129.65,129.61,128.96,128.76,125.97,125.53,124.00,112.08,43.37,21.59. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:423.0929，实测值：423.0936.

实施例22

化合物I-22

产率为57％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.77–7.76(m,2H),7.49(s,1H),7.43–7.42(m,3H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.34–7.31(m,2H),6.60(s,1H),4.20(s,2H),2.45(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝150.69,144.48,138.36,135.61,134.85,134.54,133.06,132.03,130.88,129.98,129.88,129.63,128.74,128.53,127.57,125.83,117.86,44.41,21.58. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:457.0539，实测值：457.0541.

实施例23

化合物I-23

产率为75％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.79–7.77(m,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.45–7.42(m,5H),7.39(s,2H),6.79(s,1H),4.32(s,2H),2.45(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝150.54,144.38,138.40,135.65,134.77, 133.71,131.92,129.68,129.53,129.04,128.70,128.42,126.70,125.76,112.81,43.08,21.48. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:423.0929，实测值：423.0929.

实施例24

化合物I-24

产率为72％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.77–7.76(m,2H),7.55–7.52(m,2H),7.42–7.40(m,3H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(t,J＝8.5Hz,2H),6.74(s,1H),4.30(s,2H),2.43(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝164.63,162.14,150.65,144.36,138.64,134.88,131.96,131.54,131.51,129.67,129.54,128.72,128.43,127.46,127.38,125.80,116.07,115.86,112.38,43.27,21.51. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:407.1224，实测值：407.1224.

实施例25

化合物II-1

将原料1，6-二氢哒嗪I-1(116.4mg,0.3mmol)和3.0当量的无机碱氢氧化钠(36.0mg,0.9mmol)溶于乙腈中，在80℃反应直到TLC检测反应完全，以V_石油醚/V_乙酸乙酯＝20:1-3:1柱层析直接得到式II-1目标产物，产率为90％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝9.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝6.8Hz,2H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝6.8Hz,2H),7.61–7.55(m,6H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝159.38,148.40,139.03,136.41,134.84,130.06,130.04,129.50,128.99,127.20,127.12,120.99. 

高分辨：计算值：[M+H]⁺:233.1073，实测值：233.1068.

以下化合物按照化合物II-1的方法制备，其结构鉴定数据如下：

实施例26

化合物II-2

产率为91％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝9.31(s,1H),7.92(s,1H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.1Hz,2H),7.59–7.53(m,4H),7.20(t,J＝4.2Hz,1H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝154.98,148.32,140.61,139.03,134.62,130.20,129.56,129.41,128.15,127.14,126.41,119.20。

高分辨：计算值：[M+H]⁺:239.0637，实测值：239.0646.

实施例27

化合物II-3

产率为86％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝9.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.71(d,J＝6.6Hz,2H),7.56–7.51(m,3H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),2.43(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝159.25,148.16,140.28,138.94,134.88,133.49,129.96,129.71,129.44,127.09,127.01,120.67,21.32。

高分辨：计算值：[M+H]⁺:247.1230，实测值：247.1230.

实施例28

化合物II-4

产率为89％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝9.44(s,1H),8.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.99 (s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.61–7.54(m,5H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)δ＝158.28,148.55,139.20,136.42,134.77,134.61,130.18,129.54,129.24,128.44,127.13,120.72。

高分辨：计算值：[M+H]⁺:267.0684，实测值：267.0677。

实施例29

化合物III-1

原料哒嗪II-3(73.8mg,0.3mmol)和2.0当量的3,4-二羟基氯代苯乙酮C(111.6mg,0.6mmol)溶于无水丙酮中，在100℃下，封管反应直到有灰白色的固体析出，直接抽滤得到固体，用乙醚洗涤得到式III-1所示化合物,产率为85％。 ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)δ＝10.62(s,1H),10.55(s,1H),9.78(s,1H),9.48(s,1H),8.31(d,J＝7.0Hz,4H),7.77(s,3H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(s,2H),7.52(s,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(s,2H),2.48(s,3H). 

¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ(ppm)δ＝187.98,160.80,152.69,147.72,145.87,142.97,132.47,130.66,130.03,129.68,129.16,128.65,128.28,128.13,125.01,122.12,115.68,115.18,69.95,21.09. 

高分辨：计算值：[M-Cl^-]⁺:397.1547，实测值：397.1547.

以下化合物按照化合物III-1的方法制备，其结构鉴定数据如下：

实施例30

化合物III-2

将相应的原料哒嗪(73.8mg,0.3mmol)和2.0当量的3,4-二羟基氯代苯乙酮C(111.6mg,0.6mmol)溶于无水丙酮中，在100℃下，封管反应直到有灰白色的固体析出，直接抽滤得到固体，用乙醚洗涤得到式III-2目标产物,产率为82％。 ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)δ＝10.69(s,1H),10.55(s,1H),9.76(s,1H),9.41(d,J＝10.9Hz,1H),8.32(d,J＝7.7Hz,2H),8.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(t,J＝8.0Hz,3H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,3H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.74(s,2H),2.40(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ(ppm)δ＝187.97,160.84,152.66,147.77,145.88,145.84,143.14,132.47,132.09,130.35,129.42,128.39,128.20,128.16,127.76,125.00,122.11,115.64,115.11,69.96,21.09。

高分辨：计算值：[M-Cl^-]⁺:397.1547，实测值：397.1546.

实施例31

化合物III-3

将相应的原料哒嗪(79.8mg,0.3mmol)和2.0当量的3,4-二羟基氯代苯乙酮C(111.6mg,0.6mmol)溶于无水丙酮中，在100℃下，封管反应直到有灰白色的固体析出，直接抽滤得到固体，用乙醚洗涤得到式III-3目标产物,产率为76％。 ¹H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)δ＝10.78(s,1H),10.60(s,1H),9.81(s,1H),9.54(s,1H),8.39(t,J＝8.4Hz,4H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.75–7.70(m,3H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(s,2H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ(ppm)δ＝192.85,166.06,157.74,153.05,150.91,149.95,142.68,137.61,137.07,135.20,134.82,134.69,134.48,133.31,130.14,127.14,120.77,120.31,75.02。

高分辨：计算值：[M-Cl^-]⁺:417.1000，实测值：417.1001.

实施例32

化合物III-4

产率为76％。

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)δ＝10.51(s,1H),10.45(s,1H),9.71(s,1H),9.47(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,4H),7.75–7.67(m,3H),7.62(t,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.69(s,2H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ(ppm)δ＝187.74,165.88,163.37,160.84,152.57,147.88,145.76,144.94,132.43,131.96,131.03,130.96,129.33,129.13,128.14,127.21,124.98,122.01,116.91,116.69,115.60,115.12,69.87. 

实施例33

化合物III-5

产率为69％。

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)δ＝10.43(s,1H),10.22(s,1H),9.69(s,1H),9.44(s,1H),8.29(d,J＝7.4Hz,2H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(t,J＝7.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,2H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(s,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(s,2H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ(ppm)δ＝187.66,160.91,152.58,149.75,145.74,144.04,136.97,133.90,133.54,132.74,132.57,131.61,129.94,129.73,129.52,128.52,128.10,124.92,122.14,115.53,115.06,70.13. 

按照制备化合物III-1的方法，发明人还制备了如下所示化合物：

实施例34

药理活性筛选实验

(1)哒嗪及其盐类化合物普遍表现出一定的抗菌活性，我们对所合成的化合物进行了如下5株临床常见致病真菌活性测试：

白假丝酵母菌(Candida albicans,菌株编号-Y0109)，白假丝酵母菌(Candida albicans,菌株编号-SC5314)，近平滑假丝酵母菌(Candida parapsilosis,菌株编号-ATCC 22019)，光滑假丝酵母菌(Candida glabrata,菌株编号-537)，新生隐球菌(cryptococcus neoformans,菌株编号-32609)。

(2)测试材料

真菌培养基:RPMI 1640培养液、YEPD培养液、沙堡葡萄糖琼脂培养基、马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA培养基)。

(3)测试方法

本实验采用美国临床实验室标准化协会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)CLSI-M27A3和M38A2文件所推荐的微量液基稀释法(Broth  Microdilution)检测待筛选化合物对假丝酵母菌和丝状真菌最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)，进行抗真菌活性筛选。

(4)质量控制

每块药敏板第H行为质控菌株和质控化合物，其目的在于监测药敏试验的准确度、精密度、所用试剂、测试条件以及仪器的情况,保证试验者的操作以及结果的准确客观。质控化合物采用氟康唑，质控菌株采用近平滑念珠菌ATCC22019。近平滑念珠菌ATCC22019MIC参考值如下表所示，只有当其MIC值界于上述范围时，方认为试验操作准确可靠。如同时试验菌株生长良好，则可认为试验成功，结果可接受。

(5)测试结果

本研究采用CLSI推荐的微量液基稀释法检测待筛选化合物对5株常见致病真菌的最低抑菌浓度(MIC)值，每块药敏板均设有质控菌株及质控化合物，实验过程中质控化合物氟康唑MIC波动范围不超过1个药物梯度浓度，均在CLSI-M27A3和CLSI-M38A2公布的质控菌株MIC标准范围内，表明本研究中实验结果数据可靠。

我们对所有合成的化合物进行了生物活性测试且所有化合物都显示出明显的抗真菌的活性，下表中只列出了部分数据，如表2所示，化合物III-1,III-2,III-3,III-4和III-5对白假丝酵母菌(Candida albicans,菌株编号-Y0109)，白假丝酵母菌(Candida albicans,菌株编号-SC5314)，近平滑假丝酵母菌(Candida parapsilosis,菌株编号-ATCC 22019)，光滑假丝酵母菌(Candida glabrata,菌株编号-537)，新生隐球菌(cryptococcus neoformans,菌株编号-32609)五种致病真菌均表现出了良好的抑制活性。

表2系列化合物对常见致病真菌体外活性(MIC80,μg/ml)

(6)测试单位

中国人民解放军第二军医大学药学院新药研究中心。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。