熔融挤出而成的控释药物组合物及包含其的口服制剂

技术领域

本发明涉及控释药物组合物及包含其的口服制剂，所述控释药物组合物包 含熔融挤出而成的颗粒和高分子包衣层，所述熔融挤出而成的颗粒包含水不溶 性甲基丙烯酸铵共聚物、聚乙酸乙烯酯和活性成分，所述高分子包衣层形成于 上述颗粒上且包含水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物。

背景技术

药物的控释制剂是对药效的持续和副作用的降低有利的制剂：通过按预定 目标调节活性成分的释放而有效调节药物的血中浓度，在治疗范围内长时间保 持不同药物的血中浓度等。这样的控释制剂是不仅通过减少药物的服用次数而 增大患者的服药便利性，并且通过保持合适的血中浓度而提高治疗效率，而且 因减少副作用而提高了稳定性的制剂，从而一直受到关注。特别是对于药物频 繁服用(例如，1天服用2次至4次)不便的患者或服药依从性低的患者，其需 求更加迫切。

就精神分裂症而言，其常见的情况是因混有情绪、行动、智力障碍多方面 问题而持续处于精神病状态，或者因复发而需要长期治疗。并且，由于患者主 动服药意识差，拒绝各种服药，因此多数情况是开发成控释制剂而进行1天1 次的口服用药，或者开发成持续1周以上或1个月以上效果的持续型注射剂。

帕潘立酮是被称为9-羟基利培酮的非典型精神分裂症治疗剂。杨森公司推 出了将其设计成OROS(Osmotic Release Oral delivery System，渗透性释放给药 系统)制剂而在24小时期间以零级(zero order)释放药物的1天服用1次的缓释 剂(INVEGA^TM缓释片)。并且，还推出了作为注射剂的一个月只注射1次即可 的棕榈酸帕潘立酮(INVEGA^TM Sustenna)。帕潘立酮作为利培酮的活性代谢物 中的一种，是在利培酮上还具有附加羟基的结构。应用于急性和慢性精神分裂 症治疗。由于不经肝脏代谢，因此不易受到肝功能障碍、肝损伤、代谢酶、个 体差异等因素的影响。帕潘立酮不易溶解于水，易溶解于二氯甲烷，并且溶解 于甲醇和0.1N盐酸。

最近，长期以来主要用于塑料工业的高温熔融挤出(Hot melt extrusion)方 式也在制药工业中应用，从而为了提高生物体利用率或开发控释制剂而进行大 量研究。

US6488963中公开了利用高温熔融挤出将具有约百万至千万分子量的高 分子量的聚环氧乙烷[Poly(ethylene oxide)]和活性成分制成控释制剂。然而，这 样的组成虽然能够形成12小时以内的持续释放制剂，但可能存在难以对其以 上的时间进行控释的缺点。

KR10-1189038中公开了作为包含高温熔融挤出而成的多种粒子的控释型 药物制剂，包含含有活性成分和中性聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物 的橡胶相基体的控释型药物制剂，但对于目前所提供的全部中性聚(丙烯酸乙 酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物的情况而言，由于以分散于水溶液的形态提供， 因此存在在使用前必须实施湿法造粒法等追加工序的缺点。

W09614058公开了由药物与选自由烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚 合物及共聚物、虫胶、玉米蛋白、氢化蓖麻籽油、氢化植物油及其混合物组成 的组中的一种以上物质制造的熔融挤出配合物。

然而，在以往这些研究中，不能够充分调节对于多种药物的释放，尤其无 法以控制成持续12小时以上、药物的释放不受pH较大影响、或者药物的释 放接近零级的形态提供。

因此，实际情况是，仍然需要对于如下控释组合物的研究：控制因急速的 药物释放而产生的副作用，按预定目标调节药物的释放模式以使药物的效果能 够持续，药物的释放持续更长时间，药物的释放不受pH较大影响，并且能够 稳定地控制成接近零级。

发明内容

所要解决的课题

本发明通过提供一种控释药物组合物来提供以期望的方式有效控制活性 成分的释放的技术，所述控释药物组合物由熔融挤出而成的颗粒和高分子包衣 层构成，所述熔融挤出而成的颗粒包含水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物、聚乙酸 乙烯酯和活性成分，所述高分子包衣层形成于所述颗粒上且包含水不溶性甲基 丙烯酸铵共聚物。

本发明的一个实施方式提供一种控释药物组合物，所述控释药物组合物包 含熔融挤出而成的颗粒和高分子包衣层，所述熔融挤出而成的颗粒包含水不溶 性甲基丙烯酸铵共聚物、聚乙酸乙烯酯和活性成分，所述高分子包衣层形成于 所述颗粒上且包含水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物。

另一实施方式提供一种口服制剂，其包含上述控释药物组合物。

又另一实施方式提供上述控释药物组合物的制造方法。

解决课题的方法

本发明涉及能够以期望的方式有效控制活性成分的释放的控释药物组合 物和包含其的口服制剂。

以下，对于根据本发明的控释药物组合物和包含其的口服制剂更详细地进 行说明。

用语的定义

只要没有其他明确的记载，则本说明书全文中使用的几种用语可以进行如 下定义。

只要在本说明书全文中没有特别提及，则所谓“包含”或“含有”是指没 有其他限制地包含某种构成要素(或构成成分)，并且不会解释成排除其他构成 要素(或构成成分)的附加。

此外，“活性成分”可以是药物(没有其他盐的基底药物)、药物的可药用 的盐、药物的同分异构体或它们的混合物。

此外，“控释”是指以期望的方式控制含有的活性成分的释放，包括控释、 缓慢释放、延迟释放、脉冲释放或混合它们的释放等。

控释药物组合物

本发明所提供的包含含有活性成分和特定组合的高分子物质的熔融挤出 而成的颗粒和以包覆上述颗粒的方式形成的控释高分子包衣层的控释药物组 合物具有如下优点：

1)能够以期望的方式有效控制活性成分的释放；

2)能够在最多24小时持续实现活性成分的释放；

3)能够无关pH变化而恒定地维持活性成分的释放；

4)能够以接近零级的方式维持活性成分的释放。

由此，上述控释药物组合物能够将活性成分的有效血中浓度有效维持为一 定时间以上，从而能够增大患者的服用便利性，提高服药依从性，并且即使裸 露于口腔内部也能够将苦味遮蔽一定时间，从而能够在口服用药时增大对患者 的治疗效果。

根据本发明的一个实施方式，提供一种控释药物组合物，其包含：熔融挤 出而成的颗粒，其包含水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物、聚乙酸乙烯酯和活性成 分；和高分子包衣层，其形成于上述颗粒表面且包含水不溶性甲基丙烯酸铵共 聚物。

在另一实施方式中，提供一种包含上述控释药物组合物的口服制剂。

颗粒

上述颗粒包含水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物、聚乙酸乙烯酯和活性成分。

上述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物可以是聚(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲 酯/甲基丙烯酸三甲基氯化铵)。上述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物的分子量范 围是20,000至500,000Da，比如，可以是50,000至300,000Da，或者100,000 至200,000Da。

在一个实施方式中，上述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物会根据甲基丙烯酸 三甲基氯化铵单元的含量比而改变水分等的渗透能力。比如，上述水不溶性甲 基丙烯酸铵共聚物可以是甲基丙烯酸三甲基氯化铵单元的含量以全体共聚物 的重量基准计为8.0至15.0重量％的共聚物(比如，商品名RL，Evonik 公司)或者2.0至7.99重量％的共聚物(比如，商品名RS，Evonik公司)， 或者可以是它们的混合物。

在上述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物中，甲基丙烯酸三甲基氯化铵单元的 含量越多，水分的渗透或药物的释放变得越快，甲基丙烯酸三甲基氯化铵单元 的含量越少，水分的渗透或药物的释放变得越慢。比如，在甲基丙烯酸三甲基 氯化铵单元的含量为8.0至15.0重量％(比如，商品名RL，Evonik 公司)的情况下，水分的渗透或药物的释放相对变快，在甲基丙烯酸三甲基氯 化铵单元的含量为2.0至7.99重量％(比如，商品名RL，Evonik公司) 的情况下，水分的渗透或药物的释放相对变慢。

上述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物中所包含的高分子全部为不溶性高分 子，不溶于水或溶出试验液，具有药物的释放速度不随pH改变的特性。

上述聚乙酸乙烯酯可以是单独的或是与聚吡咯烷酮物理混合而成的混合 物。上述聚乙酸乙烯酯的平均分子量为50,000至1,000,000Da，比如，可以是 100,000至800,000Da或300,000至600,000Da。上述聚吡咯烷酮的分子量为 10,000至500,000Da，比如，可以是10,000至200,000Da。在上述聚乙酸乙烯 酯为与聚吡咯烷酮的混合物的情况下，混合比以重量比计可以是9.9:0.1至5:5， 具体而言，可以是9.5:0.5至6:4，更具体而言，可以是9:1至7:3，进一步具 体而言，可以是9:1至8:2(以上为聚乙酸乙烯酯重量：聚吡咯烷酮重量)。在本 发明中，通过在颗粒中包含聚乙酸乙烯酯，能够使所担载的药物的溶出调节更 加多样且顺利地实现。

上述聚乙酸乙烯酯可以是商品名SR30D或SR。上述 SR30D是聚乙酸乙烯酯以30重量％分散而成的溶液，为了分散稳定 化，相对于聚乙酸乙烯酯，以9:1的比率混合有聚吡咯烷酮。SR是 将聚乙酸乙烯酯和聚吡咯烷酮按重量基准以8:2物理混合而成的。此时，上述 聚乙酸乙烯酯的平均分子量为50,000至1,000,000Da，比如，可以是100,000 至800,000Da，或者可以是300,000至600,000Da。上述聚吡咯烷酮的分子量 为10,000至500,000Da，比如，可以是10,000至200,000Da。在一个例子中， 上述聚乙酸乙烯酯可以是SR。

在上述颗粒中，水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物与聚乙酸乙烯酯的混合比以 重量比计可以在1:0.05至20的范围内、具体而言在1:0.1至10(以上为水不溶 性甲基丙烯酸铵共聚物重量：聚乙酸乙烯酯重量)的范围内进行调节。如果水 不溶性甲基丙烯酸铵共聚物与聚乙酸乙烯酯的混合比脱离上述范围，则有可能 会因高分子链的排列程度改变而使后续溶出延迟效果过大地表现，因此优选以 上述范围进行混合。

在上述颗粒中，上述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物和聚乙酸乙烯酯混合而 成的高分子混合物、与活性成分的重量比可以在1:1至100、具体在1:5至80、 更具体在1:10至60(以上为活性成分重量:高分子混合物重量)的范围内进行调 节。在上述高分子混合物与活性成分的重量比小于上述范围的情况下(即，活 性成分的含量过多的情况)，有可能会因颗粒的形成无法顺利进行而破碎或使 碎渣的产生加剧，在比上述范围大的情况下(即，活性成分的含量过少的情况)， 有可能会产生制剂的大小变得过大的问题，因此优选以上述范围进行混合。

上述活性成分可以包含选自由药物、药物的可药用的盐和药物的同分异构 体组成的组中的1种以上。

能够应用的活性成分可以是控释所需的全部活性成分，没有特别限制。比 如，能够制成本发明的控释药物组合物的活性成分可以是选自由如下组成的组 中的1种以上，但不限于此：

氯丙嗪、甲硫哒嗪、洛沙平、吗啉吲酮、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培 酮、齐拉西酮、氟非那嗪、氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、哌咪清、阿立哌唑、 普鲁氯嗪、甲哌硫丙硫蒽、帕潘立酮等抗精神病药物；

米氮平、安非他酮、阿莫沙平、苯乙肼、反苯环丙胺、西酞普兰、氟西汀、 氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、马普替林、曲唑酮、奈法唑酮、阿 米替林、氯米帕明、地昔帕明、多虑平、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林、三甲 丙咪嗪等抗抑郁剂；

金刚烷胺、甲磺酸苯扎托品、卡比多巴及左旋多巴、多奈哌齐、溴麦角环 肽、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗等退行性神经疾患药物；

哌醋甲酯、阿托西汀等抗-ADHD(注意力缺失多动障碍)药物；

普瑞巴林、拉科酰胺、卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨脂、加巴喷 丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、扑痫酮、噻加宾、 托吡酯、丙戊酸、双丙戊酸钠、唑尼沙胺等抗痉挛剂；

阿普唑仑、劳拉西泮、奥沙西泮、甲氨二氮卓、氯拉卓酸、安定、哈拉西 泮、咪达唑仑、三唑仑、扎来普隆、唑吡坦、艾司唑仑、羟基安定、氟胺安定、 夸西泮、眠尔通、苯巴比妥、水合氯醛、乙氯维诺、格鲁米特、戊巴比妥、司 可巴比妥等抗焦虑剂、镇静剂或催眠剂；

西地那非、伐地那非、前列地尔、他达拉非、米罗那非、乌地那非等勃起 功能障碍药物；

硫唑嘌呤、环孢霉素、吗替麦考酚酯、西罗莫司、他克莫司等免疫抑制剂；

甲磺酸多沙唑嗪、盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪、贝那普利、卡托普利、盐 酸可乐定、依那普利、盐酸肼苯哒嗪、盐酸拉贝洛尔、洛沙坦钾、盐酸甲基多 巴乙酯、米诺地尔、莫西普利、群多普利、坎地沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、替 米沙坦、缬沙坦、醋酸胍那苄、硫酸胍那决尔、盐酸胍法辛、利血平等抗高血 压药物；

醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、拉贝 洛尔、美托洛尔、那多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻 吗洛尔等β-肾上腺素受体阻断药物；

氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯 地平、尼莫地平、尼索地平、维拉帕米等钙通道阻断剂；

非诺贝特、吉非贝齐、烟酸、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他 汀、辛伐他汀等降脂药物；

莫沙必利、伊托必利、多潘立酮、曲美布汀、甲氧氯普胺、比沙可啶、盐 酸地芬诺酯及硫酸阿托品、多库酯盐、洛哌丁胺、镁盐、甲氧氯普胺、熊去氧 胆酸等胃肠动力药物；

硫酸氯吡格雷、植物甲萘醌、噻氯匹定、华法林钠等凝固剂和抗凝剂；

利马前列素、贝前列素、沙格雷酯等血管扩张剂；

阿莫曲坦、酒石酸麦角胺、夫罗曲坦、马来酸美西麦角、琥珀酸舒马曲坦、 佐米曲坦等抗偏头痛药物；

金诺芬、硫唑嘌呤、环孢霉素、硫酸羟基氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、青 霉胺、柳氮磺吡啶等抗风湿类药物；

对乙酰氨基酚、阿司匹林、双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬、布洛芬、酮 洛芬、萘普生、吲哚美辛、酮洛酸、舒林酸、托美丁、甲氯芬那酸盐、甲芬那 酸、萘丁美酮、美洛昔康、吡罗昔康、塞来昔布、罗非考西等非甾体抗炎药物；

丁丙诺啡、可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、吗啡、 羟考酮、喷他佐辛、丙氧酚等阿片类；

曲马多、他喷他多等非阿片类镇痛剂；

伊马替尼、埃罗替尼、舒尼替尼、索拉菲尼、拉帕替尼、吉非替尼、达沙 替尼、来那度胺等抗癌剂；

氨基水杨酸盐、氯法齐明、环丝氨酸、乙硫异烟胺、利福布汀等抗结核分 歧杆菌药物；

阿苯达唑、伊佛霉素、甲苯达唑、吡喹酮等抗寄生虫药物；

伐昔洛韦、地达诺新、泛昔洛韦、缬更昔洛韦、茚地那韦、拉米夫定、甲 磺酸奈非那韦、奈韦拉平、利托那韦、司他夫定、磷酸奥塞米韦等抗病毒类药 物；

阿莫西林、阿莫西林及克拉维酸钾、氨比西林、头孢呋辛钠、头孢呋辛乙 酰、盘尼西林G及Y盐、头孢托仑、头孢克肟、氯唑西林钠、双氯西林钠等 β-内酰胺类；

依托红霉素、琥乙红霉素、硬脂酸红霉素等大环内酯类抗生素；

环丙沙星、依诺沙星等氟喹诺酮类；

盐酸去甲金霉素、强力霉素钙、四环素、盐酸四环素等四环素类；

六甲蜜胺、白消安、苯丁酸氮芥、马法兰、环磷酰胺、盐酸丙卡巴肼、替 莫唑胺等烷化剂；

甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤等抗代谢类物质；

比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、来曲 唑、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬等激素类药物及拮抗物质；

磷酸依托泊苷等有丝分裂抑制剂；

盐酸胺碘酮、地高辛、磷酸双异丙吡胺、多非利特、醋酸氟卡尼、盐酸美 西律、盐酸莫雷西嗪、盐酸普鲁卡酰胺、盐酸普罗帕酮、硫酸奎尼丁、葡萄糖 酸奎尼丁、盐酸索他洛尔、妥卡尼等心律失常治疗药物；

硝酸异山梨酯、硝酸甘油、硝普钠等硝酸盐类；

乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺等青光眼用眼科药物；

碳酸铝、氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钙、镁加铝等酸-胃蛋白 酶治疗用药物；

铋盐、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、米索前列醇、兰索拉 唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、硫糖铝等；

布克力嗪、赛克利嗪、茶苯海明、苯海拉明、氯苯甲嗪、屈大麻酚、氯丙 嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、丙嗪、硫乙拉嗪、三氟丙嗪、多拉司琼、格拉司琼、 昂丹司琼、地塞米松、劳拉西泮、格拉司琼、雷莫司琼、阿瑞吡坦等镇吐剂；

铁盐等补血药物；

可的松、氢化可的松、甲基强的松龙、去氢可的松、曲安西龙、倍他米松、 地塞米松、氟氢可的松等肾上腺激素；

阿卡波糖、二甲双胍、那格列奈、瑞格列奈、乙酰苯磺酰环己脲、氯磺丙 脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列苯脲、吡格列酮、罗 格列酮等抗糖尿病药物；

炔诺酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮等避孕药；

雌二醇及其酯、雌激素、雌酮硫酸酯哌嗪、甲羟孕酮、非米司酮、醋酸炔 诺酮、孕酮、雷洛昔芬等雌激素；

碘化物、左甲状腺素钠、碘塞罗宁钠、复方甲状腺素、甲巯咪唑、丙硫氧 嘧啶等甲状腺及抗甲状腺药物；

盐酸阿米洛利、布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、氢氯噻嗪、氯噻 嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、泊利噻嗪、喹乙宗、三氯噻嗪、螺内酯、 氨苯蝶啶等利尿剂；

镁氨基酸螯合物、氯化镁、氢氧化镁、氧化镁、钾盐等电解物质；

别嘌呤醇、秋水仙素、丙磺舒、磺吡酮等痛风治疗药物；

硫酸舒喘灵、孟鲁司特钠、茶碱、齐留通等哮喘治疗剂；

阿伐斯汀、阿扎他定、马来酸溴苯那敏、马来酸卡比沙明、盐酸西替利嗪、 马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、富马酸氯苯苄咯、盐酸赛庚啶、非索非那定、 羟嗪、氯雷他定、地氯雷他定等抗组胺剂；

氢溴酸右美沙芬、愈创甘油醚、盐酸伪麻黄碱等止咳药物或治疗感冒药物； 和

健康功能性食品。

根据一个实施方式，上述颗粒的平均粒径为5至4500μm，具体而言，可 以是10至4500μm，更具体而言，可以是20至2000μm，进一步具体而言， 可以是50至1500μm或100至1200μm。在颗粒的大小小于上述范围的情况 下，可能会存在因静电而导致的损失且不利于制造，并且在进行作为后续工序 的高分子包衣时，可能会需要过量的包衣液，在颗粒的大小大于上述范围的情 况下，可能不便于患者服用，并且不利于制造均匀的制剂，因此颗粒的大小优 选设于上述范围。

上述颗粒的形状没有特别限制，比如，可以是圆柱形、球形、橄榄球形、 椭圆形、圆盘形、正六面体、长方体、其他多面体等。

就上述颗粒而言，为了在其表面均匀形成高分子包衣层，可以具有一定的 形状和大小。

上述颗粒可以利用多种方法制造，其制造方法没有特别限制，但为了提高 生物体利用率和/或改善活性成分的缓释性，可以利用高温熔融挤出法进行制 造。应用于制药的高温熔融挤出一直以来主要在塑料工业中使用，其可以在确 认药物的稳定性的范围内应用。

上述颗粒的制造方法可以包括：将活性成分、水不溶性甲基丙烯酸铵共聚 物和聚乙酸乙烯酯混合的步骤；将上述混合物进行高温熔融挤出的步骤；和根 据需要将上述挤出的挤出物进行拉伸和/或切断的步骤。

在上述高温熔融挤出步骤中，可以使用通常的挤出机、比如高温熔融挤出 机而实施。上述挤出机可以是单螺杆或双螺杆挤出机。基本上，可以将用于制 造颗粒的混合物投入用于通过的装有使各区域的温度不同的螺杆的筒。比如， 上述挤出机可以是双螺杆挤出机，其不仅提供较低的机械能，而且利于混合物 的搬运、配合和压缩。上述挤出机可以根据需要进一步安装加热机构和冷却机 构。装有使各区域的温度不同的螺杆的筒可以分为2个区域或3个以上的区域。 比如，上述高温熔融挤出步骤可以在50至250℃、具体在60至200℃、更具 体在70至180℃下实施，可以在上述温度范围内将各区域分别调节为不同温 度而实施。比如，可以将投入混合物的导入部的温度设定得较低即50至130℃ 左右，将中间部分的温度设定得最高即120至250℃左右以便顺利进行高分子 的熔融以及与活性成分的混合，将最后部分的温度设定成比中间部分低的100 至180℃左右，但不限于此。

上述混合步骤和搅拌步骤(在挤出机中进行的高温熔融步骤)会根据上述 螺杆的个数、形态、长度和配置的变化而不同。为了顺利进行熔融挤出，优选 混合物的停留时间短、剪切力为常规以下，当活性成分对热敏感时这样的条件 特别重要。

螺杆的旋转速度对制造的颗粒的品质可以起到重要的作用。比如，在螺杆 旋转过慢的情况下，混合物的停留时间不必要地变长而不优选，在螺杆旋转过 快的情况下，当混合物的投入速度无法跟上时，可能会产出具有不必要的孔隙 的颗粒，并且会对挤出机施加过强的力。因此，螺杆的旋转速度设为30至 300rpm范围为佳。

为了将与混合物一同投入上述挤出机机筒而被困的空气以及残留于成分 内的残余水分和溶剂去除，从而更容易地制造没有不必要的孔隙的密度高的颗 粒，可以将真空装置连接于上述挤出机机筒。

上述挤出机内的内容物可以通过挤出机的机头而被挤出。上述挤出机的机 头能够制成各种形状。典型地，可以制成具有固定直径、例如0.1至10mm的 直径的圆形，也可以制成三角形、四角形、多角形的结构。比如，上述挤出机 的机头可以为圆形。

在本发明的一个实施方式中，可以一边拉伸上述熔融挤出而从机头送出的 线束一边用绕线机缠绕，可以根据缠绕的速度调节线束的粗细。此时，可以通 过利用激光测定机连续测定线束的直径而提供时使用。

在一个实施方式中，可以将上述熔融挤出而从机头送出的线束与切断机连 接而进行切断。上述切断机可以位于挤出机的机头正前方，或者位于挤出而送 出的挤出物通过空气中或通过充满介质(空气、溶剂或溶液)的管内而经过冷却 过程之后。作为另一方法，也可以在结束熔融挤出之后，利用其它分开的作业 和装备进行切断。例如，可以将旋转刀片切断机等用作切断机。可以通过调节 切断上述线束的刀片的形状、刀片的旋转方向以及速度、供给率等而使颗粒的 形状和大小多样化。

总而言之，混合物的供给装置、熔融挤出机、输送机、绕线机和切断机的 排列、相互作用是对颗粒的形态、量、质和再现性产生影响的重要因素，因此 可以通过考虑期望的颗粒的形态、量、质等而进行适当的调节，这是本发明所 属技术领域的普通技术人员容易知道的事项。

在利用高温熔融挤出制造颗粒的情况下，可以去除不必要的溶剂的使用， 并且工艺简单，而且能够保持药物的晶形或将其转变为无定形，从而具有能够 在相对短的时间内进行制造的优点。此外，可以对挤出时的模具或拉伸的方法、 切断方法等进行多种不同设置而多样地制造颗粒的大小和形状。

此外，在药物的高温稳定性降低的情况下，可以通过利用含有增塑剂等方 法降低操作温度而解决。

如上所述，在通过高温熔融挤出方法而制造颗粒的过程中，为了熔融挤出 的高效性，活性成分的稳定性、外观、颜色、保护、保持、结合、性能改善、 制造工艺改善等附加目的，可以进一步使用多种生物学非活性成分。

上述生物学非活性成分的具体种类、使用方法以及将这样的物质附加于颗 粒的方法等可以按照本发明所属技术领域的普通技术人员的技术水平而容易 地实施，而且可以在多种范畴内进行改变。

根据一个实施方式，上述颗粒可以进一步包含的生物学非活性成分可以是 选自由增塑剂、润滑剂、着色剂、香料、表面活性剂、稳定剂、抗氧化剂、发 泡剂、消泡剂、石蜡、蜡等组成的组中的1种以上。上述例示的各生物学非活 性成分的具体种类和含量可以按照本发明所属技术领域的普通技术人员的技 术水平而容易地选择，而且可以在多种范围内进行改变。

比如，就上述增塑剂而言，相对于各颗粒所使用的全部高分子的干燥重量， 可以包含30重量％以下(比如，0至30重量％或0.1至30重量％)，具体包含 20重量％以下(比如，0至20重量％或0.1至20重量％)，更具体包含10重量％ 以下(比如，0至10重量％或0.1至10重量％)。

比如，上述增塑剂可以是选自由柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯 二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三 乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、丙二醇、三醋精、聚乙二醇、十六醇、十八醇和十 六十八醇组成的组中的1种以上，但不限于此。在具体例子中，上述增塑剂可 以是选自由柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二 丁酯和癸二酸二乙酯组成的组中的1种以上。

相对于各颗粒所使用的全部高分子的干燥重量，可以包含0.01至30重量％ 的上述润滑剂。为了改善向高温熔融挤出机投入的混合物的流动性且减小螺杆 在内部的摩擦而表现顺畅的挤出效果，相对于全部高分子的干燥重量，润滑剂 的含量为0.01重量％以上为佳，考虑润滑剂的添加效果，可以设为30重量％ 以下。

具体而言，上述润滑剂可以是选自由硬脂酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘 油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅、滑石、硅酸镁等组成的组中的1种以 上。

高分子包衣层

就上述控释药物组合物而言，形成于颗粒的表面的高分子包衣层通过以包 覆上述颗粒的方式进行包衣而在颗粒表面形成包衣膜来起到有效控制颗粒所 包含的活性成分的释放的作用。

特别地，根据本发明的控释药物组合物不仅起到上述颗粒所包含的活性成 分的缓释基体的作用，而且具有通过在颗粒表面包覆高分子包衣层而能够更有 效控制活性成分的释放模式的优点。此外，具有通过调节包衣层的重量比而能 够更容易地设计具有理想释放模式的药物组合物的优点。

上述包衣层可以包含水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物。上述水不溶性甲基丙 烯酸铵共聚物可以是聚(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基氯化 铵)。上述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物的分子量范围为20,000至500,000Da， 比如可以是50,000至300,000Da，或者100,000至200,000Da。

在一个实施方式中，上述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物可以根据甲基丙烯 酸三甲基氯化铵单元的含量比来改变水分等的渗透能力。比如，上述水不溶性 甲基丙烯酸铵共聚物优选甲基丙烯酸三甲基氯化铵单元的含量以全体共聚物 的重量基准计为8.85至11.96重量％(比如，商品名RL，Evonik公司) 或2.0至7.99重量％(比如，商品名RL，Evonik公司)，或者为它们的 混合物。在上述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物中，甲基丙烯酸三甲基氯化铵单 元的含量越多，水分的渗透或药物的释放越快，甲基丙烯酸三甲基氯化铵单元 的含量越少，水分的渗透或药物的释放越慢。比如，在甲基丙烯酸三甲基氯化 铵单元的含量为8.0至15.0重量％的共聚物(比如，商品名RL，Evonik 公司)的情况下，水分的渗透或药物的释放相对变快，在甲基丙烯酸三甲基氯 化铵单元的含量为2.0至7.99重量％(比如，商品名RL，Evonik公司) 的情况下，水分的渗透或药物的释放相对变慢。

上述颗粒所包含的水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物与上述高分子包衣层所 包含的水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物在各单元的含量比、各单元的分子量和/ 或全部分子量等方面可以彼此相同或不同，可以根据活性成分的种类进行适当 选择。

形成于上述颗粒表面的高分子包衣层的重量相对于上述颗粒的重量为1 至500％(0.01至5倍)，比如，可以为2至300％(0.02至3倍)，3至100％(0.03 至1倍)或4至50％(0.04至0.5倍)。

另一方面，对于如上所述的高分子包衣层而言，其平均厚度为2至500μm， 具体可以为3至400μm，更具体可以为4至250μm。为了能够发挥活性成分 控释效果，其平均厚度为2μm以上为佳，为了能够在肠道中有效释放活性成 分，其平均厚度为500μm以下为佳。

上述高分子包衣层可以由上述水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物与合适的溶 剂混合而成的包衣液形成。上述溶剂可以是选自由水和碳原子数1至4的直链 或支链型醇，比如，甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇等组成的组中的1种以上，上 述包衣液内的水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物的浓度可以为1至40重量％。

根据一个实施方式，上述高分子包衣层可以通过利用一般包衣机、流化床 包衣机、流化床加工机或流化床造粒机等常规设备而在上述颗粒表面包衣上述 高分子包衣液的方法来形成。具体而言，在上述工艺中，可以利用底喷式流化 床系统(Fluidized bed system with bottom spray)、离心造粒机(Centrifugal  granulator)、(制造公司：Freund)等。

另一方面，在形成上述高分子包衣层时，为了包衣的效率性、活性成分的 稳定性、外观、颜色、保护、保持、结合、性能改善、制造工艺改善或辅助控 释等附加目的，上述高分子包衣层或高分子包衣液可以进一步包含除水不溶性 甲基丙烯酸铵共聚物以外的多种生物学非活性成分。

作为上述生物学非活性成分，可以使用选自由增塑剂、润滑剂、表面活性 剂、润泽剂、消泡剂、着色剂、香料、甜味剂、稳定剂、抗氧化剂、石蜡、蜡、 消泡剂等组成的组中的1种以上，对此的更详细内容与上述颗粒的说明部分中 所记载的相同。

当根据大韩民国药典第8次修订(KP VIII)的溶出试验法(第2方法桨板 法：每分钟旋转100次，在pH 1.2、pH4.0、pH6.8、水、0.1N HC1等中选择 的1种以上溶出液500至1000ml)进行试验时，本发明所提供的控释药物组合 物可以具有上述活性成分总量的80重量％经由8至24小时溶出的溶出模式。

口服制剂

另一实施方式提供包含上述控释药物组合物的口服制剂。上述口服制剂可 以具有活性成分总量的80重量％经由8至24小时溶出的溶出模式。因此，上 述口服制剂能够使活性成分在相对长的时间内缓慢释放而使药效持续。

上述口服制剂每单位剂型可以包含0.005至2000mg的活性成分，通过表 现最佳的活性成分的溶出模式，即使以1天1次或2次的周期进行服用，也能 够持续获得期望的药效。

上述口服制剂在本发明所属技术领域可以以常规形态无特别限制地进行 制剂化。

根据本发明的一个实施方式，上述口服制剂可以是胶囊剂、片剂(一般片 剂、双层片剂、咀嚼片剂、快速崩解性片剂)、干糖浆型制剂、糖浆剂、冻胶 状制剂或颗粒剂，优选可以是胶囊剂或片剂，更优选可以是快速崩解性片剂。

上述口服制剂除上述控释药物组合物以外可以根据制剂的剂型进一步包 含选自由赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、着色剂、香料、甜味剂、表面活 性剂、稳定剂、发泡剂、抗氧化剂等组成的组中的1种以上添加剂。

根据本发明的一个实施方式，上述胶囊剂可以通过将根据本发明的控释药 物组合物与选自由润滑剂、赋形剂等组成的组中的1种以上添加剂混合后填充 于硬质胶囊而制造。上述一般片剂或咀嚼片剂可以通过将根据本发明的控释组 合物与选自由赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、着色剂、香料、甜味剂等组 成的组中的1种以上添加剂一同压片而制造。上述糖浆剂可以通过将根据本发 明的控释组合物均匀分散于糖浆内并在保管过程中阻止活性成分向糖浆内释 放的方法来制造。

此外，在以提高了患者的服用便利性的快速崩解性片剂的形态进行制剂化 的情况下，因在口腔内部崩解而即使没有水也能够服用，因此，对于老人患者、 具有吞咽障碍的患者、对吞咽片剂存在反感的患者等情况，也能够容易地服用 药物。此外，在上述快速崩解性片剂的情况下，活性成分的溶出模式可以通过 根据本发明的药物组合物所包含的颗粒进行控制而发挥最佳药效。

特别地，由于上述快速崩解性片剂在服用时会含于口腔内一段时间，因此 优选遮蔽药物的苦味，但仅添加甜味剂、香料等可能不足以遮蔽苦味。然而， 在使用根据本发明的控释药物组合物的情况下，由于在口腔内会阻止药物的释 放1分钟以上(比如，3分钟以上)，因此具有能够无反感地服用的优点。上述 快速崩解性片剂可以通过将公知的崩解性成分例如等与根据本发明的控释药物组合物混合而制造，其混合比和混合方法可 以按照本发明所属技术领域的普通技术人员的技术水平而容易地选择。

在如上所述的制剂化过程中，为了不使上述药物组合物所包含的颗粒的控 释高分子包衣层发生损伤，优选应用适当范围的压片压力，或者使其包含能够 起到缓冲作用的物质。此外，在上述制剂化过程中，可以利用将根据本发明的 控释药物组合物不经颗粒化过程而与赋形剂混合来进行直接压片的直接压片 方式；也可以利用将上述药物组合物先颗粒化后，与其他赋形剂混合而进行压 片的颗粒法；将上述药物组合物与赋形剂混合，并将其颗粒化后进行压片的方 法也是可行的。

发明效果

根据本发明的控释药物组合物容易按既定目标调节活性成分的释放模式， 由此能够通过防止活性成分向血中快速转移而使副作用最小，并且能够将活性 成分的有效血中浓度保持一定时间，除此之外，即使裸露于口腔内也能够将苦 味遮蔽一定时间，因此能够在口服用药时增大对患者的治疗效果。

具体实施方式

以下，为了有助于理解本发明，示出优选的实施例。然而，下述实施例仅 用于例示本发明，本发明并不仅限于此。

首先，在下述各实施例中实施的特性分析参照以下参考例1和参考例2 来进行。

参考例1.溶出试验

颗粒、控释包衣后的颗粒、片剂、胶囊剂、咀嚼片剂和快速崩解性片剂的 活性成分的溶出试验根据大韩民国药典第8次修订(KP VIII)的“36.溶出试验 法”的第2方法桨板法实施。此时，作为溶出液，分别在pH 1.2缓冲溶液、 pH 4.0缓冲溶液、pH 6.8缓冲溶液、水、0.1N HC1中选择后使用500～1000ml， 以每分钟50～100次旋转进行试验。

溶出后的分析利用高效液相色谱法(High performance liquid  chromatography，HPLC)实施。

HPLC条件如下：

流动相：将21.76g的磷酸二氢钾溶解于4L水中后用磷酸将其调整至pH2.0 的溶液与乙腈1L的混合溶液

柱(Column)：XBridge苯基(phenyl)柱，150×4.6mm，3.5μm

流动速率(Flow rate)：1.0ml/min

柱温度(Co1umn Temperature)：27℃

波长(Wavelength)：238nm

注入体积(Injection volume)：10μl

标准液：精密称取帕潘立酮标准品180.0mg，将其放入容量为100ml的烧 瓶，用溶出液溶解并调整至标准线。称取该液体1.0ml，放入容量为100ml的 烧瓶，用相同的溶出液调整至标准线，从而将其作为标准液。

参考例2.含量试验

在颗粒、控释包衣后的颗粒、片剂、胶囊剂、咀嚼片剂和快速崩解性片剂 等所包含的活性成分的含量试验中，使用适当的溶液放入包含活性成分的制剂 等而振荡混合后，通过离心分离获得上清液，将该液体过滤和稀释来制作试验 液体，并利用HPLC进行分析。

HPLC条件如下：

流动相：将21.76g的磷酸二氢钾溶解于4L水中后用磷酸将其调整至pH2.0 的溶液与乙腈1L的混合溶液

柱：XBridge苯基柱，150×4.6mm，3.5μm

流动速率：1.0ml/min

柱温度：27℃

波长：238nm

注入体积：5μl

标准液：精密称取帕潘立酮标准品180.0mg放入容量为100ml的烧瓶，用 流动相溶解并调整至标准线。称取该液体10.0ml，放入容量为100ml的烧瓶， 用相同的溶出液调整至标准线，从而作为标准液。

[实施例]

实施例1：颗粒的制造

将帕潘立酮15.8g、RL PO(Evonik，甲基丙烯酸三甲基氯化铵单 元的含量约为10重量％)47.4g、SR 236.8g均匀混合，并投入 PET-015(Vanho，韩国)双螺杆挤出机。温度调节分3个区域进行，就温度的设 定而言，以70至140℃对各区域进行适当的设定(投入部位：70℃，混合部位： 140℃，送出部位：125℃；旋转速度：100rpm)。利用绕线机将从模头送出的 挤出而成的线束设为约800μm(微米)的固定粗细，在挤出结束后，利用其它切 断机将其切成高度为约800μm的圆柱。

实施例2-A：对上述颗粒形成高分子包衣层

将RS 100(Evonik，甲基丙烯酸三甲基氯化铵单元的含量为约5 重量％)3.08g溶解于乙醇44g与水2.35g的混合溶剂后，放入癸二酸二丁酯 0.308g和滑石(Talc)1.5g，制造高分子包衣液。

将硅胶(Aerosil)0.05g与实施例1中得到的颗粒20g混合，然后作为种源 (seed)投入装有microkit的mini-glatt(Glatt，德国)，将上述制造的包衣液以底 喷(Bottom spray)方式一边喷雾一边实施包衣。在包衣液的喷雾结束后，将其干 燥得到含有药物的控释组合物22g。

可以确认到，对于得到的组合物的芯核(颗粒)，当利用上述含量试验方法 (HPLC；参照参考例2)进行测定时，其含有约5.3重量％的药物(帕潘立酮)， 当利用上述溶出试验法(参照参考例1)进行试验时，经由2小时至24小时缓慢 释放药物，释放模式接近零级。上述结果示于以下表1。

[表1]

实施例2-B：对上述芯核形成控释包衣层

将RS 100(Evonik，甲基丙烯酸三甲基氯化铵单元的含量为约5 重量％)2.77g和RL 100(Evonik；甲基丙烯酸三甲基氯化铵单元的含 量为约10重量％)0.308g溶解于乙醇44g与水2.35g的混合溶剂后，放入癸二 酸二丁酯0.308g和滑石(Talc)1.5g，制造高分子包衣液。

将硅胶0.05g与实施例1中得到的颗粒20g混合，然后作为种源(seed)投 入装有microkit的mini-glatt(Glatt，德国)，将上述制造的包衣液以底喷(Bottom  spray)方式一边喷雾一边实施包衣。在包衣液的喷雾结束后，将其干燥得到含 有药物的控释组合物21.8g。

可以确认到，对于得到的组合物的芯核(颗粒)，当利用上述含量试验方法 (HPLC；参照参考例2)进行测定时，其含有约5.3重量％的药物(帕潘立酮)， 当利用上述溶出试验法(参照参考例1)进行试验时，经由1小时至20小时缓慢 释放药物。上述结果示于以下表2。

[表2]

比较例1：

将帕潘立酮15.8g、RS PO(Evonik)284.2g均匀混合，投入 PET-015(Vanho，韩国)双螺杆挤出机。温度调节分为3个区域进行，就温度的 设定而言，以70至140℃对各区域进行适当的设定(投入部位：70℃，混合部 位：140℃，送出部位：125℃；旋转速度：100rpm)。利用绕线机将从模头送 出的挤出而成的线束设为约800μm的固定粗细，在挤出结束后，利用其它切 断机将其切成高度为约800μm的圆柱。

将RS 100(Evonik)3.08g溶解于乙醇44g与水2.35g的混合溶剂， 然后放入癸二醇二丁酯0.308g和滑石(Talc)1.5g，制造高分子包衣液。

将硅胶0.05g与得到的颗粒20g混合，然后作为种源(seed)投入装有 microkit的mini-glatt(Glatt，德国)，将制造的包衣液以底喷(Bottom spray)方式 一边喷雾一边实施包衣。在包衣液的喷雾结束后，将其干燥得到含有药物的控 释组合物22g。

对于得到的组合物的芯核(颗粒)，当利用上述含量试验方法(HPLC；参照 参考例2)进行测定时，含有约5.3重量％的药物(帕潘立酮)，当利用上述溶出 试验法(参照参考例1)进行试验时，在24小时之内将药物释放至60％以下。上 述结果示于以下表3。

[表3]

实施例3

将帕潘立酮15.8g、SR 47.4g、RL PO(Evonik)236.8g 均匀混合，投入PET-015(Vanho，韩国)双螺杆挤出机。温度调节分为3个区域 进行，就温度的设定而言，以70至140℃对各区域进行适当的设定(投入部位： 70℃，混合部位：140℃，送出部位：125℃；旋转速度：100rpm)。利用绕线 机将从模头送出的挤出而成的线束设为约800μm的固定粗细，在挤出结束后， 利用其它切断机将其切成高度为约800μm的圆柱。

将RS 100(Evonik)3.08g溶解于乙醇44g与水2.35g的混合溶剂， 然后放入癸二醇二丁酯0.308g和滑石(Talc)1.5g，制造高分子包衣液。

将硅胶0.05g与得到的颗粒20g混合，然后作为种源(seed)投入装有 microkit的mini-glatt(Glatt，德国)，将制造的包衣液以底喷(Bottom spray)方式 一边喷雾一边实施包衣。在包衣液的喷雾结束后，将其干燥得到含有药物的控 释组合物12g。

可以确认到，对于得到的组合物的芯核(颗粒)，当利用上述含量试验方法 (HPLC；参照参考例2)进行测定时，含有约5.3重量％的药物，当利用上述溶 出试验法(参照参考例1)进行试验时，经由24小时缓慢释放药物。上述结果示 于以下表4。

[表4]

实施例4：填充胶囊

向实施例2-A中得到的控释组合物10g附加硅胶0.5g，以各胶囊170mg 向3号胶囊(明胶材质胶囊，从Suheung胶囊购得)填充。

参照参考例1的方法对于填充的胶囊进行溶出试验的结果示于以下表5。 可以确认到经由2小时至24小时缓慢释放药物(帕潘立酮)，观察到接近零级 的释放模式，这与实施例2-A中在填充胶囊前得到的释放模式相同。

[表5]