(6S,9aS)-N-苄基-6-(4-羟基苯基)甲基-4,7-二氧-8-({6-3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基吡啶-2-基}甲基)-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并2,1-c1,2,4三嗪-1-甲酰胺化合物

技术领域

本发明涉及一种(6S,9aS)-N-苄基-6-[(4-羟基苯基)甲基]-4,7-二氧-8-({6-[3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺化合物。

背景技术

Wnt信号通路是保守的，不管生物种类的差异，并且已知为涉及活生物体的发育、分化和维持的一个重要通路。然而，近年来，据报导该通路的组成性激活涉及纤维化和癌症的恶性转化发育。众所周知，特别在结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、肝癌和前列腺癌中，该Wnt信号通路可以被腺瘤性结肠息肉病(APC)的可压制的突变或β-连环蛋白或类似物的激活突变组成性地激活。众所周知，在胰腺癌、血液癌、肝癌和类似病症中，该Wnt信号通路可以在用一种已知的抗肿瘤剂处理之后被激活。

在非专利文献1和2中，说明了优异的抗肿瘤活性可通过抑制该Wnt信号通路来实现。在非专利文献12、13和14中，说明了对纤维化的优异作用可通过抑制该Wnt信号通路来实现。因此，该Wnt信号通路在作为用于治疗肿瘤或治疗纤维化的新的靶标上备受关注。

在非专利文献3、4、5、6、7、8、9、10和11中，披露了能够抑制该Wnt信号通路的化合物或抗体，并且报道这些化合物或抗体可作用于端锚聚合酶、Traf2-和Nck-相互作用激酶(TNIK)、豪猪蛋白(Porcupine)、卷曲受体(Frizzled Receptor)和类似物。

此外，已知各种具有八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪骨架的化合物是该Wnt信号通路的调制剂，并且指出了这些化合物和疾病例如癌症和纤维化之间的关系(专利文献1至3)。

引用清单

专利文献

[专利文献1]WO 2009/051397

[专利文献2]US 2010/0286094

[专利文献3]WO 2009/148192

非专利文献

[非专利文献1]尼克巴克尔(Nick Barker)等人，“挖掘Wnt通路用于癌症疗法(Mining the Wnt pathway for cancer therapeutics)”，自然评论药物发现(Naturereviews Drug discovery)2006年12月；5(12):997-1014。

[非专利文献2]卡塔尹H.埃马米(Katayoon H.Emami)等人，“β-连环蛋白/CREB-结合蛋白转录的小分子抑制剂(A small molecule inhibitor of beta-catenin/CREB-bindingprotein transcription)”，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.)，2004,101(34)，第12682-12687页。

[非专利文献3]陈宝智(Baozhi Chen)等人，“组织再生和癌症中Wnt依赖性信号传导的小分子介导的破坏(Small molecule-mediated disruption of Wnt-dependentsignaling in tissue regeneration and cancer)”，自然化学生物学(Nat Chem Biol.)，2009,5(2)，第100-107页。

[非专利文献4]斯民A.黄(Shih-Min A.Huang)等人，“端锚聚合酶抑制稳定化轴蛋白并对抗Wnt信号传导(Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wntsignalling)”，自然(Nature)，2009,461，第614-620页。

[非专利文献5]拉里赖蒂奥(Lari Lehtio)等人，“端锚聚合酶作为药物靶标(Tankyrases as drug targets)”，FEBS杂志，2013,280,3576-3593。

[非专利文献6]三木信田志下(Miki Shitashige)等人，“Traf2-和Nck-相互作用激酶对于Wnt信号传导和结肠直肠癌生长是必要的(Traf2-and Nck-Interacting Kinase IsEssential for Wnt Signaling and Colorectal Cancer Growth)”，癌症研究(CancerRes.)，2010,70(12),5024-5033。

[非专利文献7]奥斯丁格尼(Austin Gurney)等人，“通过靶向卷曲受体的Wnt通路抑制导致人类肿瘤减少的生长和降低的致瘤性(Wnt pathway inhibition via the targetingof Frizzled receptors results in decreased growth and tumorigenicity of humantumors)”，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.)，2012,109(29),11717-11722。

[非专利文献8]江小莫(Xiaomo Jiang)等人，“在胰管腺癌中RNF43的钝化突变赋予了Wnt依赖性(Inactivating mutations of RNF43 confer Wnt dependency in pancreaticductal adenocarcinoma)”，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.)，2013,110(31),12649-12654。

[非专利文献9]乔瓦尔(Jo Waaler)等人，“经典Wnt信号传导的新的合成对抗剂抑制结肠直肠癌细胞生长(Novel Synthetic Antagonists of Canonical Wnt SignalingInhibit Colorectal Cancer Cell Growth)”，癌症研究(Cancer Res)，2011,71(1),197-205。

[非专利文献10]H姚(H Yao)等人，“AV-65，一种新的Wnt/β-连环蛋白信号抑制剂，在小鼠模型中成功压制多发性骨髓瘤的逐步发展(AV-65,a novel Wnt/β-catenin signalinhibitor,successfully suppresses progression of multiple myeloma in a mousemodel)”，血液癌症杂志(Blood Cancer Journal)，2011,1,e43。

[非专利文献11]德罗波提斯A(De Robertis A)等人，“恶性胶质瘤细胞中Wnt信号传导的小分子抑制剂的鉴定和表征(Identification and characterization of a small-molecule inhibitor of Wnt signaling in glioblastoma cells)，”分子癌症疗法(MolCancer Ther.)，2013,12(7),1180-1189。

[非专利文献12]安娜P.拉姆(Anna P.Lam)等人，“β-连环蛋白信号传导：纤维化和潜在的治疗靶标的新的介体”，风湿病学近期评述(Curr Opin Rheumatol.)2011年11月；23(6):562-567。

[非专利文献13]郝沙(Sha Hao)等人，“β-连环蛋白/CBP信号传导的靶向抑制改善肾间质纤维化(Targeted Inhibition ofβ-Catenin/CBP Signaling Ameliorates RenalInterstitial Fibrosis)”，美国肾脏病学会临床杂志(J.Am.Soc.Nephrol.)22:1642-1653,2011。

[非专利文献14]威廉R.亨德森，Jr.(William R.Henderson,Jr.)等人，“Wnt/β-连环蛋白/CREB结合蛋白(CBP)信号传导的抑制逆转肺纤维化(Inhibition of Wnt/β-catenin/CREB binding protein(CBP)signaling reverses pulmonary fibrosis)”，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.)，2010,107(32),14309-14314。

发明概述

技术问题

本申请的发明要解决的问题是提供一种具有Wnt通路调制活性的化合物。

问题的解决方案

作为详尽研究以解决上述问题的结果，诸位发明人已完成本发明。即，本发明涉及以下[1]至[21]：

[1]一种由化学式(1)代表的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹是一个C_1-6烷基基团；R²和R³彼此相同或不同，并各自是一个氢原子或一个C_1-6烷基基团；X²、X³和X⁴彼此相同或不同，并各自是一个氢原子或一个卤素原子；并且X⁵是一个氢原子或-P(＝O)(OH)₂。

[2]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是一个甲基基团、一个乙基基团或一个异丙基基团。

[3]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²和R³彼此相同或不同并各自是一个氢原子或一个甲基基团。

[4]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X²是一个氢原子或一个氟原子。

[5]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³是一个氢原子或一个氟原子。

[6]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X⁴是一个氢原子或一个氟原子。

[7]一种选自以下各项的化合物或其药学上可接受的盐：

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-8-((6-(3-(4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-8-((6-(3-(4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-8-((6-(3-(4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-3-((3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-((3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

4-(((6S,9aS)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)-3-氟苯基磷酸二氢盐、以及，

4-(((6S,9aS)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸二氢盐。

[8]一种选自以下各项的化合物或其药学上可接受的盐：

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-8-((6-(3-(4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-3-((3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺、

4-(((6S,9aS)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)-3-氟苯基磷酸二氢盐、以及

4-(((6S,9aS)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸二氢盐。

[9](6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺或其一种药学上可接受的盐：

[10](6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺或其一种药学上可接受的盐：

[11](6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺或其一种药学上可接受的盐：

[12](6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺或其一种药学上可接受的盐：

[13](6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺或其一种药学上可接受的盐：

[14](6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺或其一种药学上可接受的盐：

[15]4-(((6S,9aS)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)-3-氟苯基磷酸二氢盐或其一种药学上可接受的盐：

[16]4-(((6S,9aS)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸二氢盐或其一种药学上可接受的盐：

[17]一种药物组合物，包含根据[1]至[16]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

[18]一种用于癌症或纤维化的治疗剂或预防剂，包括根据[1]至[16]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

[19]一种用于治疗或预防癌症或纤维化的方法，包括将根据[1]至[16]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给予患者。

[20]根据[1]至[16]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防癌症或纤维化。

[21]根据[1]至[16]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于癌症或纤维化的一种治疗剂或预防剂中的用途。

本发明的有益效果

根据本发明的化合物具有Wnt通路调制活性并因此具有用作针对癌症、纤维化和类似病症的治疗剂的可能。

附图简要说明

图1显示测试实例6的结果。

图2显示测试实例7的结果。

图3显示测试实例7的结果。

实施方式说明

下文将详细地说明本发明的内容。在该说明中，术语“根据本发明的化合物”意指由化学式(1)代表的化合物或其药学上可接受的盐。由化学式(1)代表的化合物有时被称作“化合物(1)”。

在根据本发明的化合物中，其立体化学特点被清楚定义的化学式(1)的部分具有如在该化学式中所示的结构，并且为上述部分的其他部分的并且其立体化学特点未被清楚定义的化学式(1)的部分可包含一种立体异构体，并且该立体异构体可以是一个类型的立体异构体或立体异构体的混合物。该化合物可包括其晶体多态性。该晶体多态性不限于具体的晶型，并且可以是单一晶型或晶型的混合物。本发明的化合物包括一种非晶态形式，并且还包括一种酸酐以及一种溶剂化物，如水合物。

下文将解释在本说明中所述的术语、符号等等的含义，以详细地描述本发明。

如此处使用的，术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

如此处使用的，术语“C_1-6烷基基团”是指具有1到6个碳原子的直链或支链烷基基团，并且该基团的具体实例包括甲基基团、乙基基团、1-丙基基团、2-丙基基团、2-甲基-1-丙基基团、2-甲基-2-丙基基团、1-丁基基团、2-丁基基团、1-戊基基团、2-戊基基团、3-戊基基团、1-己基基团、2-己基基团以及3-己基基团。

在化学式(1)所代表的化合物中，R¹是一个C_1-6烷基基团。R¹优选地是甲基基团、乙基基团或异丙基基团，并且R¹更优选地是乙基基团。

在化学式(1)所代表的化合物中，R²和R³彼此相同或不同并各自是一个氢原子或一个C_1-6烷基基团。优选地，R²和R³彼此相同或不同并各自是一个氢原子或一个甲基基团。更优选地，R²和R³两者都是氢原子。

在化学式(1)所代表的化合物中，X²是一个氢原子或一个卤素原子，优选是一个氢原子。

在化学式(1)所代表的化合物中，X³是一个氢原子或一个卤素原子，优选是一个氢原子或一个氟原子。

在化学式(1)所代表的化合物中，X⁴是一个氢原子或一个卤素原子，优选是一个氢原子或一个氟原子。

在化学式(1)所代表的化合物中，X⁵是一个氢原子或-P(＝O)(OH)₂，优选是一个氢原子。

如在本说明中使用的，术语“药学上可接受的盐”不受特别限制，只要该药学上可接受的盐是以化学式(1)所代表的化合物形成的盐并且在药学上可接受即可，并且该药学上可接受的盐实例包括无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐以及酸性或碱性氨基酸盐。

优选的无机酸盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，并且优选的有机酸盐的实例包括：羧酸盐如乙酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐和扁桃酸盐；以及磺酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及苯磺酸盐。

无机碱盐的优选实例包括：碱金属盐，例如钠盐以及钾盐；碱土金属盐，例如钙盐以及镁盐；铝盐；以及铵盐。有机碱盐的优选实例包括：二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐和N,N'-二苄基乙二胺盐。

酸性氨基酸盐的优选实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐。碱性氨基酸盐的优选实例包括精氨酸盐、赖氨酸盐和鸟氨酸盐。

化学式(1)所代表的化合物，例如下面提到的实例1至6、8、12、13、15至19和22中所述的化合物，尤其是实例1至6中所述的化合物，从参数例如溶解度、代谢稳定性和膜渗透性的观点看，可被用作可口服施用的药剂。

化学式(1)所代表的化合物可通过如下所提到的方法产生。用于产生化学式(1)所代表的化合物的方法不限于那个方法，并且可通过由本领域的普通技术人员基于常识修饰上述的方法产生。

[产生方法1]用于产生化合物(1A)的方法

其中R¹、R²、R³、X²、X³和X⁴是如上定义的；X¹是一个卤素原子；并且PG¹是酚羟基基团的一个保护基团。

下面提到了用于产生化合物(1A)的方法，该化合物是由化学式(1)所代表的化合物中的一种，其中X⁵是一个氢原子。

化合物(2)可通过实例中的产生实例或产生方法2中所述的方法或类似方法产生。

对于化合物(3)，可不经任何修饰地使用可商购的化合物。可替代地，化合物(3)可以从可商购的化合物通过已知的方法产生。可替代地，化合物(3)可通过实例中的产生实例或产生方法3中所述的方法或类似方法产生。

化合物(4)可通过实例中的产生实例或产生方法4中所述的方法或类似方法产生。

[步骤1]

该步骤是这样一个步骤，使化合物(2)与由化合物(3)所代表的一种胺或其盐反应，同时在一种碱的存在下用微波照射这些化合物以产生化合物(1A)。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解起始材料并且不抑制该反应。作为溶剂，可以使用一种酰胺型的溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜型的溶剂，例如二甲基亚砜；或这些溶剂中的任意两种或更多种的混合溶剂。作为有待于在该反应中使用的碱，可以使用一种有机碱例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(也称作“DBU”)和吡啶，或还可以使用化合物(3)本身。可以按相对于化合物(2)的1当量或更多，优选1.5至5当量的量使用化合物(3)。可以按相对于化合物(2)的1当量或更多，优选1.5至5当量的量使用该碱。该反应温度从50℃至回流温度变化，并且该反应时间从1至72小时变化。

该化合物(1A)可通过如下面描述为替代步骤(1)的一种方法从化合物(2)产生。

替代步骤(1)：该步骤是这样一个步骤：在一种溶剂中加热化合物(2)和化合物(3)以产生化合物(1A)。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解起始材料并且不抑制该反应。例如，可使用吡啶型溶剂例如吡啶或上述溶剂与水的混合溶剂。为了实现良好产率的目的，可以按1至2当量的量添加一种碱，例如碳酸钾和碳酸铯。可以按相对于化合物(2)的1当量或更多，优选1.5至5当量的量使用化合物(3)。该反应温度从50℃至回流温度变化，并且该反应时间从10分钟至72小时变化。

[步骤2]

该步骤是这样一个步骤，在酸性条件下使化合物(4)反应以将一个乙缩醛部分转化为醛，并且然后进行环化反应以产生化合物(5)。当对于在本步骤的酸性条件下进行去保护反应将一个保护基团用作酚羟基基团(例如叔丁基基团)的保护基团PG¹时，上述的环化反应以及保护基团PG¹的去除发生，导致产生化合物(1A)。作为有待于在该反应中使用的酸，可以使用甲酸、对甲苯磺酸或类似物。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解起始材料并且不抑制该反应。例如，可以使用醚型溶剂例如四氢呋喃、叔丁基甲醚和1,4-二噁烷；非质子极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和六甲基磷酰胺；腈型溶剂例如乙腈和丙腈；含卤素溶剂例如二氯甲烷和氯仿；芳香烃型溶剂例如苯和甲苯；以及水。可替代地，还可以使用一种酸本身或上述溶剂中的任意两种或更多种的混合溶剂。可以按相对于化合物(4)的量的从催化量至溶剂量变化的一个量，优选3当量至溶剂量的量使用该酸。该反应温度从室温至回流温度变化，并且该反应时间从10分钟至168小时变化。

[步骤3]

该步骤是这样一个步骤，去除化合物(5)中酚羟基基团的保护基团PG¹以产生化合物(1A)。该反应的条件依赖于待使用的酚羟基基团的保护基团PG¹的类型变化。例如当待去除的是一种苄醚型保护基团例如苄基基团时，该反应在酸性条件下进行以产生化合物(1A)。作为待使用的酸，可以使用一种有机酸例如三氟乙酸和甲磺酸；一种无机酸例如硫酸；以及一种路易斯酸例如三氟化硼二乙基醚合物。为了获得更好的结果的目的，可将一种添加剂例如苯甲硫醚和五甲基苯添加到该反应中。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解起始材料并且不抑制该反应。优选地，可以使用醚型溶剂例如二乙醚和四氢呋喃以及含卤素溶剂例如二氯甲烷。可替代地，可以使用一种酸本身或上述溶剂中的任意两种或更多种的混合溶剂。作为添加剂，可以使用苯甲硫醚、乙硫醇、dl-甲硫氨酸、五甲基苯等等。可以按相对于化合物(5)的量的1当量至溶剂量的量使用该酸。可以按相对于化合物(5)的量的1至5当量的量使用该添加剂。该反应温度从0℃至回流温度变化，并且该反应时间从10分钟至72小时变化。

[产生方法2]用于产生化合物(2)的方法

其中X¹、X²、X³、X⁴和PG¹是如以上定义中所定义的；并且PG²是氨基基团的保护基团。

对于化合物(6)和化合物(7)中的每种，可不经任何修饰地使用可商购的化合物，或该化合物可以从可商购的化合物通过已知的方法产生。可替代地，该化合物可通过实例中的产生实例里所述的方法或类似方法产生。

对于化合物(9)，可不经任何修饰地使用可商购的化合物，或该化合物可以从可商购的化合物通过已知的方法(例如美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)2010,132,863-872中所述的一种方法)或类似方法产生。可替代地，该化合物可通过实例中的产生实例里所述的方法或类似方法产生。

对于化合物(12)，可不经任何修饰地使用可商购的化合物，或该化合物可以从可商购的化合物通过已知的方法(例如国际公开号2009/148192中所述的一种方法)或类似方法产生。

[步骤4]

该步骤是这样一个步骤，使化合物(7)与化合物(6)或其盐反应，以进行还原氨化，从而产生化合物(8)。为了加速该反应的目的，可以添加一种酸例如乙酸和盐酸。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解起始材料并且不抑制该反应。例如，可以使用醚型溶剂例如1,4-二噁烷和四氢呋喃；醇型溶剂例如甲醇和乙醇；含卤素溶剂例如二氯甲烷和氯仿；酰胺型溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜型溶剂，例如二甲基亚砜；或包括上述溶剂中的任意两种或更多种的混合溶剂。作为还原剂，可以使用氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和2-皮考啉-硼烷络合物。代替还原剂，可以使用通过催化氢化(使用步骤6中所述的替代步骤(2)中所述的催化剂)进行的还原反应。可以按相对于化合物(6)的量的1至2当量的量使用该化合物(7)。待使用的还原剂的量依赖于该还原剂的类型而变化，并且可以按相对于化合物(6)的量的0.25至5当量的量使用该还原剂。当添加一种酸时，可以按相对于化合物(6)的量的从催化量至溶剂量变化的量添加该酸。该反应温度从0℃至回流温度变化，并且该反应时间从5分钟至24小时变化。

[步骤5]

该步骤是这样一个步骤，在一种缩合剂的存在下，使化合物(9)或其盐与化合物(8)或其盐反应，以产生化合物(10)。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解起始材料并且不抑制该反应。例如，可以使用含卤素溶剂，例如二氯甲烷和氯仿；醚型溶剂，例如四氢呋喃和1,4-二噁烷；酰胺型溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜型溶剂，例如二甲基亚砜；腈型溶剂例如乙腈和丙腈；酯型溶剂，例如乙酸乙酯；或包括上述溶剂中的任意两种或更多种的混合溶剂。作为缩合剂，可以使用HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯)、DMT-MM(4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓n-水合物)、Bop(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻)、WSC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)。为了加速该反应的目的，可以添加催化量的4-二甲基氨基吡啶或1-羟基苯并三唑。可以按1至5当量的量添加一种碱例如三乙胺并且该量依赖于待使用的缩合剂的类型而变化。可以按相对于化合物(9)的量的1至3当量，优选1至1.5当量的量使用化合物(8)。可以按相对于化合物(9)的量的1至3当量，优选1至1.5当量的量使用该缩合剂。该反应温度从0℃至回流温度变化，并且该反应时间从10分钟至48小时变化。

[步骤6]

该步骤是这样一个步骤，去除化合物(10)中氨基基团的保护基团以产生化合物(11)。去保护的条件依赖于待使用的氨基基团的保护基团的类型变化。例如，当将9-芴甲氧羰基(Fmoc)基团或类似基团用作氨基基团的保护基团时，化合物(11)可通过在碱性条件下进行该反应产生。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解起始材料并且不抑制该反应，并且可以使用含卤素溶剂，例如二氯甲烷和氯仿；醚型溶剂，例如四氢呋喃和1,4-二噁烷；酰胺型溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜型溶剂，例如二甲基亚砜；腈型溶剂例如乙腈和丙腈；醇型溶剂，如甲醇和乙醇；酯型溶剂，例如乙酸乙酯；水；或包括上述溶剂中的任意两种或更多种的混合溶剂。一种碱本身也可以被用作溶剂，只要该碱可在一定程度上溶解起始材料并且不抑制该反应。作为该碱，可以使用一种有机碱例如哌啶、吗啉、二甲基胺、二乙胺、二环己胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺和DBU；或一种无机碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。可以按相对于化合物(10)的量的从催化量至溶剂量变化的一个量，优选1当量至溶剂量的量使用该碱。该反应温度从0℃至回流温度变化，并且该反应时间从5分钟至96小时变化。

化合物(11)还可以通过下面提到的替代步骤(2)中所述的方法产生，即通过在化合物(10)中进行氨基基团的保护基团的去保护反应，其中一个苄氧基羰基(Cbz或Z)基团、一个9-芴甲氧羰基(Fmoc)基团或类似基团被用作该氨基基团的保护基团。

替代步骤(2)：该步骤是这样一个步骤：通过催化氢化反应产生化合物(11)。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解该起始材料并且不抑制该反应。例如，可以使用醇型溶剂，如甲醇和乙醇；醚型溶剂，例如四氢呋喃；酰胺型溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；腈型溶剂例如乙腈和丙腈；酯型溶剂，例如乙酸乙酯；乙酸；水；或包括上述溶剂中的任意两种或更多种的混合溶剂。作为有待于在该步骤中使用的催化剂，可以使用钯碳或氢氧化钯-碳。可以按相对于化合物(10)的量的催化量或更多的量使用该催化剂。该反应温度从室温至回流温度变化，并且该反应时间从10分钟至48小时变化。

[步骤7]

该步骤是这样一个步骤，在一种缩合剂的存在下，使化合物(12)或其盐与化合物(11)或其盐反应，以产生化合物(13)。该化合物(13)能以如在步骤5中的相似方式产生。

[步骤8]

该步骤是这样一个步骤，在酸性条件下使化合物(13)反应以将一个乙缩醛部分转化为醛，并且然后进行环化反应以产生化合物(14)。该化合物(14)能以如在步骤2中的相似方式产生。去保护的条件依赖于该酚羟基基团的保护基团的类型变化。例如，当该酚羟基基团的保护基团PG¹是一个去保护可在这一步骤中所采用的酸性条件下进行的保护基团(例如叔丁基基团)时，该去保护反应与这一步骤中的环化反应同时进行，从而产生化合物(2)。

[步骤9]

该步骤是这样一个步骤，去除化合物(14)中酚羟基基团的保护基团以产生化合物(2)。去保护的条件依赖于该酚羟基基团的保护基团的类型变化。例如，当一个苄醚基团例如苄基基团被用作该酚羟基基团的保护基团时，通过与步骤3中针对去保护相同的反应条件产生化合物(2)。

[产生方法3]用于产生化合物(3)的方法

其中R¹、R²和R³是如该定义中所定义的；LG是一个离去基团；并且PG³是氨基基团的保护基团。]

对于化合物(15)、化合物(16)、化合物(17)、化合物(18)和化合物(19)中的每种，可不经任何修饰地使用可商购的化合物，或该化合物可以从可商购的化合物通过已知的方法产生。可替代地，这些化合物中的每种可通过实例中的产生实例中所述的方法产生。

[步骤10]

该步骤是这样一个步骤，将化合物(15)中的一个羟基基团转化为一个离去基团以产生化合物(16)。当该LG是一个氯原子或一个溴原子时，该步骤是这样一个步骤，在三苯基膦的存在下使用四氯甲烷或四溴甲烷卤化化合物(15)以产生化合物(16)。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解起始材料并且不抑制该反应。例如，可以使用醚型溶剂，例如四氢呋喃；酰胺型溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；含卤素溶剂例如二氯甲烷和氯仿；或包括上述溶剂中的任意两种或更多种的混合溶剂。也可将四氯甲烷或四溴甲烷用作该溶剂。可以按相对于化合物(15)的量从1至5当量变化的量使用三苯基膦。可以按相对于化合物(15)的量从1当量至溶剂量变化的量使用四氯甲烷或四溴甲烷。该反应温度从0℃至回流温度变化，该反应时间从5分钟至48小时变化。

化合物(16)还可由化合物(15)通过下面提到的替代步骤(3)、(4)和(5)中任一个中所述的方法产生。

替代步骤(3)：在酸性条件下通过反应化合物(15)可被转化为化合物(16)。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解该起始材料并且不抑制该反应。例如，可以使用醚型溶剂例如二乙醚、水、乙酸乙酯或包括上述溶剂中的任意两种或更多种的混合溶剂。在该反应中，可以按相对于化合物(15)的量的从催化量至2当量变化的量添加相转移催化剂，例如四丁基溴化铵。作为该酸，可以使用盐酸、氢溴酸等等。为了实现良好产率的目的，还可以添加硫酸。该反应温度从0℃至室温变化，并且该反应时间从5分钟至48小时变化。

替代步骤(4)：化合物(16)可通过使化合物(15)与亚硫酰氯反应产生。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解该起始材料并且不抑制该反应。例如，可以使用芳香烃型溶剂例如苯和甲苯；腈型溶剂例如乙腈；含卤素溶剂例如氯仿和二氯甲烷；或包括上述溶剂中的任意两种或更多种的混合溶剂，并且还可以将亚硫酰氯用作该溶剂。为了实现良好产率的目的，可以添加催化量的吡啶。可以按相对于化合物(15)的量从1当量至溶剂量变化的量使用亚硫酰氯。该反应温度从0℃至回流温度变化，并且该反应时间从5分钟至48小时变化。

替代步骤(5)：化合物(16)可通过使化合物(15)与卤化磷反应产生。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解起始材料并且不抑制该反应。例如，可以使用醚型溶剂，例如二乙醚；腈型溶剂例如乙腈；含卤素溶剂例如二氯甲烷和氯仿；或包括上述溶剂中的任意两种或更多种的混合溶剂。作为该卤化磷，可以使用三氯氧化磷、三氯化磷、三溴化磷等等。可以按相对于化合物(15)的量的0.33至3当量的量使用该卤化磷。该反应温度从0℃至回流温度变化，并且该反应时间从5分钟至48小时变化。

当该LG是一种磺酸酯例如甲磺酰基氧基基团、三氟甲磺酰基氧基基团或对甲苯磺酰基氧基基团时，该步骤是这样一个步骤，在碱性条件下使化合物(15)与一种磺酰氯或磺酸酐反应以产生化合物(16)。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解起始材料并且不抑制该反应。例如，可以使用醚型溶剂例如1,4-二噁烷和四氢呋喃；芳香烃型溶剂例如苯和甲苯；酰胺型溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜型溶剂，例如二甲基亚砜；含卤素溶剂例如二氯甲烷；或包括上述溶剂中的任意两种或更多种的混合溶剂。作为该碱，可以使用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等等。作为该磺酰氯，可以使用甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等等。作为该磺酸酐，可以使用甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等等。可以按相对于化合物(15)的量的1至5当量的量使用该碱。可以按相对于化合物(15)的量的1至3当量的量使用该磺酰氯或磺酸酐。该反应温度从0℃至室温变化，并且该反应时间从5分钟至48小时变化。

[步骤11]

该步骤是这样一个步骤，在一种碱的存在下，使化合物(16)与化合物(17)或其盐反应，以产生化合物(19)。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解起始材料并且不抑制该反应。例如，可以使用醚型溶剂，例如四氢呋喃和二乙醚；芳香烃型溶剂，例如苯和甲苯；酰胺型溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；醇型溶剂，例如甲醇和乙醇；含卤素溶剂，例如二氯甲烷和氯仿；腈型溶剂例如乙腈和丙腈；亚砜型溶剂，例如二甲基亚砜；碱性溶剂例如吡啶；酯型溶剂，例如乙酸乙酯；或包括上述溶剂中的任意两种或更多种的混合溶剂。作为有待于在该反应中使用的碱，可以使用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU、碳酸氢钠、碳酸钾等等，并且还可使用化合物(17)本身。可以按相对于化合物(16)的量的1至10当量，优选1至2当量的量使用化合物(17)。可以按相对于化合物(16)的量的1当量至过量的量使用该碱。该反应温度从0℃至回流温度变化，并且该反应时间从10分钟至48小时变化。

[步骤12]

该步骤是这样一个步骤，氧化化合物(15)以产生化合物(18)。有待于在该反应中使用的溶剂不受特别限制，只要该溶剂可在一定程度上溶解起始材料并且不抑制该反应，并且可以使用含卤素溶剂，例如二氯甲烷和氯仿；芳香烃型溶剂，例如苯和甲苯；酰胺型溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；酯型溶剂，例如乙酸乙酯；腈型溶剂例如乙腈和丙腈；亚砜型溶剂，例如二甲基亚砜；丙酮；包括上述溶剂中的任意两种或更多种的混合溶剂，或类似溶剂。作为有待于在该反应中使用的氧化剂，可以使用二氧化锰、氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓、一种二甲基亚砜激活剂、四丙基四过钌酸铵、二氯三(三苯基膦)钌(II)、1,1,1-三(乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(戴斯-马丁(Dess-Martin))高碘烷)、1-羟基-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮-1-氧化物(IBX)等等。可以按相对于化合物(15)的量从催化量至过量变化的量使用该氧化剂。当该氧化是使用二甲基亚砜激活剂进行时，可以将一种酸酐例如乙酸酐和三氟乙酸酐；一种酰氯例如草酰氯和亚硫酰氯；氯，N-氯琥珀酰亚胺等等用作激活剂。可以按相对于激活剂的量的1至20当量的量使用二甲基亚砜。当以催化量使用四丙基四过钌酸铵或二氯三(三苯基膦)钌(II)时，可同时使用一种氧化剂例如N-甲基吗啉-N-氧化物或双(三甲基甲硅烷基)过氧化物。该反应温度依赖于待使用的氧化剂的类型而变化，并且从-78℃至回流温度变化，并且该反应时间从10分钟至96小时变化。

[步骤13]

该步骤是这样一个步骤，使化合物(18)与化合物(17)或其盐反应，以进行还原氨化，从而产生化合物(19)。该化合物(19)能以如在步骤4中的相似方式产生。

[步骤14]

该步骤是这样一个步骤，去除化合物(19)中氨基基团的保护基团以产生化合物(3)。去保护的条件依赖于该氨基基团的保护基团的类型变化。例如，当将苄基型基团例如苄基基团和二苯甲基基团、苄氧基羰基(Cbz或Z)基团或类似基团用作该氨基基团的保护基团时，去保护的条件是在催化氢化方法中采用的与步骤6中的替代步骤(2)中采用的相同的那些条件或通常用于去除苄基基团的那些条件，并且可采用这些条件产生化合物(3)。当将叔丁氧羰基(Boc)基团或类似基团用作该氨基基团的保护基团时，待采用的去保护的条件是使用盐酸、三氟乙酸或类似物的酸性条件，使用一种路易斯酸例如氯化铝和溴化锌的条件，使用氟化四丁基铵或类似物的条件，使用甲硅烷基化合物例如三甲基甲硅烷基碘化物、三甲基甲硅烷基氯化物和四氯硅烷的条件等等。

[产生方法4]用于产生化合物(4)的方法

其中R¹、R²、R³、X²、X³、X⁴、PG¹和PG²是如在该定义中所定义的。

对于化合物(20)，可不经任何修饰地使用可商购的化合物。可替代地，该化合物可以从可商购的化合物通过已知的方法产生。该化合物还可采用实例中的产生实例中所述的方法，产生方法5或类似方法产生。

对于化合物(6)、化合物(9)和化合物(12)中每个，可不经任何修饰地使用可商购的化合物。可替代地，这些化合物可以分别从可商购的化合物通过已知的方法产生。

[步骤15]

该步骤是这样一个步骤，使化合物(20)与化合物(6)或其盐反应，以进行还原氨化，从而产生化合物(21)。该化合物(21)能以如在步骤4中的相似方式产生。

[步骤16]

该步骤是这样一个步骤，在一种缩合剂的存在下，使化合物(21)或其盐与化合物(9)或其盐反应，以产生化合物(22)。该化合物(22)能以如在步骤5中的相似方式产生。

[步骤17]

该步骤是这样一个步骤，去除化合物(22)中氨基基团的保护基团以产生化合物(23)。该化合物(23)能以如在步骤6中的相似方式产生。

[步骤18]

该步骤是这样一个步骤，在一种缩合剂的存在下，使化合物(23)或其盐与化合物(12)或其盐反应，以产生化合物(4)。该化合物(4)能以如在步骤5中的相似方式产生。

[产生方法5]用于产生化合物(20)的方法

其中R¹、R²、R³、X¹和X²是如该定义中所定义的；并且PG⁴是醛的一个保护基团。

对于化合物(3)，可不经任何修饰地使用可商购的化合物。可替代地，该化合物可以从可商购的化合物通过已知的方法产生。该化合物还可采用实例中的产生实例中所述的方法，产生方法3或类似方法产生。

对于化合物(17)、化合物(24)和化合物(29)中的每种，可不经任何修饰地使用可商购的化合物，或该化合物可以从可商购的化合物通过已知的方法产生。这些化合物中的每种可通过实例中的产生实例中所述的方法产生。

[步骤19]

该步骤是这样一个步骤，使化合物(24)与化合物(3)或其盐反应以产生化合物(25)。该化合物(25)能以如在步骤1中的相似方式产生。

[步骤20]

该步骤是这样一个步骤，去除化合物(25)中醛基团的保护基团以产生化合物(20)。去保护的条件依赖于该醛基团的保护基团的类型变化。例如，当将一种乙缩醛型保护基团用作该醛基团的保护基团时，通过通常用于去除乙缩醛的那些，例如在用于在酸性条件下使用甲酸、对甲苯磺酸或类似物进行反应的方法中采用的条件去保护的条件，可以产生化合物(20)。

[步骤21]

该步骤是这样一个步骤，使化合物(24)与氮杂环丁-3-醇或其盐反应以产生化合物(26)。该化合物(26)能以如在步骤1中的相似方式产生。

[步骤22]

该步骤是这样一个步骤，氧化化合物(26)以产生化合物(27)。该化合物(27)能以如在步骤12中的相似方式产生。

[步骤23]

该步骤是这样一个步骤，使化合物(27)与化合物(17)反应，以进行还原氨化，从而产生化合物(28)。该化合物(28)能以如在步骤4中的相似方式产生。

[步骤24]

该步骤是这样一个步骤，去除化合物(28)中醛基团的保护基团以产生化合物(20)。该化合物(20)能以如在步骤20中的相似方式产生。

[步骤25]

该步骤是这样一个步骤，使化合物(29)与化合物(3)或其盐反应以产生化合物(30)。该化合物(30)能以如在步骤1中的相似方式产生。

[步骤26]

该步骤是这样一个步骤，氧化化合物(30)以产生化合物(20)。该化合物(20)能以如在步骤12中的相似方式产生。

[产生方法6]用于产生化合物(5)的方法

其中R¹、R²、R³、X¹、X²、X³、X⁴和PG¹是如在该定义中所定义的。

对于化合物(3)，可不经任何修饰地使用可商购的化合物。可替代地，该化合物可以从可商购的化合物通过已知的方法产生。该化合物还可采用实例中的产生实例中所述的方法，产生方法3或类似方法产生。

化合物(14)可以从可商购的化合物通过已知的方法产生，并且还可采用实例中的产生实例中所述的方法，产生方法2或类似方法产生。

[步骤27]

该步骤是这样一个步骤，使化合物(14)与化合物(3)或其盐反应以产生化合物(5)。该化合物(5)能以如在步骤1中的相似方式产生。

[产生方法7]用于产生化合物(36)的方法

其中R¹、R²、R³、X¹、X²、X³和X⁴是如该定义中所定义的；PG⁵是氢原子或用于氢原子或酚羟基基团的一个保护基团；PG⁶是氨基基团的保护基团；并且R⁴是一个氢原子或一个C_1-5烷基基团，其中R¹是-CH₂R⁴。

化合物(31)可以从可商购的化合物通过已知的方法产生，并且还可采用实例中的产生实例中所述的方法，产生方法2或类似方法产生。

对于化合物(32)，该化合物的可商购产品可不经任何修饰地使用。可替代地，该化合物可以从可商购的化合物通过已知的方法产生。可替代地，该化合物还可采用实例中的产生实例中所述的方法，产生方法3或类似方法产生。

对于化合物(35)，可不经任何修饰地使用可商购的化合物。可替代地，该化合物可以从可商购的化合物通过已知的方法产生。

[步骤28]

该步骤是这样一个步骤，使化合物(31)与化合物(32)或其盐反应以产生化合物(33)。该化合物(33)能以如在步骤1中的相似方式产生。

[步骤29]

该步骤是这样一个步骤，去除化合物(33)中氨基基团的保护基团PG⁶以产生化合物(34)。去保护的条件依赖于该氨基基团的保护基团的类型变化。例如，当将叔丁氧羰基基团或类似基团用作氨基基团的保护基团时，通过与步骤14中针对去保护类似的条件可以产生化合物(34)。

[步骤30]

该步骤是这样一个步骤，使化合物(34)或其盐与化合物(35)反应，以进行还原氨化，从而产生化合物(36)。该化合物(36)能以如在步骤4中的相似方式产生。

[产生方法8]用于产生化合物(1B)的方法

其中R¹、R²、R³、X²、X³和X⁴是如该定义中所定义的。

下面提到了用于产生化合物(1B)的方法，该化合物是由化学式(1)所代表的一种化合物，其中X⁵是-P(＝O)(OH)2。

[步骤31]

该步骤是这样一个步骤，使化合物(1A)中的酚羟基基团与一种磷酸酯酯化剂例如三氯氧化磷反应，然后用一种水性氢氧化钠溶液或类似溶液对所得的产物进行后处理，并且然后中和经处理的产物，从而产生化合物(1B)。该反应温度优选是0℃或更低，并且该反应时间优选是10分钟至3小时。磷酸酯酯化剂的量优选是相对于化合物(1A)的量的1至5当量。

在各方法或各步骤完成之后，可以根据常规方法从反应混合物中收集各步骤中的所希望的化合物。

用于产生化合物(1)的典型方法如上所述。在化合物(1)的生产中使用的每种起始材料化合物以及试剂可以具有盐或溶剂化物如水合物的形式，并且可依赖于起始材料、使用的溶剂等的类型而变化，并且不受特别限制，只要它们不抑制该反应即可。使用的溶剂也依赖于起始材料、试剂等的类型而变化，并且不受特别限制，只要它们不抑制该反应且可在一定程度上溶解这些起始材料。当以游离形式产生化合物(1)时，该游离形式可以被转化为其中化合物(1)可以通过常规方法形成的盐或溶剂化物。

当以盐或溶剂化物形式产生化合物(1)时，该盐或溶剂化物可通过常规方法被转化为化合物(1)的游离形式。

化合物(1)或其中间体的各种异构体(例如几何异构体、光学异构体、旋转异构体、立体异构体以及互变异构体)可通过一种常见的分离方法，例如结晶方法、非对映异构体盐方法、酶拆分方法、各种类型的层析法(例如薄层层析法、柱层析法以及气相层析法)来纯化和分离。

如果需要，可将化合物(1)或其一种药学上可接受的盐与一种药学上可接受的添加剂混合以制备一种药物组合物。该药物组合物的剂型的实例包括口服制剂(例如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂)、可注射制剂(例如用于静脉内给药、肌内给药、皮下给药、腹膜内给药)，以及外用制剂(例如经皮制剂(药膏、皮肤粘合贴剂等)、滴眼液、滴鼻剂、栓剂)。

一种固体制剂(如片剂、胶囊剂、颗粒剂以及粉剂)通常可以包含0.001至99.5质量％，优选0.001至90质量％的化合物(1)或其一种药学上可接受的盐。

当生产一种用于口服给药的固体制剂时，可以将一种赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等等按需要添加到化合物(1)或其一种药学上可接受的盐中以通过常规方法生产片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂或类似物。如果必要，可以使这些片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等等经受涂膜。

赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉以及结晶纤维素，粘合剂的实例包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，并且崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙和交联羧甲纤维素钠。

润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙，并且着色剂的实例包括三氧化二铁、黄色三氧化二铁以及氧化钛。

涂膜剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及甲基纤维素。

上述添加剂的实例不限于上述的这些物质。

当生产可注射制剂(例如用于静脉内给药、肌内给药、皮下给药以及腹膜内给药)时，该可注射制剂可以通过常规方法通过按需要向化合物(1)或其药学上可接受的盐中加入pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、助溶剂、抗氧化剂、防腐剂(抗腐败剂)、张度剂等来生产。可将该可注射制剂冻干以制备一种冻干制剂，在使用前该冻干制剂可立即溶解。该可注射制剂可以通过静脉内、皮下、肌内或类似方法给予。

pH调节剂和缓冲剂的实例包括一种有机酸或一种无机酸和/或其盐，氢氧化钠和葡甲胺，并且悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80以及羧甲基纤维素钠。增溶剂的实例包括聚山梨醇酯80和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，抗氧化剂的实例包括抗坏血酸和α-生育酚，防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯，并且张度剂的实例包括葡萄糖、氯化钠以及甘露醇。这些组分不限于上述物质。

该可注射溶液通常可包含0.000001至99.5质量％、优选0.000001至90质量％的量的化合物(1)或其一种药学上可接受的盐。

当生产一种外用制剂时，该制剂可通过常规方式通过将一种碱原材料添加到化合物(1)或其一种药学上可接受的盐中，并且如果必要，进一步向所得的混合物中添加上述的乳化剂、防腐剂、pH调节剂、着色剂等等，从而产生一种经皮制剂(例如药膏、皮肤粘合贴剂)、滴眼液、滴鼻剂、栓剂等等。

作为待使用的碱原材料，已被常规地使用于药物、类药品、化妆品等等中的各种原材料。碱原材料的实例包括一种原材料，例如动物/植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇以及净化水。

该外用制剂通常可包含0.000001至99.5质量％、优选0.000001至90质量％的量的化合物(1)或其一种药学上可接受的盐。

根据本发明的药物的剂量通常依赖于身体条件、年龄、性别、体重等而变化，并且可以是足以产生所希望的作用的量。例如，在成年人的情况下，以一天或每隔几天一次或以一天2至6个分次剂量每天给予约0.1至5000mg(优选0.5至1000mg)。

根据本发明的化合物包括化合物(1)的同位素标记形式。该同位素标记形式与化合物(1)基本上相同，除了至少一个原子被具有与自然界中通常所发现的不同的原子质量或不同的原子质量数的原子取代。可以被掺入化合物(1)中的同位素的实例包括氢的同位素、碳的同位素、氮的同位素、氧的同位素、磷的同位素、氟的同位素、碘的同位素、或氯的同位素，例如²H、³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、³⁵S、¹²³I和¹²⁵I。

包含上述同位素和/或另一种同位素的化合物(1)或其药学上可接受的衍生物(如盐)包括在根据本发明的化合物的范围内。根据本发明的同位素标记的化合物，例如其中掺入了如³H和¹⁴C的放射性同位素的化合物，有用于药物或底物组织分布测定。同位素³H和¹⁴C因为其制备和检测容易而被认为有用。同位素¹¹C和¹⁸F被认为有用于PET(正电子发射断层扫描)，同位素¹²⁵I被认为有用于SPECT(单光子发射计算机化断层扫描)，并且所有这些同位素都有用于脑成像。由较重的同位素(如²H)进行的取代提供了某些治疗优点，如归因于较高的新陈代谢稳定性而使得体内半衰期增加、必要剂量降低等，并且因此被认为在某些情况下有用。化合物(1)的同位素标记形式时常可以通过进行在下面提到的实例中所披露的程序，使用易于施用的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂而制备。

化合物(1)可以作为用于捕获具有生理活性的低分子量化合物的靶蛋白的化学探针来使用。即是说，可通过日本质谱学报(J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.)，第51卷，第5期，2003，第492-498页或国际公开号2007/139149等中所披露的技术，通过将标记基团、连接物等引入与开发该化合物的活性所必需的结构部分不同的化合物(1)的部分中而将化合物(1)转化成亲和力层析法探针、光亲和力层析法探针等。

用在化学探针中的标记基团、连接物等的实例包括下文组(1)至(5)中所提到的基团：

(1)蛋白质标记基团，如光亲和标记基团(如苯甲酰基、二苯甲酮基、叠氮基、羰基叠氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基以及硝基)以及化学亲和基团(如酮基，其中一个α-碳原子被取代为卤素原子、氨基甲酰基、酯基、烷硫基，迈克尔受体，例如α,β-不饱和酮基和α,β-不饱和酯基、以及环氧乙烷基)；

(2)可切割的连接物，如-S-S-、-O-Si-O-、单糖基团(如葡萄糖基、半乳糖基团)或二糖基团(如乳糖基团)以及能够通过酶反应切割的寡肽连接物；

(3)采捕(fishing)标签基团，如生物素和3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼杂-s-二环戊二烯并苯(indacen)-3-基)丙酰基；

(4)放射性标记基团如¹²⁵I、³²P、³H以及¹⁴C；荧光标记基团如荧光素、若丹明、丹磺酰基、伞形酮、7-硝基呋咱基、3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼杂-s-二环戊二烯并苯-3-基)丙酰基；化学发光基团如虫荧光素(luciferine)以及鲁米诺；能够检测重金属离子如镧系金属离子以及镭离子的标记物；

(5)能够结合到固相载体如玻璃珠、玻璃床、微量滴定板、琼脂糖珠、琼脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龙珠以及尼龙床上的基团；以及其他。

通过上述公开及类似物中所述的方法通过将选自由上述项(1)至(5)组成的组的标记基团或类似基团引入到化合物(1)中而制备的探针，可被用作识别标记蛋白的化学探针，该标记蛋白有用于检索新的药物发现靶点或类似物。

实例

根据本发明的化合物可通过产生实例以及如下面提到的实例中所述的方法产生。然而，这些实例仅仅用于说明的目的，并且根据本发明的化合物在任何情况下都不限于以下提到的具体实例。

在生产实例和实例中，除非另外提及，用于通过使用硅胶柱层析进行纯化的硅胶是YMC凝胶硅(YMC GEL SILICA)(YMC有限公司，目录代码：SL06I52W)，用于通过使用NH硅胶柱层析进行纯化的硅胶是NH硅胶(富士硅化学品有限公司(Fuji Silysia ChemicalLTD.)，目录代码：DM2035)，用于通过使用ODS硅胶柱层析进行纯化的硅胶是山善凝胶ODS-SM(YAMAZEN GEL ODS-SM)(山善公司(YAMAZEN)，目录代码：W113，W116等)，用于通过使用硅胶薄层层析进行纯化的TLC板是TLC硅胶60F₂₅₄(默克公司(Merck>

此处使用的缩写如下：

NMP：N-甲基吡咯烷酮

THF：四氢呋喃

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯

HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯

TFA：三氟乙酸

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

[实例1]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

在室温下，向产生实例1-1-6中所述的(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(397mg，0.689mmol)和NMP(10mL)的混合溶液中添加产生实例1-3-2中所述的1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-乙基哌嗪和苄基苯的混合物(1.16g)。将所得的混合物在140℃用微波辐射12小时。将该反应混合物冷却至室温，然后向其中添加水，然后将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取，并且将有机层用饱和盐水洗涤。将该有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过硅胶柱层析纯化(甲醇)，并且然后进一步通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化，从而产生该标题化合物(402mg，产率：80％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.00(3H,t,J＝6.8Hz),2.10-2.65(10H,m),3.10-3.21(2H,m),3.41-3.74(8H,m),3.84-3.89(1H,m),3.95-4.05(2H,m),4.17-4.23(2H,m),4.51(1H,dd,J＝6.8Hz,15.6Hz),4.95(1H,d,J＝13.6Hz),5.20-5.30(3H,m),5.50-5.60(1H,m),5.70-5.80(1H,m),5.82-5.87(1H,m),6.24(1H,d,J＝8.0Hz),6.41(1H,dd,J＝2.0Hz,11.2Hz),6.47(1H,dd,J＝8.8Hz,8.8Hz),6.69(1H,d,J＝7.2Hz),6.80-6.86(1H,m),7.20-7.31(3H,m),7.35-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z):726.57[M+H]⁺。

[产生实例1-1-1]

(2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺

在室温下，向2,2-二乙氧基乙-1-胺的可商购产品(926μL，6.39mmol)、THF(10.0mL)和乙酸(1.00mL)的混合溶液中添加6-氟吡啶-2-甲醛的可商购产品(800mg，6.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌25分钟。随后，在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(2.71g，12.8mmol)添加到所得的产物中，并且然后搅拌1小时10分钟。向该反应混合物中添加碳酸氢钠和水以终止该反应。将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(庚烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，并且然后进一步通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化，从而产生该标题化合物(1.14g，产率：74％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.22(6H,t,J＝7.2Hz),2.76(2H,d,J＝5.5Hz),3.50-3.61(2H,m),3.65-3.76(2H,m),3.89(2H,s),4.64(1H,t,J＝5.5Hz),6.80(1H,dd,J＝2.8Hz,8.2Hz),7.22(1H,dd,J＝2.4Hz,7.3Hz),7.74(1H,q,J＝7.9Hz)。

[产生实例1-1-2]

9H-芴-9-基甲基N-((1S)-2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1-(2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸酯

在室温下，向产生实例1-1-1中所述的(2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺(3.50g，14.4mmol)和二氯甲烷(25mL)的混合溶液中添加产生实例1-2-7中所述的(2S)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)丙酸(7.76g，15.1mmol)、N-甲基吗啉(2.06mL，18.7mmol)和HATU(6.04g，15.8mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌13小时。将碳酸氢钠和水添加到该反应混合物中，并且将所得的溶液用二氯甲烷进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，从而产生该标题化合物的一种粗产物(14.4g)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

ESI-MS(m/z):758.50[M+Na]⁺。

[产生实例1-1-3]

(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

在室温下，向产生实例1-1-2中所述的9H-芴-9-基甲基N-((1S)-2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1-((2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸酯(14.4g)和THF(30mL)的混合溶液中添加二乙胺(5.27mL，50.4mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，将甲醇、水和庚烷添加到该残余物中，并且将所得的混合物进行分段。将水层用庚烷洗涤，并且然后在减压下浓缩。将水添加到该残余物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(庚烷:乙酸乙酯＝1:1，并且然后是乙酸乙酯)纯化，从而产生该标题化合物(6.87g，产率：93％)。

ESI-MS(m/z):514.32[M+H]⁺。

[产生实例1-1-4]

(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

在室温下，向产生实例1-1-3中所述的(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(4.87g，9.48mmol)和二氯甲烷(100mL)的混合溶液中添加一种已知的物质(WO 2009148192)2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酸(2.62g，9.95mmol)、三乙胺(2.64mL，19.0mmol)和HBTU(3.96g，10.4mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯并且然后是乙酸乙酯:甲醇＝30:1)纯化，从而产生该标题化合物(7.28g，产率：定量的)。

ESI-MS(m/z):759.43[M+H]⁺。

[产生实例1-1-5]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-(苄氧基)-2-氟苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

在室温下，将产生实例1-1-4中所述的(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(7.28g，9.48mmol)和甲酸(50mL)的混合溶液搅拌15小时15分钟。将该反应混合物在减压下浓缩，将一种氨水溶液添加到该残余物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(庚烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，从而产生该标题化合物(5.04g，产率：80％)。

ESI-MS(m/z):667.39[M+H]⁺。

[产生实例1-1-6]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

在室温下，向产生实例1-1-5中所述的(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-(苄氧基)-2-氟苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(5.04g，7.56mmol)和TFA(20mL)的混合溶液中添加苯甲硫醚(3.55mL，30.2mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌13小时50分钟。将该反应混合物在减压下浓缩，将碳酸氢钠和水添加到该残余物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化，从而产生该标题化合物(4.34g，产率：定量的)。

ESI-MS(m/z):577.31[M+H]⁺。

[产生实例1-2-1]

甲基(2S)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙酸酯

在室温下，向L-丝氨酸甲酯盐酸盐的可商购产品(10.0g，64.3mmol)、1,4-二噁烷(15mL)和水(90mL)的混合溶液中添加碳酸氢钠(10.8g，129mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌15分钟。随后，在室温下，将2,5-二氧吡咯烷-1-基9H-芴-9-基甲基碳酸盐(21.7g，64.3mmol)于1,4-二噁烷(60mL)中的溶液添加到所得的溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌14小时。将水添加到该反应混合物中，将所得的溶液用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，将二乙醚和庚烷添加到所得的残余物中，并将沉淀物通过过滤进行收集，从而产生该标题化合物(22.3g，产率：定量的)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):2.00-2.15(1H,m),3.81(3H,s),3.89-4.07(2H,m),4.20-4.28(1H,m),4.39-4.53(3H,m),5.63-5.74(1H,m),7.29-7.37(2H,m),7.38-7.46(2H,m),7.55-7.65(2H,m),7.74-7.82(2H,m)。

[产生实例1-2-2]

甲基(2S)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)-3-(((4-甲基苯)磺酰基)氧基)丙酸酯

在0℃下，向产生实例1-2-1中所述的甲基(2S)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙酸酯(5.00g，14.6mmol)和吡啶(25mL)的混合溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(18.0mg，0.146mmol)和对甲苯磺酰氯(5.58g，29.3mmol)，并且将所得的混合物在0℃搅拌7小时。将水添加到该反应混合物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用1N盐酸洗涤三次，然后用饱和水性碳酸氢钠溶液、并且然后用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，然后将乙酸乙酯、二乙醚和庚烷添加到所得的残余物中，并且然后将沉淀物通过过滤进行收集，从而产生该标题化合物(6.20g，产率：85％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):2.37(3H,s),3.74(3H,s),4.16-4.23(1H,m),4.23-4.31(1H,m),4.32-4.40(2H,m),4.41-4.48(1H,m),4.54-4.62(1H,m),5.63-5.66(1H,m),7.26-7.37(4H,m),7.38-7.45(2H,m),7.56-7.64(2H,m),7.72-7.81(4H,m)。

[产生实例1-2-3]

甲基(2R)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)-3-碘丙酸酯

在室温下，向产生实例1-2-2中所述的甲基(2S)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)-3-(((4-甲基苯)磺酰基)氧基)丙酸酯(6.20g，12.5mmol)和丙酮(50mL)的混合溶液中添加碘化钠(9.38g，62.6mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌90小时50分钟。将该反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将水添加到该残余物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤，然后用饱和水性硫代硫酸钠溶液、并且然后用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，然后将二乙醚和庚烷添加到所得的残余物中，并将沉淀物通过过滤进行收集，从而产生该标题化合物(3.82g，产率：68％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):3.55-3.66(2H,m),3.84(3H,s),4.20-4.30(1H,m),4.35-4.48(2H,m),4.56-4.62(1H,m),5.63-5.72(1H,m),7.30-7.37(2H,m),7.38-7.45(2H,m),7.62(2H,d,J＝7.2Hz),7.78(2H,d,J＝7.5Hz)。

[产生实例1-2-4]

4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯

在室温下，向4-溴-3-氟苯酚的可商购产品(15.0g，78.5mmol)和DMF(30mL)的混合溶液中添加碳酸钾(21.7g，157mmol)和苄基溴(10.2mL，86.4mmol)，并且将所得的混合物在室温下搅拌20分钟并且然后在70℃搅拌40分钟。将该反应混合物冷却至室温，然后将水添加到该反应混合物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水并且然后用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过硅胶柱层析(庚烷:乙酸乙酯＝5:1)纯化，从而产生该标题化合物(22.7g，产率：定量)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):5.04(2H,s),6.65-6.72(1H,m),6.75-6.80(1H,m),7.30-7.45(6H,m)。

[产生实例1-2-5]

4-(苄氧基)-2-氟-1-碘苯

在室温下，向产生实例1-2-4中所述的4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯(187g，665mmol)和1,4-二噁烷(300mL)的混合溶液中添加碘化亚铜(I)(12.6g，66.1mmol)、碘化钠(200g，1.33mol)和N,N'-二甲基乙二胺(14.0mL，132mmol)，并且将所得的混合物在氮气氛下在110℃至115℃搅拌19小时。将该反应混合物冷却至室温，然后将水和乙酸乙酯添加到该反应混合物中，将所得的混合物使用硅藻土过滤，并分段滤液在水层和有机层之间。将该水层用乙酸乙酯进行萃取。用玻璃过滤器(其上具有硅胶)过滤合并的有机层。将该硅胶用乙酸乙酯洗涤，将获得的有机层合并，并且将该溶剂在减压下蒸发。将所得的残余物通过硅胶柱层析(庚烷:乙酸乙酯＝7:1，并且然后是4:1)纯化，从而产生该标题化合物(195g，产率：89％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):5.04(2H,s),6.57-6.62(1H,m),6.73(1H,dd,J＝2.8Hz,10.0Hz),7.31-7.43(5H,m),7.55-7.60(1H,m)。

[产生实例1-2-6]

甲基(2S)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)丙酸酯

将锌粉(51.6g，789mmol)添加到1N盐酸(100mL)中，对所得的混合物进行超声处理，并且然后允许静置，并且然后从其中去除上清液。将此程序重复两次。将水(300mL)添加到所得的锌残余物中，将所得的溶液进行搅拌并且然后允许静置，并且然后从其中去除上清液。将此程序重复三次。将丙酮(300mL)添加到所得的产物中，将该混合物进行搅拌并且然后允许静置，从其中去除上清液，然后将二乙醚(300mL)添加到该溶液中，将所得的溶液进行搅拌并且然后允许静置，从其中去除上清液，并且然后将残余物在减压下干燥，从而产生活化的锌。在室温下，在氮气氛下，向该活化的锌中添加DMF(120mL)和碘(3.36g，13.2mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌45分钟。在室温下，在氮气氛下，经30分钟向该反应混合物中添加产生实例1-2-3中所述的甲基(2R)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)-3-碘丙酸酯(120g，266mmol)于DMF(500mL)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌40分钟。在室温下，在氮气氛下，向该反应混合物中添加产生实例1-2-5中所述的4-(苄氧基)-2-氟-1-碘苯(104g，318mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(6.00g，6.55mmol)和2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(5.40g，13.2mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌20小时40分钟。将水和乙酸乙酯添加到该反应混合物中，并且将所得的溶液使用硅藻土过滤。将滤液进行分段，并将水层进一步用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，然后将二乙醚(1.00L)和庚烷(1.00L)添加到所得的残余物中，并且然后将沉淀物通过过滤进行收集。将二乙醚(500mL)和庚烷(500mL)添加到过滤的固体中，并将沉淀物通过过滤进行收集，从而产生该标题化合物(107g，产率：77％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):3.03-3.20(2H,m),3.75(3H,s),4.20(1H,t,J＝6.6Hz),4.25-4.38(1H,m),4.43(1H,dd,J＝7.1Hz,10.4Hz),4.58-4.70(1H,m),4.99(2H,s),5.33(1H,d,J＝8.4Hz),6.63-6.72(2H,m),6.94-7.03(1H,m),7.26-7.48(9H,m),7.52-7.62(2H,m),7.77(2H,d,J＝7.7Hz)。

[产生实例1-2-7]

(2S)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)丙酸

在室温下，向产生实例1-2-6中所述的甲基(2S)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)丙酸酯(60.0g，114mmol)和乙酸乙酯(1331mL)的混合溶液中添加碘化锂(92.0g，685mmol)。将所得的混合物在回流下搅拌23小时45分钟。使该反应混合物冷却至0℃，并将沉淀物通过过滤进行收集。向所得的固体中添加1N盐酸(228mL)。将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，从而产生该标题化合物(42.2g，产率：72％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):3.05-3.15(1H,m),3.18-3.30(1H,m),4.15-4.23(1H,m),4.25-4.50(2H,m),4.60-4.70(1H,m),4.99(2H,m),5.29(1H,d,J＝7.6Hz),6.64-6.73(2H,m),7.06(1H,dd,J＝8.0Hz,9.6Hz),7.24-7.44(9H,m),7.55(2H,dd,J＝6.4Hz,6.4Hz),7.76(2H,d,J＝7.6Hz)。

ESI-MS(m/z):512.30[M+H]⁺。

[产生实例1-3-1]

1-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-乙基哌嗪

在室温下，向1-(二苯基甲基)氮杂环丁-3-酮的可商购产品(10.1g，42.6mmol)、THF(100mL)和乙酸(5.00mL)的混合溶液中添加乙基哌嗪(6.48mL，51.1mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌45分钟。在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(18.1g，85.1mmol)添加到该反应混合物中，并且然后在室温下搅拌15小时。将碳酸氢钠和水添加到该反应混合物中，并且然后将所得的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯-甲醇)纯化，并且然后进一步通过NH硅胶柱层析(庚烷:乙酸乙酯＝2:1并且然后是1:1)纯化，从而产生该标题化合物(12.7g，产率：89％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.07(3H,t,J＝7.6Hz),2.20-2.65(10H,m),2.85-2.93(2H,m),2.95-3.05(1H,m),3.35-3.45(2H,m),4.41(1H,s),7.15-7.20(2H,m),7.23-7.29(4H,m),7.37-7.42(4H,m)。

[产生实例1-3-2]

1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-乙基哌嗪

在室温下，向产生实例1-3-1中所述的1-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-乙基哌嗪(12.7g，37.9mmol)和甲醇(50mL)的混合溶液中添加氢氧化钯-碳(5.00g)。将所得的混合物在室温下在氢气氛下并且在0.35MPa至0.40MPa下搅拌10小时。将该反应混合物用氮气氛吹扫并且然后使用硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，从而产生处于与苄基苯的混合物的形式的该标题化合物(12.4g)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.09(3H,t,J＝7.2Hz),2.10-2.80(10H,m),3.20-3.30(1H,m),3.53-3.60(2H,m),3.60-3.70(2H,m)。

[实例2]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

在室温下，向产生实例2-4中所述的(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(30.0mg，0.0537mmol)和NMP(2.0mL)的混合溶液中添加产生实例1-3-2中所述的1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-乙基哌嗪和苄基苯的混合物(45.0mg)。将所得的混合物在140℃用微波辐射8小时。将水添加到该反应混合物中，将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取，并且将有机层用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化，并且然后进一步通过NH硅胶薄层层析(乙酸乙酯)纯化。将所得的产物进一步通过硅胶薄层层析(甲醇)纯化并且然后使用NH硅胶过滤，从而产生该标题化合物(14.0mg，产率：37％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.02(3H,t,J＝7.1Hz),2.30-2.70(10H,m),3.05-3.15(1H,m),3.15-3.30(1H,m),3.43(2H,d,J＝17.2Hz),3.50-3.70(5H,m),3.75-3.83(1H,m),3.83-3.90(1H,m),4.00-4.10(2H,m),4.15-4.30(2H,m),4.35-4.45(1H,m),5.00(1H,d,J＝13.4Hz),5.03-5.10(1H,m),5.15-5.30(3H,m),5.60-5.80(1H,m),6.30(1H,d,J＝8.1Hz),6.39(2H,d,J＝8.3Hz),6.56(2H,d,J＝8.4Hz),6.70-6.78(2H,m),7.18-7.24(2H,m),7.26-7.32(1H,m),7.34-7.40(2H,m),7.44-7.52(1H,m)。

ESI-MS(m/z):708.67[M+H]⁺。

[产生实例2-1]

9H-芴-9-基甲基N-((1S)-2-(4-(叔丁氧基)苯基)-1-((2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸酯

在室温下，向产生实例1-1-1中所述的(2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺(514mg，2.12mmol)和DMF(10mL)的混合溶液中添加(2S)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)丙酸的可商购产品(886mg，2.12mmol)、三乙胺(355μL，2.54mmol)和HATU(968mg，2.54mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌45分钟。将水添加到该反应混合物中，并且然后将所得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过硅胶柱层析(庚烷:乙酸乙酯＝1:1，并且然后是乙酸乙酯)纯化，从而产生该标题化合物(1.37g，产率：94％)。

ESI-MS(m/z):684.58[M+H]⁺。

[产生实例2-2]

(2S)-2-氨基-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

在室温下，向产生实例2-1中所述的9H-芴-9-基甲基N-((1S)-2-(4-(叔丁氧基)苯基)-1-((2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸酯(1.37g，2.00mmol)和二氯甲烷(7.0mL)的混合溶液中添加哌啶(7.0mL)。将所得的混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物在减压下浓缩，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，从而产生该标题化合物(881mg，产率：95％)。

ESI-MS(m/z):462.49[M+H]⁺。

[产生实例2-3]

(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

在室温下，向产生实例2-2中所述的(2S)-2-氨基-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(881mg，1.91mmol)和DMF(10.0mL)的混合溶液中添加国际公开号2009148192中所述的2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酸(503mg，1.91mmol)、三乙胺(532μL，3.82mmol)和HATU(871mg，2.29mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌35分钟。将水添加到该反应混合物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化，从而产生该标题化合物(1.22g，产率：91％)。

ESI-MS(m/z):707.67[M+H]⁺。

[产生实例2-4]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

将产生实例2-3中所述的(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(1.22g，1.73mmol)和甲酸(26mL)的混合溶液在70℃搅拌3小时。将该反应混合物在减压下浓缩，将水添加到该残余物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水并且然后用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化，从而产生该标题化合物(865mg，产率：90％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):3.30-3.42(4H,m),3.42-3.64(3H,m),3.81(1H,dd,J＝10.8Hz,11.2Hz),4.30-4.38(1H,m),4.40-4.48(1H,m),4.56-4.68(2H,m),5.16-5.24(2H,m),5.30(1H,dd,J＝4.8Hz,5.6Hz),5.35-5.44(1H,m),5.54-5.74(2H,m),6.66(2H,d,J＝8.0Hz),6.70-6.76(1H,m),6.82-6.88(1H,m),6.96-7.03(2H,m),7.06-7.12(1H,m),7.22-7.34(2H,m),7.35-7.42(2H,m),7.74-7.83(1H,m)。

ESI-MS(m/z):559.41[M+H]⁺。

[实例3]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

在室温下，向产生实例1-1-6中所述的(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(40.0mg，0.0694mmol)和NMP(2.0mL)的混合溶液中添加产生实例3-2中所述的1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基哌嗪和苄基苯的混合物(112mg)，并且将所得的混合物在140℃用微波辐射12小时。在将该混合物冷却至室温后，将水添加到该反应混合物中，将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取，并将有机层用水并且然后用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化，并且然后进一步通过NH硅胶薄层层析(乙酸乙酯)纯化，从而产生该标题化合物(26.0mg，产率：53％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):2.20-2.60(11H,m),3.10-3.25(2H,m),3.43(1H,d,J＝17.1Hz),3.45-3.75(7H,m),3.86(1H,dd,J＝7.3Hz,9.9Hz),4.01(2H,dd,J＝3.5Hz,6.4Hz),4.15-4.30(2H,m),4.48(1H,dd,J＝6.8Hz,15.2Hz),4.95(1H,d,J＝13.8Hz),5.20-5.30(3H,m),5.53(1H,dd,J＝4.0Hz,10.8Hz),5.65-5.80(1H,m),5.85(1H,dd,J＝2.1Hz,8.5Hz),6.24(1H,d,J＝8.1Hz),6.41(1H,dd,J＝2.2Hz,11.6Hz),6.47(1H,dd,J＝8.4Hz,8.8Hz),6.69(1H,d,J＝7.3Hz),6.78-6.86(1H,m),7.20-7.32(3H,m),7.34-7.47(3H,m)。

ESI-MS(m/z):712.57[M+H]⁺。

[产生实例3-1]

1-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基哌嗪

在室温下，向1-(二苯基甲基)氮杂环丁-3-酮的可商购产品(1.00g，4.21mmol)、THF(20mL)和乙酸(1.00mL)的混合溶液中添加甲基哌嗪(561μL，5.05mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌15分钟。在室温下，向该反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.79g，8.42mmol)，并且将所得的混合物在室温下搅拌2小时15分钟。将碳酸氢钠和水添加到该反应混合物中，并且将所得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯-甲醇)纯化，并且然后进一步通过NH硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，从而产生该标题化合物(1.21g，产率：89％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):2.20-2.55(11H,m),2.85-2.95(2H,m),2.95-3.05(1H,m),3.35-3.45(2H,m),4.41(1H,s),7.15-7.20(2H,m),7.23-7.30(4H,m),7.37-7.43(4H,m)。

ESI-MS(m/z):322.29[M+H]⁺。

[产生实例3-2]

1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基哌嗪

在室温下，向产生实例3-1中所述的1-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基哌嗪(1.21g，3.75mmol)和甲醇(20mL)的混合溶液中添加氢氧化钯-碳(500mg)。将所得的混合物在室温下在氢气氛下并且在0.35MPa至0.40MPa下搅拌4小时45分钟。将该反应混合物用氮气氛吹扫并且然后使用硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，从而产生处于与苄基苯的混合物的形式的该标题化合物(1.00g)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):2.25-2.60(11H,m),3.20-3.30(1H,m),3.50-3.70(4H,m)。

ESI-MS(m/z):155.96[M+H]⁺。

[实例4]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

在室温下，向产生实例1-1-6中所述的(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(4.00g，6.94mmol)和吡啶(100mL)的混合溶液中添加产生实例4-3中所述的(2S)-4-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2-二甲基哌嗪(2.35g，13.9mmol)。将所得的混合物在回流下搅拌6小时50分钟。将该反应混合物冷却至室温，并且然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱层析纯化(甲醇)，并且然后通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化，从而产生该标题化合物(2.93g，产率：58％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.03(3H,d,J＝6.2Hz),1.76(2H,t,J＝10.8Hz),1.90-2.00(1H,m),2.10-2.35(6H,m),2.73(1H,d,J＝11.0Hz),3.08-3.20(2H,m),3.40-3.50(2H,m),3.50-3.62(3H,m),3.62-3.75(3H,m),3.85(1H,dd,J＝7.0Hz,9.9Hz),3.95-4.10(2H,m),4.18-4.26(2H,m),4.50(1H,dd,J＝7.1Hz,15.6Hz),4.95(1H,d,J＝13.5Hz),5.20-5.30(3H,m),5.55(1H,dd,J＝4.0Hz,10.6Hz),5.70-5.80(1H,m),5.84(1H,dd,J＝2.2Hz,8.4Hz),6.24(1H,d,J＝8.1Hz),6.40(1H,dd,J＝2.2Hz,11.7Hz),6.47(1H,dd,J＝8.8Hz,8.8Hz),6.69(1H,d,J＝7.3Hz),6.83(1H,dd,J＝6.0Hz,6.8Hz),7.22(2H,d,J＝7.3Hz),7.24-7.32(1H,m),7.34-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z):726.60[M+H]⁺。

[产生实例4-1]

叔丁基(2S)-4-(1-((苄氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯

在室温下，向苄基3-氧氮杂环丁烷-1-羧酸酯(30.0g，146mmol)(其是一种已知的和可商购的产物)、THF(100mL)和乙酸(60mL)的混合溶液中添加叔丁基(2S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的可商购产品(32.2g，161mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下，向该反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(46.5g，219mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌1小时30分钟。在0℃下，向该反应混合物中添加碳酸氢钠和水。将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(庚烷:乙酸乙酯＝5:1)纯化，从而产生该标题化合物(36.7g，产率：64％)。

ESI-MS(m/z):390.31[M+H]⁺。

[产生实例4-2]

苄基3-((3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯

在室温下，向产生实例4-1中所述的叔丁基(2S)-4-(1-((苄氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(36.7g，94.2mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合溶液中添加TFA(30mL)。将所得的混合物在室温下搅拌35分钟。将该反应混合物在减压下浓缩。在室温下，将水性蚁醛溶液(70.1mL，942mmol)添加到所得的残余物和THF(100mL)的混合溶液中并且然后在室温下搅拌30分钟。在0℃下，将三乙酰氧基硼氢化钠(29.9g，141mmol)添加到该反应混合物中，并且将所得的混合物在室温下搅拌12小时45分钟。在室温下，将水性蚁醛溶液(10.0mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(17.5g，82.6mmol)进一步将添加到该反应混合物中，并且将所得的混合物在室温下搅拌45分钟。在0℃下，将碳酸氢钠和水添加到该反应混合物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯并且然后用二氯甲烷进行萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝3:1)纯化，并且然后进一步通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，从而产生该标题化合物(28.6g，产率：定量的)。

ESI-MS(m/z):304.13[M+H]⁺。

[产生实例4-3]

(2S)-4-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2-二甲基哌嗪

在室温下，向产生实例4-2中所述的苄基3-((3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(28.6g，94.3mmol)和甲醇(150mL)的混合溶液中添加10％钯碳(50％水性，10.0g)。将所得的混合物在室温下在氢气氛下并且在0.35MPa至0.40MPa下搅拌1小时45分钟。将该反应混合物用氮气氛吹扫并且然后使用硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，从而产生该标题化合物(21.2g，产率：定量的)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.06(3H,d,J＝6.4Hz),1.70-1.82(2H,m),2.05-2.25(2H,m),2.25-2.50(4H,m),2.58(1H,d,J＝10.6Hz),2.67(1H,dd,J＝2.2Hz,10.6Hz),2.75-2.85(1H,m),3.25-3.38(1H,m),3.70-3.80(4H,m)。

[实例5]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

在室温下，向产生实例1-1-6中所述的(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(20.0mg，0.0347mmol)和NMP(2.0mL)的混合溶液中添加产生实例5-3中所述的(2R)-4-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2-二甲基哌嗪和苄基苯的混合物(59.0mg)。将所得的混合物在140℃用微波辐射12小时。将该反应混合物冷却至室温，并且然后向其中添加水，将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取，并将有机层用水并且然后用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化，并且然后进一步通过NH硅胶薄层层析(乙酸乙酯)纯化，从而产生该标题化合物(10.8mg，产率：43％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.884(3H,d,J＝6.1Hz),1.60-1.90(1H,m),2.13-2.25(2H,m),2.29(3H,s),2.33-2.42(1H,m),2.43-2.54(1H,m),2.75-2.92(2H,m),3.08-3.24(2H,m),3.25-3.35(1H,m),3.40(1H,d,J＝17.1Hz),3.45-3.77(7H,m),3.83-3.93(1H,m),4.00(2H,d,J＝7.2Hz),4.16-4.25(1H,m),4.32(1H,dd,J＝5.6Hz,14.4Hz),4.47(1H,dd,J＝7.1Hz,15.3Hz),4.95(1H,d,J＝13.8Hz),5.16-5.28(2H,m),5.56-5.66(1H,m),5.66-5.80(1H,m),5.82-5.91(1H,m),6.24(1H,d,J＝8.3Hz),6.39(1H,d,J＝11.4Hz),6.47-6.56(1H,m),6.67(1H,d,J＝7.0Hz),6.76-6.81(1H,m),7.20-7.33(3H,m),7.33-7.47(3H,m)。

ESI-MS(m/z):726.71[M+H]⁺。

[产生实例5-1]

叔丁基(2R)-4-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯

在室温下，向1-(二苯基甲基)氮杂环丁-3-酮的可商购产品(300mg，1.26mmol)、THF(6.0mL)和乙酸(500μL)的混合溶液中添加叔丁基(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的可商购产品(304mg，1.51mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌25分钟。在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(536mg，2.52mmol)添加到该反应混合物中，并且将所得的混合物在室温下搅拌18小时35分钟。将碳酸氢钠和水添加到该反应混合物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(庚烷:乙酸乙酯＝5:1)纯化，从而产生该标题化合物(476mg，产率：90％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.20(3H,d,J＝6.8Hz),1.44(9H,s),1.77(1H,td,J＝3.4Hz,11.7Hz),1.96(1H,dd,J＝4.0Hz,11.2Hz),2.40(1H,d,J＝11.0Hz),2.56(1H,d,J＝11.2Hz),2.78(1H,dd,J＝6.8Hz,6.8Hz),2.83-2.95(2H,m),2.98-3.05(1H,m),3.39(2H,dd,J＝5.6Hz,6.4Hz),3.78(1H,d,J＝12.8Hz),4.12-4.22(1H,m),4.38(1H,s),7.15-7.21(2H,m),7.24-7.30(4H,m),7.41(4H,d,J＝7.2Hz)。

[产生实例5-2]

(2R)-4-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2-二甲基哌嗪

在0℃下，向产生实例5-1中所述的叔丁基(2R)-4-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(476mg，1.13mmol)和THF(10.0mL)的混合溶液中添加氢化铝锂(171mg，4.52mmol)，并且将所得的混合物在回流下搅拌1小时55分钟。将该反应混合物冷却至0℃，向其中添加水(171μL)和5N水性氢氧化钠溶液(171μL)，并且另外地向其中添加水(513μL)。将该反应混合物使用硅藻土进行过滤并且然用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(庚烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化，从而产生该标题化合物(342mg，产率：90％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.01(3H,d,J＝6.0Hz),1.67(1H,dd,J＝10.4Hz,10.8Hz),2.00-2.10(2H,m),2.20-2.33(4H,m),2.54(1H,d,J＝10.8Hz),2.63(1H,d,J＝12.3Hz),2.75(1H,d,J＝11.6Hz),2.87-3.00(3H,m),3.35-3.42(2H,m),4.14(1H,s),7.15-7.20(2H,m),7.23-7.29(4H,m),7.37-7.42(4H,m)。

[产生实例5-3]

(2R)-4-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2-二甲基哌嗪

在室温下，向产生实例5-2中所述的(2R)-4-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2-二甲基哌嗪(342mg，1.02mmol)和甲醇(10mL)的混合溶液中添加氢氧化钯-碳(200mg)。将所得的混合物在室温下在氢气氛下并且在0.35MPa至0.40MPa下搅拌5小时。将该反应混合物用氮气氛吹扫并且然后使用硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，从而产生该标题化合物和苄基苯的混合物(287mg)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.06(3H,d,J＝6.0Hz),1.65-1.80(2H,m),1.90-2.20(2H,m),2.25-2.35(4H,m),2.58(1H,d,J＝10.6Hz),2.67(1H,d,J＝9.2Hz),2.80(1H,d,J＝11.3Hz),3.22-3.30(1H,m),3.60-3.75(4H,m)。

[实例6]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

在室温下，向产生实例2-4中所述的(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(3.68g，6.59mmol)和吡啶(20mL)的混合溶液中添加产生实例6-3中所述的(2S)-1-(氮杂环丁烷-3-基)-2,4-二甲基哌嗪和苄基苯的混合物(4.45g)。将所得的混合物在加热至回流下搅拌5小时45分钟。将该反应混合物冷却至室温，并且然后在减压下浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝20:1并且随后是甲醇)纯化，并且然后进一步通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化，从而产生固体材料。将乙酸乙酯、二乙醚和庚烷添加到该固体材料中，并将沉淀物通过过滤进行收集，从而产生该标题化合物(3.44g，产率：74％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.07(3H,d,J＝6.2Hz),1.50-1.70(1H,m),1.95-2.10(2H,m),2.18(3H,s),2.25-2.40(2H,m),2.59(1H,d,J＝11.3Hz),3.10(1H,dd,J＝4.8Hz,13.9Hz),3.25-3.50(4H,m),3.52-3.75(6H,m),3.85-3.92(1H,m),4.10-4.26(4H,m),4.37(1H,dd,J＝6.6Hz,15.4Hz),4.99(1H,d,J＝13.1Hz),5.08-5.15(1H,m),5.16-5.30(3H,m),5.68-5.80(1H,m),6.33(1H,d,J＝8.4Hz),6.43(2H,d,J＝8.4Hz),6.55(2H,d,J＝8.1Hz),6.69(1H,dd,J＝6.0Hz,J＝6.4Hz),6.78(1H,d,J＝7.3Hz),7.19(2H,d,J＝7.0Hz),7.24-7.32(1H,m),7.34-7.40(2H,m),7.46-7.52(1H,m)。

ESI-MS(m/z):708.56[M+H]⁺。

[产生实例6-1]

叔丁基(3S)-4-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯

在室温下，向1-(二苯基甲基)氮杂环丁-3-酮的可商购产品(300mg，1.26mmol)、THF(6.0mL)和乙酸(500μL)的混合溶液中添加叔丁基(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的可商购产品(304mg，1.51mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌1小时40分钟。在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(536mg，2.52mmol)添加到该反应混合物中，并且将所得的混合物在室温下搅拌13小时45分钟。将碳酸氢钠和水添加到该反应混合物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并且然后用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(庚烷:乙酸乙酯＝5:1)纯化，从而产生该标题化合物(493mg，产率：93％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.89(3H,d,J＝6.4Hz),1.44(9H,s),1.90-2.05(1H,m),2.20-2.35(1H,m),2.54(1H,d,J＝10.6Hz),2.65-3.00(4H,m),3.08-3.23(2H,m),3.35-3.42(1H,m),3.43-3.52(1H,m),3.60-3.70(1H,m),4.37(1H,s),7.15-7.22(2H,m),7.23-7.30(4H,m),7.36-7.42(4H,m)。

[产生实例6-2]

(2S)-1-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-2,4-二甲基哌嗪

在0℃下，向产生实例6-1中所述的叔丁基(3S)-4-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(493mg，1.17mmol)和THF(10.0mL)的混合溶液中添加氢化铝锂(178mg，4.68mmol)。将所得的混合物在回流下搅拌5小时10分钟。将该反应混合物冷却至0℃，然后向其中添加水(178μL)和5N水性氢氧化钠溶液(178μL)，并且进一步向其中添加水(534μL)。将该反应混合物使用硅藻土进行过滤并且然用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(庚烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化，从而产生该标题化合物(321mg，产率：82％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.90(3H,d,J＝6.4Hz),1.85-2.00(1H,m),2.03-2.13(1H,m),2.13-2.40(5H,m),2.52-2.70(3H,m),2.84(1H,dd,J＝7.2Hz,7.2Hz),2.94(1H,dd,J＝6.8Hz,7.2Hz),3.13(1H,dt,J＝6.7Hz,13.7Hz),3.39(1H,td,J＝2.6Hz,6.6Hz),3.49(1H,td,J＝2.7Hz,6.5Hz),4.38(1H,s),7.15-7.21(2H,m),7.23-7.30(4H,m),7.36-7.43(4H,m)。

[产生实例6-3]

(2S)-1-(氮杂环丁烷-3-基)-2,4-二甲基哌嗪

在室温下，向产生实例6-2中所述的(2S)-1-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-2,4-二甲基哌嗪(321mg，0.957mmol)和甲醇(7.0mL)的混合溶液中添加氢氧化钯-碳(150mg)。将所得的混合物在室温下在氢气氛下并且在0.35MPa至0.40MPa下搅拌5小时。将该反应混合物用氮气氛吹扫并且然后使用硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，从而产生该标题化合物和苄基苯的混合物(263mg)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

ESI-MS(m/z):170.00[M+H]⁺。

[实例7]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在产生实例2-4中的相似程序，该标题化合物(39.0mg，产率：36％)产生自产生实例7-5中所述的(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(131mg，0.150mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.00(3H,t,J＝7.1Hz),2.25-2.72(10H,m),3.14(1H,dd,J＝5.1Hz,13.7Hz),3.17-3.25(1H,m),3.40-3.70(9H,m),3.80-3.89(2H,m),4.08(1H,dd,J＝4.5Hz,11.1Hz),4.18(1H,dd,J＝5.6Hz,15.3Hz),4.39-4.48(1H,m),4.95(1H,d,J＝13.9Hz),5.00-5.56(1H,m),5.15-5.29(3H,m),5.67-5.79(1H,m),6.46-6.61(4H,m),6.67(1H,dd,J＝2.7Hz,7.8Hz),6.69-6.75(1H,m),7.12(1H,dd,J＝7.9Hz,11.8Hz),7.18-7.42(5H,m)。

ESI-MS(m/z):726.53[M+H]⁺。

[产生实例7-1]

(6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲醇

在室温下，向(6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇的可商购产品(200mg，1.24mmol)和NMP(2.00mL)的混合溶液中添加产生实例1-3-2中所述的1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-乙基哌嗪和苄基苯的混合物(627mg)和DBU(565mg，3.71mmol)。将所得的混合物在180℃用微波辐射8小时。将该反应混合物冷却至室温，然后向其中添加水，并且将所得的溶液用二氯甲烷进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯:庚烷＝1:4并且随后是乙酸乙酯)纯化，从而产生该标题化合物的一种粗产物(402mg)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.10(3H,t,J＝7.2Hz),2.37-2.66(10H,m),3.26-3.36(1H,m),4.00-4.08(2H,m),4.18-4.29(2H,m),4.56(2H,s),6.39-6.50(1H,m),7.05-7.18(1H,m)。

[产生实例7-2]

6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛

在室温下，向产生实例7-1中所述的(6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲醇的粗产物(402mg)和二氯甲烷(10.0mL)的混合溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷(787mg，1.86mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2小时。将饱和水性硫代硫酸钠溶液和饱和水性碳酸氢钠溶液添加到该反应混合物中，并且将所得的溶液用二氯甲烷进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，从而产生该标题化合物的一种粗产物(362mg)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

[产生实例7-3]

(2,2-二乙氧基乙基)((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)胺

采用如在产生实例1-1-1中的相似程序，该标题化合物(271mg，产率：53％)产生自产生实例7-2中所述的6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛的粗产物(362mg)。

ESI-MS(m/z):410.28[M+H]⁺。

[产生实例7-4]

(2S)-2-氨基-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例2-1和产生实例2-2中的相似程序，该标题化合物(118mg，产率：86％)产生自产生实例7-3中所述的(2,2-二乙氧基乙基)((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)胺(90.0mg，0.220mmol)。

ESI-MS(m/z):629.59[M+H]⁺。

[产生实例7-5]

(2S)-2-(2-((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例2-3中的相似程序，该标题化合物(131mg，产率：79％)产生自产生实例7-4中所述的(2S)-2-氨基-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(118mg，0.188mmol)。

ESI-MS(m/z):874.81[M+H]⁺。

[实例8]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在产生实例2-4中的相似程序，该标题化合物(65.0mg，产率：57％)产生自产生实例8-5中所述的(2S)-2-(2-((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(134mg，0.156mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):2.25(3H,s),2.29-2.78(8H,m),3.14(1H,dd,J＝5.0Hz,13.8Hz),3.18-3.25(1H,m),3.38-3.70(9H,m),3.78-3.89(2H,m),4.08(1H,dd,J＝4.3Hz,11.3Hz),4.20(1H,dd,J＝5.6Hz,15.7Hz),4.35-4.46(1H,m),4.95(1H,d,J＝13.9Hz),4.99-5.06(1H,m),5.14-5.29(3H,m),5.66-5.79(1H,m),6.47-6.53(2H,m),6.55-6.61(2H,m),6.64-6.74(2H,m),7.13(1H,dd,J＝7.8Hz,11.9Hz),7.18-7.23(2H,m),7.28-7.42(3H,m)。

ESI-MS(m/z):712.60[M+H]⁺。

[产生实例8-1]

(5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲醇

采用如在产生实例7-1中的相似程序，该标题化合物(267mg，产率：77％)产生自(6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇的可商购产品(200mg，1.24mmol)以及产生实例3-2中所述的1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基哌嗪和苄基苯的混合物(450mg)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):2.31(3H,s),2.36-2.63(8H,m),3.20(1H,m),3.97-4.07(2H,m),4.18-4.27(2H,m),4.56(2H,m),6.40-6.50(1H,m),7.06-7.18(1H,m)。

[产生实例8-2]

5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲醛

采用如在产生实例7-2中的相似程序，该标题化合物的一种粗产物(265mg)产生自产生实例8-1中所述的(5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲醇(267mg，0.952mmol)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

[产生实例8-3]

(2,2-二乙氧基乙基)((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)胺

采用如在产生实例1-1-1中的相似程序，该标题化合物(240mg，产率：64％)产生自产生实例8-2中所述的5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲醛的粗产物(265mg)。

ESI-MS(m/z):396.24[M+H]⁺。

[产生实例8-4]

(2S)-2-氨基-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例2-1和产生实例2-2中的相似程序，该标题化合物(120mg，产率：定量的)产生自产生实例8-3中所述的(2,2-二乙氧基乙基)((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)胺(80.0mg，0.202mmol)。

ESI-MS(m/z):615.58[M+H]⁺。

[产生实例8-5]

(2S)-2-(2-((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例2-3中的相似程序，该标题化合物(134mg，产率：80％)产生自产生实例8-4中所述的(2S)-2-氨基-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(120mg，0.202mmol)。

ESI-MS(m/z):860.94[M+H]⁺。

[实例9]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-8-((6-(3-(4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在实例2中的相似程序，该标题化合物(28.5mg，产率：37％)产生自产生实例2-4中所述的(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(60mg，0.107mmol)以及产生实例9-2中所述的1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(丙烷-2-基)哌嗪和苄基苯的混合物(164mg)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.94-1.01(6H,m),2.20-2.80(9H,m),3.10(1H,dd,J＝13.7Hz,5.1Hz),3.20(1H,ddd,J＝6.6Hz,6.6Hz,6.6Hz),3.37-3.47(2H,m),3.50-3.70(5H,m),3.79(1H,dd,J＝9.8Hz,6.6Hz),3.88(1H,dd,J＝9.8Hz,7.0Hz),3.98-4.09(2H,m),4.14-4.23(2H,m),4.43(1H,dd,J＝15.2Hz,7.0Hz),4.99(1H,d,J＝13.3Hz),5.05(1H,dd,J＝10.9Hz,4.3Hz),5.17(1H,dd,J＝4.7Hz,3.1Hz),5.20-5.23(1H,m),5.23-5.27(1H,m),5.66-5.78(1H,m),6.29(1H,d,J＝7.8Hz),6.36-6.43(2H,m),6.52-6.58(2H,m),6.69-6.77(2H,m),7.19-7.23(2H,m),7.28-7.32(1H,m),7.34-7.40(2H,m),7.47(1H,dd,J＝8.4Hz,7.2Hz)

ESI-MS(m/z):722.59[M+H]⁺。

[产生实例9-1]

1-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(丙烷-2-基)哌嗪

采用如在产生实例1-3-1中的相似程序，该标题化合物(800mg，产率：91％)产生自1-(二苯基甲基)氮杂环丁-3-酮的可商购的化合物(600mg，2.53mmol)和1-(丙烷-2-基)哌嗪(389mg，3.03mmol)。

ESI-MS(m/z):350.30[M+H]⁺。

[产生实例9-2]

1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(丙烷-2-基)哌嗪

采用如在产生实例1-3-2中的相似程序，该标题化合物以与苄基苯的混合物(680mg)的形式，产生自产生实例9-1中所述的1-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(丙烷-2-基)哌嗪(550mg，1.57mmol)。

ESI-MS(m/z):184.03[M+H]⁺。

[实例10]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在产生实例1-1-6中的相似程序，该标题化合物(15.0mg，产率：33％)产生自产生实例10-3中所述的(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-(苄氧基)-2-氟苯基)甲基)-8-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(52.0mg，0.0634mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):2.21(3H,s),2.22-2.76(8H,m),3.09-3.21(2H,m),3.39-3.87(11H,m),4.08(1H,dd,J＝4.3Hz,11.1Hz),4.16-4.23(1H,m),4.50(1H,dd,J＝7.2Hz,15.4Hz),4.91(1H,d,J＝13.9Hz),5.19-5.29(3H,m),5.52(1H,dd,J＝4.0Hz,10.8Hz),5.69-5.81(1H,m),6.01(1H,dd,J＝2.3Hz,8.2Hz),6.42-6.54(2H,m),6.61(1H,dd,J＝2.8Hz,7.9Hz),6.78-6.86(1H,m),7.09(1H,dd,J＝7.8Hz,11.9Hz),7.19-7.42(5H,m)。

ESI-MS(m/z):730.62[M+H]⁺。

[产生实例10-1]

(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例1-1-2和产生实例1-1-3中的相似程序，该标题化合物(63.0mg，产率：24％)产生自产生实例8-3中所述的(2,2-二乙氧基乙基)((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)胺(160mg，0.405mmol)。

ESI-MS(m/z):667.66[M+H]⁺。

[产生实例10-2]

(2S)-2-(2-((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁基-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例1-1-4中的相似程序，该标题化合物(58.0mg，产率：68％)产生自产生实例10-1中所述的(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(63.0mg，0.0945mmol)。

ESI-MS(m/z):912.93[M+H]⁺。

[产生实例10-3]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-(苄氧基)-2-氟苯基)甲基)-8-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在产生实例1-1-5中的相似程序，该标题化合物(52.0mg，产率：定量的)产生自产生实例10-2中所述的(2S)-2-(2-((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁基-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(58.0mg，0.0634mmol)。

ESI-MS(m/z):820.74[M+H]⁺。

下述的实例11至23的化合物是通过如在实例1中的相似程序使用表1中的下述产生实例12-2-4、18-3和19-3的化合物和上述产生实例1-1-6、1-3-2、2-4、3-2、4-3、6-3和9-2的化合物的下述组合合成的。

[表1]

[实例11]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-8-((6-(3-(4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.97(6H,t,J＝6.6Hz),2.10-2.80(9H,m),3.05-3.25(2H,m),3.35-3.75(8H,m),3.87(1H,dd,J＝7.4,10Hz),3.95-4.05(2H,m),4.14-4.23(2H,m),4.54(1H,dd,J＝15.6Hz,7.4Hz),4.95(1H,d,J＝13.3Hz),5.19-5.29(3H,m),5.52(1H,dd,J＝10.9Hz,3.9Hz),5.75(1H,m),5.86(1H,dd,J＝8.2Hz,2.3Hz),6.25(1H,d,J＝8.2Hz),6.41(1H,dd,J＝11.7Hz,2.3Hz),6.46(1H,dd,J＝8.6Hz,8.6Hz),6.70(1H,d,J＝7.0Hz),6.84(1H,dd,J＝7.0Hz,5.9Hz),7.21-7.33(3H,m),7.38(2H,m),7.43(1H,dd,J＝8.4Hz,7.2Hz)。

ESI-MS(m/z):740.66[M+H]⁺。

[实例12]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-8-((6-(3-(4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.93-1.00(6H,m),2.25-2.75(9H,m),3.21(1H,ddd,J＝6.5Hz,6.5Hz,6.5Hz),3.27-3.42(3H,m),3.50-3.86(6H,m),3.88-4.03(3H,m),4.03-4.13(1H,m),4.24(1H,dd,J＝15.6Hz,5.5Hz),4.55(1H,dd,J＝15.4Hz,7.2Hz),4.87(1H,m),5.13-5.28(2H,m),5.31(1H,dd,J＝4.5Hz,4.5Hz),5.74(1H,m),5.89(1H,m),6.05(2H,d,J＝10.2Hz),6.20(1H,d,J＝8.2Hz),6.62(1H,d,J＝7.0Hz),6.83(1H,dd,J＝6.2Hz,6.2Hz),7.22-7.32(3H,m),7.32-7.44(3H,m)

ESI-MS(m/z):758.67[M+H]⁺。

[产生实例12-1-1]

5-(苄氧基)-2-溴-1,3-二氟苯

采用如在产生实例1-2-4中的相似程序，该标题化合物的一种粗产物(2.68g)产生自4-溴-3,5-二氟苯酚的可商购的化合物(1.00g，4.79mmol)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

[产生实例12-1-2]

5-(苄氧基)-1,3-二氟-2-碘苯

采用如在产生实例1-2-5中的相似程序，该标题化合物的一种粗产物(1.66g)产生自产生实例12-1-1中所述的5-(苄氧基)-2-溴-1,3-二氟苯(1.43g)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

[产生实例12-1-3]

甲基(2S)-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)丙酸酯

采用如在产生实例1-2-6中的相似程序，该标题化合物(264mg，产率：22％)产生自产生实例12-1-2中所述的5-(苄氧基)-1,3-二氟-2-碘苯(844mg，2.44mmol)和产生实例1-2-3中所述的甲基(2R)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)-3-碘丙酸酯(1.15g，2.22mmol)。

ESI-MS(m/z):545.2[M+H]⁺。

[产生实例12-1-4]

(2S)-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)丙酸

采用如在产生实例1-2-7中的相似程序，该标题化合物(80.0mg，产率：31％)产生自产生实例12-1-3中所述的甲基(2S)-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)丙酸酯(264mg，0.486mmol)。

ESI-MS(m/z):531.3[M+H]⁺。

[产生实例12-2-1]

(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例1-1-2和产生实例1-1-3中的相似程序，该标题化合物(1.64g，产率：91％)产生自产生实例1-1-1中所述的(2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺(821mg，3.39mmol)和产生实例12-1-4中所述的(2S)-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)丙酸(1.67g，3.39mmol)。

ESI-MS(m/z):532.46[M+H]⁺。

[产生实例12-2-2]

(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例1-1-4中的相似程序，该标题化合物(1.51g，产率：63％)产生自产生实例12-2-1中所述的(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(1.64g，3.08mmol)。ESI-MS(m/z):777.61[M+H]⁺。

[产生实例12-2-3]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在产生实例1-1-5中的相似程序，该标题化合物(1.08g，产率：81％)产生自产生实例12-2-2中所述的(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(1.51g，1.95mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):3.20-3.30(2H,m),3.35-3.50(2H,m),3.51-3.60(2H,m),3.61-3.69(1H,m),3.93(1H,dd,J＝11.2Hz,11.6Hz),4.36-4.56(3H,m),4.76(1H,d,J＝15.0Hz),4.94(2H,d,J＝2.4Hz),5.17-5.26(2H,m),5.45(1H,dd,J＝4.9Hz,9.0Hz),5.64-5.76(1H,m),6.16(1H,dd,J＝4.0Hz,11.0Hz),6.45(2H,d,J＝9.5Hz),6.76(1H,dd,J＝6.0Hz,6.0Hz),6.85(1H,dd,J＝2.4Hz,8.2Hz),7.20(1H,dd,J＝2.4Hz,7.5Hz),7.24-7.33(3H,m),7.33-7.42(7H,m),7.77(1H,dd,J＝8.0Hz,8.0Hz)。

[产生实例12-2-4]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在产生实例1-1-6中的相似程序，该标题化合物(755mg，产率：80％)产生自产生实例12-2-3中所述的(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(1.08g，1.58mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):3.20-3.30(1H,m),3.40-3.70(5H,m),3.97(1H,dd,J＝10.4Hz,12.0Hz),4.35-4.55(3H,m),4.84(1H,d,J＝14.9Hz),5.18-5.28(2H,m),5.45(1H,dd,J＝4.6Hz,9.0Hz),5.65-5.75(1H,m),6.14-6.26(3H,m),6.76(1H,dd,J＝6.0Hz,6.4Hz),6.82-6.88(1H,m),7.18-7.24(1H,m),7.24-7.34(3H,m),7.34-7.42(2H,m),7.76-7.90(2H,m)。

[实例13]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.01(3H,t,J＝7.1Hz),2.25-2.70(10H,m),3.18-3.28(1H,m),3.35-3.50(3H,m),3.50-3.80(6H,m),3.85-3.92(1H,m),3.92-4.05(2H,m),4.18-4.28(2H,m),4.54(1H,dd,J＝6.8Hz,15.9Hz),5.01(1H,d,J＝13.9Hz),5.20-5.30(3H,m),5.70-5.80(2H,m),6.00(2H,d,J＝9.5Hz),6.22(1H,d,J＝8.1Hz),6.67(1H,d,J＝7.3Hz),6.85(1H,dd,J＝5.2Hz,7.2Hz),7.20-7.32(3H,m),7.34-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z):744.60[M+H]⁺。

[实例14]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):2.18-2.30(5H,m),2.30-2.60(6H,m),3.18-3.25(1H,m),3.30-3.45(3H,m),3.50-3.80(6H,m),3.85-3.95(1H,m),3.95-4.03(2H,m),4.18-4.28(2H,m),4.51(1H,dd,J＝7.1Hz,15.9Hz),5.06(1H,d,J＝13.9Hz),5.20-5.30(3H,m),5.70-5.80(2H,m),6.00(2H,d,J＝9.9Hz),6.22(1H,d,J＝8.4Hz),6.67(1H,d,J＝7.3Hz),6.84(1H,dd,J＝6.0Hz,6.4Hz),7.20-7.32(3H,m),7.34-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z):730.62[M+H]⁺。

[实例15]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.05(3H,d,J＝6.0Hz),1.95-2.10(2H,m),2.10-2.35(5H,m),2.40-2.65(1H,m),3.10-3.20(1H,m),3.30-3.50(3H,m),3.50-3.75(8H,m),3.88(1H,dd,J＝7.2Hz,9.6Hz),4.05(1H,dd,J＝6.8Hz,6.8Hz),4.13(1H,dd,J＝6.8Hz,7.2Hz),4.18-4.25(2H,m),4.49(1H,dd,J＝7.0Hz,15.7Hz),4.94(1H,d,J＝13.5Hz),5.18-5.30(3H,m),5.56(1H,dd,J＝4.2Hz,10.4Hz),5.70-5.80(1H,m),5.90(1H,dd,J＝2.4Hz,8.2Hz),6.27(1H,d,J＝8.1Hz),6.40-6.48(2H,m),6.74(1H,d,J＝7.2Hz),6.81(1H,dd,J＝5.6Hz,7.2Hz),7.22(2H,d,J＝7.2Hz),7.24-7.32(1H,m),7.38(2H,dd,J＝7.2Hz,8.0Hz),7.45(1H,dd,J＝8.0Hz,8.0Hz)。

ESI-MS(m/z):726.67[M+H]⁺。

[实例16]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.04(3H,d,J＝6.2Hz),1.60-1.85(2H,m),1.90-2.00(1H,m),2.15-2.30(6H,m),2.74(1H,d,J＝11.7Hz),3.10-3.20(1H,m),3.35-3.50(3H,m),3.50-3.80(6H,m),3.89(1H,dd,J＝7.1Hz,10.1Hz),3.98(2H,dd,J＝3.1Hz,6.4Hz),4.24(2H,dd,J＝4.6Hz,14.8Hz),4.52(1H,dd,J＝7.1Hz,16.3Hz),5.00(1H,d,J＝13.9Hz),5.20-5.30(3H,m),5.75-5.81(2H,m),5.99(2H,d,J＝9.5Hz),6.22(1H,d,J＝8.4Hz),6.67(1H,d,J＝7.3Hz),6.85(1H,dd,J＝6.0Hz,6.4Hz),7.20-7.32(3H,m),7.34-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z):744.69[M+H]⁺。

[实例17]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.05(3H,d,J＝6.6Hz),1.50-1.90(2H,m),1.93-2.05(1H,m),2.10-2.25(5H,m),2.50-2.65(2H,m),3.30-3.50(4H,m),3.50-3.78(6H,m),3.91(1H,dd,J＝7.1Hz,9.7Hz),4.02-4.12(2H,m),4.18-4.30(2H,m),4.52(1H,dd,J＝7.3Hz,15.7Hz),5.00(1H,d,J＝13.5Hz),5.20-5.30(3H,m),5.70-5.81(2H,m),6.03(2H,d,J＝9.5Hz),6.25(1H,d,J＝8.4Hz),6.71(1H,d,J＝7.3Hz),6.83(1H,dd,J＝6.4Hz,6.4Hz),7.20-7.32(3H,m),7.34-7.48(3H,m)。

ESI-MS(m/z):744.65[M+H]⁺。

[实例18]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.948(3H,t,J＝6.8Hz),1.05(3H,d,J＝6.4Hz),1.70-2.00(2H,m),2.27-2.60(4H,m),2.70-2.90(2H,m),3.05-3.22(2H,m),3.30-3.70(8H,m),3.70-3.90(2H,m),4.00-4.10(2H,m),4.19(2H,d,J＝10.4Hz),4.35-4.50(1H,m),4.99(1H,d,J＝13.6Hz),5.03-5.12(1H,m),5.13-5.30(3H,m),5.68-5.80(1H,m),6.29(1H,d,J＝8.8Hz),6.39(2H,d,J＝8.0Hz),6.56(2H,d,J＝7.6Hz),6.68-6.78(2H,m),7.14-7.32(3H,m),7.32-7.42(2H,m),7.44-7.50(1H,m)。

ESI-MS(m/z):722.72[M+H]⁺。

[产生实例18-1]

叔丁基(2S)-4-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯

采用如在产生实例6-1中的相似程序，该标题化合物(451mg，85％)产生自1-(二苯基甲基)氮杂环丁-3-酮的可商购的化合物(300mg，1.26mmol)和叔丁基(2S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的可商购的化合物(304mg，1.51mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.20(3H,d,J＝6.8Hz),1.44(9H,s),1.73-1.82(1H,m),1.96(1H,dd,J＝4.0Hz,11.0Hz),2.40(1H,d,J＝11.0Hz),2.56(1H,d,J＝11.0Hz),2.78(1H,dd,J＝6.4Hz,7.6Hz),2.83-2.95(2H,m),3.01(1H,td,J＝3.3Hz,12.8Hz),3.35-3.43(2H,m),3.78(1H,d,J＝12.8Hz),4.13-4.22(1H,m),4.38(1H,s),7.15-7.21(2H,m),7.23-7.30(4H,m),7.38-7.43(4H,m)。

[产生实例18-2]

(2S)-4-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1-乙基-2-甲基哌嗪

采用如在产生实例4-2中的相似程序，该标题化合物(381mg，产率：定量的)产生自产生实例18-1中所述的叔丁基(2S)-4-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(451mg，1.07mmol)和乙醛(180μL，3.21mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.95-1.05(6H,m),1.73(1H,dd,J＝10.4Hz,10.4Hz),1.98-2.10(1H,m),2.30-2.45(3H,m),2.53(1H,d,J＝11.0Hz),2.64(1H,d,J＝11.0Hz),2.78-2.98(5H,m),3.39(2H,dd,J＝5.6Hz,7.2Hz),4.42(1H,s),7.18(2H,td,J＝0.80Hz,8.0Hz),7.23-7.29(4H,m),7.64(4H,dd,J＝1.6Hz,8.0Hz)。

[产生实例18-3]

(2S)-4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-乙基-2-甲基哌嗪

采用如在产生实例6-3中的相似程序，该标题化合物以与苄基苯的混合物(288mg)的形式，产生自产生实例18-2中所述的(2S)-4-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1-乙基-2-甲基哌嗪(381mg，1.09mmol)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

[实例19]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-3-((3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.91(3H,d,J＝5.9Hz),1.03(3H,t,J＝6.8Hz),1.50-1.95(1H,m),2.13-2.25(1H,m),2.35-2.55(2H,m),2.60-2.75(1H,m),2.80-2.95(3H,m),3.05-3.25(3H,m),3.35-3.48(2H,m),3.50-3.60(5H,m),3.75(1H,dd,J＝6.4Hz,9.2Hz),3.89(1H,dd,J＝7.0Hz,9.5Hz),4.03(2H,d,J＝6.6Hz),4.19(1H,dd,J＝4.2Hz,11.2Hz),4.25-4.42(2H,m),4.98(1H,d,J＝13.5Hz),5.15-5.30(4H,m),5.65-5.78(1H,m),6.28(1H,d,J＝8.4Hz),6.39(2H,d,J＝8.4Hz),6.59(2H,d,J＝8.4Hz),6.68-6.76(2H,m),7.20-7.33(3H,m),7.37(2H,dd,J＝7.2Hz,8.0Hz),7.46(1H,dd,J＝7.6Hz,8.0Hz)。

ESI-MS(m/z):722.68[M+H]⁺。

[产生实例19-1]

叔丁基(2R)-4-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯

采用如在产生实例6-1中的相似程序，该标题化合物(491mg，产率：92％)产生自1-(二苯基甲基)氮杂环丁-3-酮的可商购的化合物(300mg，1.26mmol)和叔丁基(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的可商购的化合物(304mg，1.51mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.20(3H,d,J＝6.8Hz),1.44(9H,s),1.77(1H,td,J＝3.5Hz,11.6Hz),1.96(1H,dd,J＝4.0Hz,11.3Hz),2.40(1H,d,J＝11.3Hz),2.56(1H,d,J＝11.0Hz),2.78(1H,dd,J＝6.4Hz,6.8Hz),2.83-2.95(2H,m),3.01(1H,td,J＝2.9Hz,12.6Hz),3.35-3.45(2H,m),3.78(1H,d,J＝13.5Hz),4.10-4.22(1H,m),4.38(1H,s),7.18(2H,dd,J＝7.2Hz,7.2Hz),7.23-7.30(4H,m),7.41(4H,d,J＝7.2Hz)。

[产生实例19-2]

(2R)-4-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1-乙基-2-甲基哌嗪

采用如在产生实例4-2中的相似程序，该标题化合物(410mg，产率：定量的)产生自产生实例19-1中所述的叔丁基(2R)-4-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(491mg，1.16mmol)和乙醛(196μL，3.48mmol)。¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.95-1.05(6H,m),1.73(1H,dd,J＝10.0Hz,10.4Hz),1.98-2.10(1H,m),2.28-2.48(3H,m),2.53(1H,d,J＝10.3Hz),2.64(1H,d,J＝10.3Hz),2.78-3.00(5H,m),3.39(2H,dd,J＝5.6Hz,6.8Hz),4.42(1H,s),7.18(2H,dd,J＝6.8Hz,7.2Hz),7.23-7.29(4H,m),7.37-7.42(4H,m)。

[产生实例19-3]

(2R)-4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-乙基-2-甲基哌嗪

采用如在产生实例6-3中的相似程序，该标题化合物以与苄基苯的混合物(343mg)的形式，产生自产生实例19-2中所述的(2R)-4-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1-乙基-2-甲基哌嗪(410mg，1.17mmol)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

[实例20]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.926(3H,t,J＝7.2Hz),1.04(3H,d,J＝5.9Hz),1.70-1.85(1H,m),1.88-1.98(1H,m),2.25-2.40(3H,m),2.45-2.55(1H,m),2.70-2.85(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.38-3.75(9H,m),3.80-3.90(1H,m),3.95-4.05(2H,m),4.15-4.25(2H,m),4.53(1H,dd,J＝7.1Hz,15.9Hz),4.95(1H,d,J＝13.5Hz),5.20-5.30(3H,m),5.50-5.60(1H,m),5.65-5.80(1H,m),5.80-5.90(1H,m),6.24(1H,d,J＝8.4Hz),6.40(1H,dd,J＝2.8Hz,11.6Hz),6.47(1H,dd,J＝8.8Hz,8.8Hz),6.69(1H,d,J＝7.2Hz),6.84(1H,dd,J＝5.6Hz,6.4Hz),7.20-7.32(3H,m),7.34-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z):740.70[M+H]⁺。

[实例21]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.89(3H,d,J＝8.0Hz),1.03(3H,t,J＝7.3Hz),1.50-1.90(1H,m),2.15-2.25(1H,m),2.35-2.50(2H,m),2.60-2.70(1H,m),2.80-2.95(3H,m),3.10-3.30(3H,m),3.35-3.75(8H,m),3.88(1H,dd,J＝7.1Hz,10.1Hz),4.00(2H,dd,J＝3.8Hz,6.4Hz),4.21(1H,dd,J＝4.4Hz,11.0Hz),4.32(1H,dd,J＝5.3Hz,15.2Hz),4.47(1H,dd,J＝6.6Hz,15.4Hz),4.95(1H,d,J＝13.9Hz),5.20-5.30(3H,m),5.62(1H,dd,J＝3.5Hz,7.5Hz),5.65-5.80(1H,m),5.85-5.90(1H,m),6.24(1H,d,J＝8.1Hz),6.39(1H,dd,J＝2.4Hz,11.5Hz),6.51(1H,dd,J＝8.4Hz,8.8Hz),6.67(1H,d,J＝7.0Hz),6.82(1H,dd,J＝6.0Hz,6.4Hz),7.22-7.32(3H,m),7.37(2H,dd,J＝6.8Hz,7.2Hz),7.43(1H,dd,J＝7.6Hz,8.0Hz)。

ESI-MS(m/z):740.66[M+H]⁺。

[实例22]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.93(3H,t,J＝6.8Hz),1.05(3H,d,J＝6.2Hz),1.70-2.10(2H,m),2.25-2.40(3H,m),2.45-2.55(1H,m),2.70-2.85(2H,m),3.15-3.30(1H,m),3.30-3.82(11H,m),3.85-3.95(1H,m),3.95-4.05(2H,m),4.15-4.25(2H,m),4.55(1H,dd,J＝7.0Hz,15.4Hz),5.00(1H,d,J＝13.9Hz),5.20-5.30(3H,m),5.70-5.82(2H,m),6.00(2H,d,J＝9.9Hz),6.22(1H,d,J＝8.1Hz),6.67(1H,d,J＝7.3Hz),6.86(1H,dd,J＝6.0Hz,6.8Hz),7.20-7.26(1H,m),7.26-7.32(1H,m),7.35-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z):758.76[M+H]⁺。

[实例23]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-((3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.893(3H,d,J＝6.4Hz),1.02(3H,t,J＝6.8Hz),1.50-1.90(1H,m),2.15-2.40(1H,m),2.35-2.50(2H,m),2.55-2.68(1H,m),2.80-2.95(3H,m),3.15-3.25(2H,m),3.30-3.80(10H,m),3.90-4.02(3H,m),4.21(1H,dd,J＝4.2Hz,11.2Hz),4.32(1H,dd,J＝5.8Hz,15.2Hz),4.50(1H,dd,J＝6.8Hz,14.8Hz),4.99(1H,d,J＝13.9Hz),5.20-5.30(3H,m),5.66-5.84(2H,m),6.02(2H,d,J＝9.9Hz),6.22(1H,d,J＝8.1Hz),6.65(1H,d,J＝7.3Hz),6.83(1H,dd,J＝5.6Hz,6.4Hz),7.22-7.33(2H,m),7.35-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z):758.72[M+H]⁺。

[实例24]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在产生实例2-4中的相似程序，该标题化合物(47.0mg，产率：24％)产生自产生实例24-1-6中所述的(2S)-2-(2-((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(241mg，0.276mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.91(3H,d,J＝6.2Hz),1.65-1.76(1H,m),2.10-2.21(2H,m),2.30(3H,s),2.38-2.56(2H,m),2.77-2.91(2H,m),3.12(1H,dd,J＝4.7Hz,13.9Hz),3.17-3.24(2H,m),3.39-3.70(8H,m),3.74-3.81(1H,m),3.84-3.91(1H,m),4.07(1H,dd,J＝4.4Hz,11.2Hz),4.26-4.44(3H,m),4.94(1H,d,J＝13.8Hz),5.17-5.27(3H,m),5.64-5.77(1H,m),6.47-6.53(2H,m),6.59-6.66(3H,m),6.69-6.74(1H,m),7.11(1H,dd,J＝7.8Hz,12.1Hz),7.21-7.42(5H,m)。

ESI-MS(m/z):726.59[M+H]⁺。

[产生实例24-1-1]

2-氯-6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶

在室温下，向6-氯-5-氟吡啶-2-甲醛的可商购的化合物(820mg，5.14mmol)和乙醇(10.0mL)的混合溶液中添加原甲酸三乙酯(2.56mL，15.4mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(64.6mg，0.257mmol)。将所得的混合物在80℃下搅拌5小时。将该反应混合物在减压下浓缩，将水添加到残余物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，从而产生该标题化合物的一种粗产物(977mg)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

ESI-MS(m/z):234.91[M+H]⁺。

[产生实例24-1-2]

(2R)-4-(1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2-二甲基哌嗪

采用如在产生实例7-1中的相似程序，该标题化合物的一种粗产物(157mg)产生自产生实例24-1-1中所述的2-氯-6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶(100mg，0.428mmol)和产生实例24-2-3中所述的(2R)-4-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2-二甲基哌嗪的粗产物(229mg)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

ESI-MS(m/z):367.24[M+H]⁺。

[产生实例24-1-3]

6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛

在室温下，向产生实例24-1-2中所述的(2R)-4-(1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2-二甲基哌嗪(157mg，0.428mmol)中添加甲酸(5.00mL)。将所得的混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物在减压下浓缩，从而产生该标题化合物的一种粗产物(125mg)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

ESI-MS(m/z):293.13[M+H]⁺。

[产生实例24-1-4]

(2,2-二乙氧基乙基)((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)胺

采用如在产生实例1-1-1中的相似程序，该标题化合物(176mg，产率：定量的)产生自产生实例24-1-3中所述的6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛的一种粗产物(125mg)。

ESI-MS(m/z):410.35[M+H]⁺。

[产生实例24-1-5]

(2S)-2-氨基-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例2-1和产生实例2-2中的相似程序，该标题化合物(206mg，产率：77％)产生自产生实例24-1-4中所述的(2,2-二乙氧基乙基)((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)胺(176mg，0.430mmol)。

ESI-MS(m/z):629.57[M+H]⁺。

[产生实例24-1-6]

(2S)-2-(2-((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例2-3中的相似程序，该标题化合物(241mg，产率：82％)产生自产生实例24-1-5中所述的(2S)-2-氨基-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(206mg，0.328mmol)。

ESI-MS(m/z):874.84[M+H]⁺。

[产生实例24-2-1]

叔丁基(2R)-4-(1-((苄氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯

采用如在产生实例4-1中的相似程序，该标题化合物(610mg，产率：83％)产生自叔丁基(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的可商购产品(451mg，2.25mmol)和苄基3-氧氮杂环丁烷-1-羧酸酯(500mg，1.88mmol)。

ESI-MS(m/z):390.35[M+H]⁺。

[产生实例24-2-2]

苄基3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯

采用如在产生实例4-2中的相似程序，该标题化合物(423mg，产率：82％)产生自产生实例24-2-1中所述的叔丁基(2R)-4-(1-((苄氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(660mg，1.70mmol)。

ESI-MS(m/z):304.18[M+H]⁺。

[产生实例24-2-3]

(2R)-4-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2-二甲基哌嗪

采用如在产生实例4-3中的相似程序，该标题化合物的一种粗产物(236mg)产生自产生实例24-2-2中所述的苄基3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(423mg，1.39mmol)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

ESI-MS(m/z):169.83[M+H]⁺。

[参考实例1]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在产生实例2-4中的相似程序，该标题化合物(37.1mg，产率：22％)产生自产生实例25-7中所述的(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(200mg，0.225mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.60-2.00(6H,m),2.08-2.18(1H,m),2.21(6H,s),2.95(1H,d,J＝10.7Hz),3.09-3.22(2H,m),3.35-3.71(8H,m),3.86(2H,d,J＝7.0Hz),4.09(1H,dd,J＝4.1Hz,11.1Hz),4.20(1H,dd,J＝5.3Hz,15.2Hz),4.27-4.47(3H,m),4.90-5.02(2H,m),5.12-5.33(3H,m),5.64-5.79(1H,m),6.45-6.62(4H,m),6.63-6.73(2H,m),7.13(1H,dd,J＝7.9Hz,11.4Hz),7.19-7.44(5H,m),9.82(1H,brs)。

ESI-MS(m/z):740.70[M+H]⁺。

[产生实例25-1]

1-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺

采用如在产生实例1-3-1中的相似程序，该标题化合物(1.30g，产率：89％)产生自N,N-二甲基哌啶-4-胺的可商购产品(640mg，5.00mmol)。

ESI-MS(m/z):350.35[M+H]⁺。

[产生实例25-2]

1-(氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺

采用如在产生实例1-3-2中的相似程序，该标题化合物以与苄基苯的混合物(1.24g)的形式，产生自产生实例25-1中所述的1-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.30g，3.71mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.46-1.60(2H,m),1.73-1.87(4H,m),2.07-2.22(1H,m),2.28(6H,s),2.77-2.87(2H,m),3.12-3.21(1H,m),3.50-3.58(2H,m),3.59-3.66(2H,m)。

[产生实例25-3]

(6-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲醇

采用如在实例1中的相似程序，该标题化合物(240mg，产率：63％)产生自(6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇的可商购产品(200mg，1.24mmol)以及产生实例25-2中所述的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺和苄基苯的混合物(650mg)。

ESI-MS(m/z):309.11[M+H]⁺。

[产生实例25-4]

6-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛

在0℃下，向产生实例25-3中所述的(6-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲醇(240mg，0.779mmol)和二氯甲烷(6.00mL)的混合溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷(400mg)。将所得的混合物搅拌1.5小时。用水性碳酸氢钠溶液和硫代硫酸钠进行淬灭，并且将该反应溶液用氯仿进行萃取。将有机层用硫酸钠干燥并且然后过滤，并且然后将该溶剂在减压下蒸发，从而产生该标题化合物(320mg)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

[产生实例25-5]

1-(1-(6-(((2,2-二乙氧基乙基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺

采用如在产生实例1-1-1中的相似程序，该标题化合物(230mg，产率：54％)产生自产生实例25-4中所述的6-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛(320mg，1.04mmol)和2,2-二乙氧基乙-1-胺的可商购产品(170mg，1.28mmol)。

ESI-MS(m/z):424.42[M+H]⁺。

[产生实例25-6]

(2S)-2-氨基-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-(二甲基氨基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例2-1和产生实例2-2中的相似程序，该标题化合物(250mg，产率：72％)产生自产生实例25-5中所述的1-(1-(6-(((2,2-二乙氧基乙基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(230mg，0.542mmol)(其中所使用的缩合剂不是HATU而是HBTU)。

ESI-MS(m/z):643.64[M+H]⁺。

[产生实例25-7]

(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例1-1-4中的相似程序，该标题化合物(290mg，产率：84％)产生自产生实例25-6中所述的(2S)-2-氨基-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(250mg，0.389mmol)。

ESI-MS(m/z):888.99[M+H]⁺。

[参考实例2]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在实例1中的相似程序，该标题化合物(5.90mg，产率：16％)产生自产生实例1-1-6中所述的(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(30.0mg，0.0520mmol)和产生实例26-2中所述的(3R)-1-(氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(88.0mg，0.260mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.56-1.69(1H,m),1.84-1.96(1H,m),2.18(6H,s),2.27-2.36(1H,m),2.71-2.87(2H,m),2.92-3.00(1H,m),3.08-3.18(2H,m),3.29-3.35(1H,m),3.48-3.60(3H,m),3.60-3.72(2H,m),3.75-3.82(1H,m),3.84-3.91(1H,m),3.94-4.00(1H,m),4.01-4.07(1H,m),4.17-4.30(2H,m),4.37-4.50(1H,m),4.93-5.01(1H,m),5.17-5.24(2H,m),5.24-5.28(1H,m),5.38-5.47(1H,m),5.65-5.80(2H,m),5.86-5.93(1H,m),6.22-6.25(1H,m),6.37-6.39(1H,m),6.44-6.48(1H,m),6.68-6.72(1H,m),6.75-6.81(1H,m),7.21-7.26(2H,m),7.28-7.32(1H,m),7.34-7.40(2H,m),7.41-7.47(1H,m)。

ESI-MS(m/z):726.59[M+H]⁺。

[产生实例26-1]

(3R)-1-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺

采用如在产生实例1-3-1中的相似程序，该标题化合物(458mg，产率：65％)产生自1-(二苯基甲基)氮杂环丁-3-酮的可商购产品(500mg，2.11mmol)和(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷的可商购产品(289mg，2.53mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.63-1.74(1H,m),1.91-2.03(1H,m),2.09-2.15(1H,m),2.18(6H,s),2.27-2.37(1H,m),2.66-2.76(2H,m),2.79-2.83(1H,m),2.92-2.96(2H,m),3.06-3.13(1H,m),3.33-3.38(2H,m),4.40(1H,s),7.15-7.20(2H,m),7.24-7.29(4H,m),7.38-7.42(4H,m)。

[产生实例26-2]

(3R)-1-(氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺

采用如在产生实例1-3-2中的相似程序，该标题化合物以与苄基苯的混合物(408mg)的形式，产生自产生实例26-1中所述的(3R)-1-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(458mg，1.37mmol)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

ESI-MS(m/z):170.0[M+H]⁺。

[参考实例3]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在实例1中的相似程序，该标题化合物(19.0mg，产率：39％)产生自产生实例27-4中所述的(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(40.0mg，0.0655mmol)和产生实例25-2中所述的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(40.0mg，0.0655mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.21-2.16(7H,m),2.20(6H,s),2.88-2.98(1H,m),3.09-3.20(1H,m),3.35-3.78(10H,m),3.81-3.89(1H,m),4.09(1H,dd,J＝4.2Hz,11.2Hz),4.16-4.31(2H,m),4.34-4.42(1H,m),4.52(1H,dd,J＝7.4Hz,15.6Hz),4.91(1H,d,J＝13.9Hz),5.19-5.29(3H,m),5.45-5.53(1H,m),5.67-5.81(1H,m),6.00-6.07(1H,m),6.42-6.51(2H,m),6.62(1H,dd,J＝2.7Hz,7.8Hz),6.77-6.83(1H,m),7.09(1H,dd,J＝8.0Hz,11.9Hz),7.23-7.43(5H,m)。

ESI-MS(m/z):758.67[M+H]⁺。

[产生实例27-1]

((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)(2,2-二乙氧基乙基)胺

采用如在产生实例1-1-1中的相似程序，该标题化合物(233mg，产率：68％)产生自6-氯-5-氟吡啶-2-甲醛的可商购产品(198mg)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.22(6H,t,J＝7.1Hz),2.75(2H,d,J＝5.5Hz),3.47-3.61(2H,m),3.64-3.77(2H,m),3.90(2H,s),4.63(1H,t,J＝5.5Hz),7.32(1H,dd,J＝3.3Hz,8.2Hz),7.40-7.49(1H,m)。

[产生实例27-2]

(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)丙酰胺

采用如在产生实例1-1-2和产生实例1-1-3中的相似程序，该标题化合物(445mg，产率：97％)产生自产生实例27-1中所述的((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)(2,2-二乙氧基乙基)胺(233mg，0.842mmol)。

ESI-MS(m/z):548.38[M+H]⁺。

[产生实例27-3]

(2S)-2-(2-((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)丙酰胺

采用如在产生实例1-1-4中的相似程序，该标题化合物(579mg，产率：90％)产生自产生实例27-2中所述的(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)丙酰胺(445mg，0.812mmol)。ESI-MS(m/z):793.62[M+H]⁺。

[产生实例27-4]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在产生实例1-1-5和产生实例1-1-6中的相似程序，该标题化合物(288mg，产率：65％)产生自产生实例27-3中所述的(2S)-2-(2-((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)丙酰胺(579mg，0.730mmol)。

ESI-MS(m/z):611.34[M+H]⁺。

[参考实例4]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在产生实例1-1-5和产生实例1-1-6中的相似程序，该标题化合物(14.6mg，产率：16％)产生自产生实例28-7中所述的(2S)-2-(2-((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(116mg)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.97(3H,d,J＝6.3Hz),1.04(3H,d,J＝5.9Hz),1.61-1.70(1H,m),1.73-1.81(1H,m),2.36-2.46(1H,m),2.59-2.83(4H,m),2.98-3.05(1H,m),3.10-3.18(1H,m),3.39-3.79(10H,m),3.82-3.90(1H,m),4.08(1H,dd,J＝4.3Hz,11.1Hz),4.13-4.21(1H,m),4.21-4.34(2H,m),4.49(1H,dd,J＝7.1Hz,15.9Hz),4.91(1H,d,J＝13.9Hz),5.18-5.30(3H,m),5.49(1H,dd,J＝4.2Hz,10.8Hz),5.69-5.82(1H,m),6.03-6.09(1H,m),6.42-6.52(2H,m),6.57-6.63(1H,m),6.80-6.88(1H,m),7.08(1H,dd,J＝7.8Hz,11.9Hz),7.18-7.42(5H,m)。

ESI-MS(m/z):770.73[M+H]⁺。

[产生实例28-1]

1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁-3-醇

采用如在产生实例24-1-2中的相似程序，该标题化合物(89.0mg，产率：51％)产生自产生实例24-1-1中所述的2-氯-6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶(150mg，0.642mol)和氮杂环丁-3-醇盐酸盐的可商购产品(105mg，0.963mmol)。¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.19-1.31(6H,m),3.51-3.76(4H,m),3.93-4.04(2H,m),4.34-4.47(2H,m),4.68-4.81(1H,m),5.29(1H,s),6.85-6.94(1H,m),7.10-7.21(1H,m)。

[产生实例28-2]

1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁-3-酮

采用如在产生实例7-2中的相似程序，该标题化合物的一种粗产物(212mg)产生自产生实例28-1中所述的1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(214mg，0.792mmol)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.20-1.32(6H,m),3.53-3.77(4H,m),4.92(4H,d,J＝2.0Hz),5.32(1H,s),7.01-7.09(1H,m),7.27-7.32(1H,m)。

[产生实例28-3]

(1S,4S)-2-(1-(6-二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷

采用如在产生实例1-3-1中的相似程序，该标题化合物(66.0mg，产率：78％)产生自产生实例28-2中所述的1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁-3-酮(57.6mg，0.215mmol)和(1S,4S)-2-(丙烷-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷的可商购产品(95.0mg，0.258mmol)。

ESI-MS(m/z):393.33[M+H]⁺。

[产生实例28-4]

5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲醛

采用如在产生实例24-1-3中的相似程序，该标题化合物的一种粗产物(53.5mg)产生自产生实例28-3中所述的(1S,4S)-2-(1-(6-二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(157mg，0.428mmol)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

ESI-MS(m/z):319.18[M+H]⁺。

[产生实例28-5]

(2,2-二乙氧基乙基)((5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)胺

采用如在产生实例1-1-1中的相似程序，该标题化合物(62.0mg，产率：82％)产生自产生实例28-4中所述的5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲醛的粗产物(53.5mg)。

ESI-MS(m/z):436.39[M+H]⁺。

[产生实例28-6]

(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例1-1-2和产生实例1-1-3中的相似程序，该标题化合物(84.0mg，产率：86％)产生自产生实例28-5中所述的(2,2-二乙氧基乙基)((5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)胺(62.0mg，0.142mmol)。

ESI-MS(m/z):707.69[M+H]⁺。

[产生实例28-7]

(2S)-2-(2-((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例1-1-4中的相似程序，该标题化合物(116mg，产率：定量的)产生自产生实例28-6中所述的(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(84.0mg，0.119mmol)。

ESI-MS(m/z):952.95[M+H]⁺。

[参考实例5]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-(甲基(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在产生实例1-1-5和产生实例1-1-6中的相似程序，该标题化合物(35.0mg，产率：39％)产生自产生实例29-7中所述的(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(甲基(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(110mg，0.117mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):2.27(3H,s),2.37-2.52(6H,m),2.54-2.71(2H,m),3.11-3.20(1H,m),3.34-3.44(2H,m),3.48-3.77(11H,m),3.87-3.95(2H,m),3.99-4.06(1H,m),4.16-4.30(2H,m),4.43(1H,dd,J＝6.7Hz,15.3Hz),4.97(1H,d,J＝13.9Hz),5.18-5.28(3H,m),5.39(1H,dd,J＝4.2Hz,10.6Hz),5.66-5.78(1H,m),5.93(1H,dd,J＝2.1Hz,8.4Hz),6.25(1H,d,J＝8.4Hz),6.33-6.39(1H,m),6.40-6.47(1H,m),6.68-6.77(2H,m),7.21-7.47(6H,m)。

ESI-MS(m/z):756.62[M+H]⁺。

[产生实例29-1]

1-(6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-3-醇

采用如在产生实例24-1-2中的相似程序，该标题化合物(263mg，产率：定量的)产生自2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-氟吡啶的可商购产品(200mg，1.18mol)和氮杂环丁-3-醇盐酸盐的可商购产品(194mg，1.77mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):3.83-3.91(2H,m),4.00-4.20(4H,m),4.26-4.35(2H,m),4.70-4.83(1H,m),5.72(1H,s),6.24-6.31(1H,m),6.80-6.89(1H,m),7.42-7.53(1H,m)。

[产生实例29-2]

1-(6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-3-酮

采用如在产生实例7-2中的相似程序，该标题化合物的一种粗产物(261mg)产生自产生实例29-1中所述的1-(6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(263mg，1.18mmol)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):3.99-4.23(4H,m),4.82(4H,s),5.75(1H,s),6.47-6.57(1H,m),6.98-7.04(1H,m),7.55-7.65(1H,m)。

[产生实例29-3]

1-(6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(吗啉-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-胺

采用如在产生实例1-3-1中的相似程序，该标题化合物(157mg，产率：76％)产生自产生实例29-2中所述的1-(6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-3-酮(130mg，0.590mmol)和甲基(2-(吗啉-4-基)乙基)胺的可商购产品(176mg，0.767mmol)。

ESI-MS(m/z):349.22[M+H]⁺。

[产生实例29-4]

6-(3-(甲基(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲醛

向产生实例29-3中所述的1-(6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(吗啉-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-胺(157mg，0.451mmol)、乙腈(5.00mL)和水(0.500mL)的混合溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(386mg，2.03mmol)。将所得的混合物在100℃下搅拌5小时。将该混合物冷却至室温，并且然后将该溶剂在减压下蒸发。将饱和水性碳酸氢钠溶液添加到残余物中，并且将所得的溶液用二氯甲烷萃取三次。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，从而产生该标题化合物的一种粗产物(122mg)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

ESI-MS(m/z):305.19[M+H]⁺。

[产生实例29-5]

1-(6-(((2,2-二乙氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(吗啉-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-胺

采用如在产生实例1-1-1中的相似程序，该标题化合物(55.0mg，产率：33％)产生自产生实例29-4中所述的6-(3-(甲基(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲醛的粗产物(122mg)。

ESI-MS(m/z):422.40[M+H]⁺。

[产生实例29-6]

(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(甲基(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例1-1-2和产生实例1-1-3中的相似程序，该标题化合物(94.0mg，产率：定量的)产生自产生实例29-5中所述的1-(6-(((2,2-二乙氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(吗啉-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-胺(55.0mg，0.130mmol)。

ESI-MS(m/z):693.62[M+H]⁺。

[产生实例29-7]

(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(甲基(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例1-1-4中的相似程序，该标题化合物(110mg，产率：92％)产生自产生实例29-6中所述的(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(甲基(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(94.0mg)。

ESI-MS(m/z):938.84[M+H]⁺。

[参考实例6]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在产生实例27-4中的相似程序，该标题化合物(59.0mg，产率：28％)产生自产生实例30-5中所述的(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(263mg，0.288mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):2.23(3H,s),2.24(6H,s),2.24-2.44(2H,m),2.54-2.66(2H,m),3.15-3.72(10H,m),3.76-3.93(2H,m),4.07-4.31(3H,m),4.39-4.51(1H,m),4.96(1H,d,J＝13.8Hz),5.15-5.28(3H,m),5.34-5.42(1H,m),5.65-5.80(1H,m),6.09-6.17(1H,m),6.36-6.45(1H,m),6.48-6.56(1H,m),6.59-6.74(2H,m),7.09(1H,dd,J＝8.0Hz,11.7Hz),7.20-7.43(5H,m)。

ESI-MS(m/z):732.63[M+H]⁺。

[产生实例30-1]

1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺

采用如在产生实例1-3-1中的相似程序，该标题化合物(128mg，产率：54％)产生自产生实例28-2中所述的1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁-3-酮(180mg，0.671mmol)和(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)胺的可商购产品(103mg，1.01mmol)。

ESI-MS(m/z):355.27[M+H]⁺。

[产生实例30-2]

6-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛

采用如在产生实例24-1-3中的相似程序，该标题化合物的一种粗产物(101mg)产生自产生实例30-1中所述的1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(128mg，0.361mmol)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。

ESI-MS(m/z):281.11[M+H]⁺。

[产生实例30-3]

1-(6-(((2,2-二乙氧基乙基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺

采用如在产生实例1-1-1中的相似程序，该标题化合物(125mg，产率：87％)产生自产生实例30-2中所述的6-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛的粗产物(101mg)。

ESI-MS(m/z):398.33[M+H]⁺。

[产生实例30-4]

(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例1-1-2和产生实例1-1-3中的相似程序，该标题化合物(250mg，产率：定量的)产生自产生实例30-3中所述的1-(6-(((2,2-二乙氧基乙基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(125mg，0.314mmol)。

ESI-MS(m/z):669.64[M+H]⁺。

[产生实例30-5]

(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺

采用如在产生实例1-1-4中的相似程序，该标题化合物(263mg，产率：94％)产生自产生实例30-4中所述的(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(250mg)。

ESI-MS(m/z):914.82[M+H]⁺。

[实例25]

4-(((6S,9aS)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)-3-氟苯基磷酸二氢盐

在-15℃或更低，在氮气氛下，经10分钟向三氯氧化磷(257μL，2.76mmol)和THF(10.0mL)的混合溶液中逐滴添加实例1中所述的(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(1.00g，1.38mmol)、三乙胺(768μL，5.52mmol)和THF(10.0mL)的混合溶液。将该反应混合物在-15℃或更低搅拌1小时10分钟。在10℃或更低，经5分钟向该反应混合物中逐滴添加5N水性氢氧化钠溶液(2.03mL，10.1mmol)和水(21.0mL)的混合溶液。将该反应混合物在室温下搅拌35分钟，然后将乙酸乙酯添加到该反应混合物中，并且然后将所得的溶液进行分段。将水层进一步用乙酸乙酯洗涤，并且然后将5N盐酸添加到该溶液中以将该溶液的pH值调节在中性值。在减压下从该反应混合物中蒸馏掉该溶剂。将二氯甲烷、乙醇和甲醇添加到所得的残余物中并且然后搅拌，并且然后将所得的悬浮液使用硅藻土过滤。在减压下从该滤液中蒸馏掉该溶剂，并且将所得的残余物通过ODS硅胶柱层析(洗脱液:水/甲醇)纯化，从而产生该标题化合物(881mg，产率：79％)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.08(3H,t,J＝7.2Hz),2.10-2.50(4H,m),2.55-2.68(2H,m),2.70-2.90(4H,m),3.00-3.20(2H,m),3.23-3.40(3H,m),3.45-3.90(9H,m),4.03(1H,dd,J＝7.2Hz,7.6Hz),4.41(2H,d,J＝6.4Hz),5.18-5.28(2H,m),5.30-5.44(2H,m),5.62-5.78(2H,m),6.14(1H,d,J＝8.4Hz),6.51(1H,d,J＝6.4Hz),6.70-6.87(2H,m),6.95(1H,dd,J＝8.0Hz,9.2Hz),7.14(1H,d,J＝11.6Hz),7.20-7.33(2H,m),7.33-7.44(3H,m)。

ESI-MS(m/z):806.58[M+H]⁺。

[实例26]

4-(((6S,9aS)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸二氢盐

采用如在实例25中的相似程序，该标题化合物(183mg，产率：55％)产生自实例2中所述的(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(298mg，0.421mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.10(3H,t,J＝7.6Hz),1.60-2.30(4H,m),2.60-2.80(2H,m),2.80-3.15(4H,m),3.20-3.42(3H,m),3.45-3.70(7H,m),3.78-4.10(5H,m),4.28-4.45(2H,m),5.06-5.38(5H,m),5.62-5.74(1H,m),6.20(1H,d,J＝8.4Hz),6.61(1H,d,J＝6.8Hz),6.70(1H,dd,J＝6.0Hz,6.0Hz),6.84(2H,d,J＝8.0Hz),7.09(2H,d,J＝8.0Hz),7.16-7.32(3H,m),7.32-7.46(2H,m)。

ESI-MS(m/z):788.57[M+H]⁺。

[实例27]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在实例2中的相似程序，该标题化合物(33.0mg，产率：74％)产生自产生实例2-4中所述的(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(35.0mg，0.0627mmol)和产生实例4-3中所述的(2S)-4-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2-二甲基哌嗪(106mg，0.314mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.05(3H,d,J＝6.0Hz),1.50-1.85(1H,m),1.88-2.00(1H,m),2.23(3H,s),2.25-2.50(3H,m),2.70-2.82(1H,m),3.05-3.23(2H,m),3.28-3.38(1H,m),3.40-3.50(2H,m),3.52-3.70(5H,m),3.72-3.82(1H,m),3.82-3.90(1H,m),4.00-4.10(2H,m),4.15-4.28(2H,m),4.33-4.45(1H,m),4.99(1H,d,J＝13.2Hz),5.03-5.13(1H,m),5.15-5.30(3H,m),5.65-5.80(1H,m),6.29(1H,d,J＝7.6Hz),6.39(2H,d,J＝8.0Hz),6.56(2H,d,J＝8.4Hz),6.65-6.77(2H,m),7.16-7.25(2H,m),7.24-7.32(1H,m),7.34-7.40(2H,m),7.44-7.52(1H,m)。

ESI-MS(m/z):708.56[M+H]⁺。

[实例28]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在实例2中的相似程序，该标题化合物(23.0mg，产率：52％)产生自产生实例2-4中所述的(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(35.0mg，0.0627mmol)和产生实例24-2-3中所述的(2R)-4-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2-二甲基哌嗪(106mg，0.314mmol)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.91(3H,d,J＝6.4Hz),1.60-2.00(2H,m),2.10-2.25(1H,m),2.30(3H,s),2.40-2.55(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.09(1H,dd,J＝4.8Hz,13.6Hz),3.15-3.25(2H,m),3.35-3.48(2H,m),3.50-3.78(6H,m),3.85-3.93(1H,m),4.03(2H,d,J＝6.4Hz),4.15-4.22(1H,m),4.30-4.42(2H,m),4.98(1H,d,J＝13.6Hz),5.18-5.30(3H,m),5.13-5.30(1H,m),6.28(1H,d,J＝8.0Hz),6.39(2H,d,J＝8.0Hz),6.60(2H,d,J＝8.0Hz),6.72(2H,d,J＝6.8Hz),7.20-7.28(2H,m),7.28-7.32(1H,m),7.33-7.40(2H,m),7.43-7.50(1H,m)。

ESI-MS(m/z):708.70[M+H]⁺。

[实例29]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-羟基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

采用如在实例2中的相似程序，该标题化合物(14mg，产率：38％)产生自产生实例2-4中所述的(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羟基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(30.0mg，0.0537mmol)、以及产生实例3-2中所述的1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基哌嗪和苄基苯的混合物(87mg)。

¹H-NMR谱(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):2.30-2.65(11H,m),3.05-3.15(1H,m),3.18-3.25(1H,m),3.43(2H,d,J＝16.8Hz),3.48-3.72(5H,m),3.78(1H,dd,J＝6.4Hz,10.0Hz),3.87(1H,dd,J＝7.2Hz,9.6Hz),3.95-4.10(2H,m),4.15-4.25(2H,m),4.39(1H,dd,J＝6.8Hz,15.2Hz),4.99(1H,d,J＝13.6Hz),5.03-5.12(1H,m),5.15-5.30(3H,m),5.65-5.80(1H,m),6.29(1H,d,J＝8.4Hz),6.39(2H,d,J＝8.4Hz),6.56(2H,d,J＝8.0Hz),6.67-6.79(2H,m),7.20(2H,d,J＝6.8Hz),7.30(1H,d,J＝7.2Hz),7.38(2H,dd,J＝7.2Hz,7.2Hz),7.48(1H,dd,J＝7.2Hz,8.0Hz)。

ESI-MS(m/z):694.64[M+H]⁺。

(参考实例7)

将产生于实例25的4-(((6S,9aS)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)-3-氟苯基磷酸二氢盐溶解于甲醇和异丙醇中，并且然后通过蒸发结晶进行结晶，从而产生该化合物的一种单晶。使用所得的单晶进行X射线衍射试验。晶体学数据和结构分析数据示于表2中，并且原子坐标数据示于表3。由这些结果确定该标题化合物的绝对结构。

[表2]

[表3]

测试实例1：Wnt信号的检测

将pcDNA3.1(+)(英杰公司(invitrogen))用限制酶BglII和NotI切割，并将具有如下所示的序列的接头BEHKS(包含限制酶位点BglII、EcoRI、HindIII、KpnI、SacI和NotI)插入其中，从而产生质粒pNeo-HKS。

BEHKS-F 5'-gatctgaattcaagcttctcgagggtacctctagagagctcgc-3'(SEQ ID NO:1)

BEHKS-R 5'-ggccgcgagctctctagaggtaccctcgagaagcttgaattca-3'(SEQ ID NO:2)

随后，将具有约2700bp长度的片段(包含Wnt-响应序列和荧光素酶基因)插在pNeo-HKS中的HindIII和KpnI中间，从而产生质粒pNeo-TOP，该片段是通过用限制酶HindIII和KpnI从包含在TOPglow/FOPglow TCF报道基因试剂盒(北部公司(upstate)目录#17-366)中的TOPglow质粒进行的切割制备的。将该质粒pNeo-TOP引入人胎来源的肾细胞株HEK293中，然后使用G418选择化合物，并且然后通过有限稀释法建立细胞克隆株。使该细胞克隆株经受Wnt信号检测测试。

将该细胞克隆株继代培养于包含10％FBS的D-MEM富葡萄糖培养基(和光纯化学品工业有限公司(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.))中，并在该测试中使用处于生长期的细胞。使用胰蛋白酶-EDTA收集细胞，并对这些细胞的数目进行计数，并且然后将这些细胞悬浮于包含10％FBS的D-MEM富葡萄糖培养基中，以使得细胞数目变为2×10⁵细胞/mL。将该细胞悬浮液以0.1mL/孔的量添加到96孔细胞培养板(葛莱娜第一生化有限公司(GreinerBio-One>2孵育器(37℃)中培养过夜。在培养之后，将溶解于DMSO中的待测试的物质用包含10％FBS的D-MEM富葡萄糖培养基和80mMLiCl稀释以产生样品溶液。将该样品溶液(0.1mL)添加到每个孔中，并且然后在5％CO₂孵育器(37℃)中培养过夜。在添加该样品溶液六小时之后，将上清液从每个孔中去除，并且然后向其中添加50μL>TM荧光素酶底物(普洛麦格公司(Promega)，产品号：E2620)。将该板放置在板式搅拌器上持续若干秒，并且然后使用EnVision^TM多标记板式阅读器(Multilabel>50)，其中将未添加样品溶液并添加LiCl的孔的光度定义为100％Wnt信号活性，并且将既未添加样品溶液又未添加LiCl的孔的光度定义为0％Wnt信号活性。从该测试的结果中表明，根据本发明的化合物抑制Wnt信号并可应用为针对包括癌症和纤维化的疾病的治疗剂。

测试实例2：代谢稳定性的评价

将测试物质溶解于DMSO中以使得所得的溶液的浓度变为20mM，并且将该溶液用DMSO稀释以使得所得的溶液的浓度变为1mM。使用其中汇集了人肝脏的人肝微粒体(HLM)来评价该测试物质的代谢稳定性。在0.15mL最终孵育体积中，测定缓冲溶液包含0.2mg/mL HLM，0.1M磷酸钾缓冲溶液(pH7.4)，0.1mM EDTA，0.33mM NADP+，8mM葡萄糖-6-磷酸盐，0.1U/mL葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶，6mM MgCl₂，0.1μM测试物质(于DMSO中的终浓度：0.01％)。在37℃起始该反应十五分钟之后，将0.15mL的乙腈/甲醇混合溶液(按体积计7:3)添加到该溶液中以终止该反应。在离心后，将所得的上清液通过LC-MSMS进行分析，比较在NADPH的产生的存在或不存在下的峰面积，并且计算该测试物质的残余比。

测试实例3：溶解度的评价

向0.25mL的如下提到的测试溶液中添加2.5μL的具有20mM的化合物浓度的DMSO溶液。将所得的溶液在室温下振动约15分钟中(振动的条件在下面提到)。随后，通过在减压下抽吸过滤收集上清液。将具有200μM的化合物浓度的DMSO溶液用作标准溶液，并采用通过HPLC-UV方法定量的滤液中的化合物浓度作为溶解度(四舍五入为整数)。在这一评价中，因为值200μM变为操作上的上限，则大于200μM的全部量化值都被当做200μM。

测试溶液：GIBCO(注册商标名)达尔伯克(Dulbecco)磷酸盐缓冲盐水(pH 7，生命技术公司(Life Technologies Corporation))。

振动条件：微板振动器N-704(尼森丽卡公司(Nissinrika Corporation))，速度6

测试实例4：PAMPA测试(平行的人工膜渗透测定)

使用96孔PAMPA板(BD生物科学公司(BD Biosciences))将测试溶液(参见下文)在室温下在振动的同时搅拌约5小时，其中已将一种脂质预涂到聚偏氟乙烯(PVDF)膜上，以评价溶解于该测试溶液中的每种化合物(浓度：约200μM)在通过脂质膜将该化合物从供体侧运送到受体侧时的膜渗透系数P_e(cm/s)。根据方程1和2计算P_e值，并且通过HPLC-UV方法测量该化合物在供体侧和受体侧的浓度。在0.3mL的测试溶液中，受体侧包含约1％(v/v)的DMSO，这是因为将包含该化合物的3μL的DMSO溶液以20mM的浓度添加到该测试溶液中。

测试溶液：具有6.8的pH值的磷酸盐缓冲溶液(90mM磷酸盐，48mM NaCL，5.4mM KCl)

搅拌条件：多重振动器MS-300(AS ONE公司)，350rpm

C_D(t)：时间t时供体孔中的化合物浓度

C_A(t)：时间t时受体孔中的化合物浓度

V_D：供体孔体积(0.3mL)

V_A：受体孔体积(0.2mL)

A：过滤面积(0.3cm²)

将专利文献1中表3中的第199号化合物用在对比实例1中，并将专利文献3中的实例I-5和I-7中所述的化合物分别用在对比实例2和3中，并且还显示了对这些化合物的测试结果。

[对比实例1]

(6S,9aS)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-4,7-二氧-8-((2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

[对比实例2]

(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺

[对比实例3]

4-(((6S,9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2,9-二甲基-4,7-二氧-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸二氢盐

对测试实例1至4中的实例、参考实例和对比实例中的化合物的测试结果示于表4中。

[表4]

测试实例5：溶解度的评价(实例25和26)

精确称量约10mg的样品并将其置于10-mL聚丙烯试管中，按向其中分部分(0.1mL)添加下示的测试溶液直至该样品完全溶解。当添加该测试溶液时，每次添加该测试溶液时使用旋涡混合器以从约30秒到3分钟的范围间歇搅拌该混合溶液。从直至视觉判断观察不到任何固体材料的存在所需添加的测试溶液的量计算该样品的溶解度(mM)。

测试溶液：GIBCO(注册商标名)(具有7的pH值的达尔伯克(Dulbecco)磷酸盐缓冲盐水，英杰公司(Invitrogen Corporation))

实例25和26的溶解度的值示于表5中。

[表5]

测试实例6：APC^Min/+小鼠中退化小肠息肉的影响

APC基因(腺瘤性结肠息肉病基因)是一种Wnt信号衰减调节因子，被称为“结肠直肠癌抑制子基因”并且是家族性腺瘤性息肉病的致病基因。如果在该APC基因中出现突变，结肠直肠粘膜细胞开始无秩序增殖以形成可被称为癌前病变结肠直肠息肉。因此，众所周知该基因在结肠直肠癌发作的最初阶段具有重要作用。

在其中该APC基因突变了的小鼠(APC^Min/+小鼠)中，类似于家族性腺瘤性息肉病，在肠道中发展了许多息肉。因此，该小鼠有用于说明基于WNT信号的癌症发作或侵入的机制，并且是已用于结肠直肠癌的预防、诊断和治疗的研究上的一个标准模型。

将APC^Min/+小鼠(C57BL/6J-APC<Min>/J>

测试实例7：人类K562皮下移植模型中的抗肿瘤效果

将人类慢性髓性白血病细胞株K562(已培养在补充以10％FBS和青霉素/链霉素的RPMI-1640液体培养基中)的制品，其是用PBS(和光纯化学品工业有限公司；目录#045-29795)如此制备以使得密度变为2×10⁸细胞/mL，与MATRIGEL(BD生物科学公司，目录#：354234)以1:1的混合比进行混合，从而制备具有1×10⁸细胞/mL的密度的细胞悬浮液。将所得的细胞悬浮液以100μL的剂量皮下移植到每只六周大的裸鼠的右肋部(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj，雌性，日本查尔斯河实验室(Charles>

肿瘤体积(mm³)＝(长直径(mm))×(短直径(mm))×(短直径(mm))/2

以此方式将小鼠分组，该方式是一个组的小鼠的肿瘤体积的平均值(基于给药第一天的肿瘤体积而确定)。分析物是通过将一种实例化合物溶解于0.1NHCl中制备的，以使得该剂量变为10mL/kg。达沙替尼给药溶液是通过将达沙替尼，游离碱(Free Base)(LC实验室，目录号：D-3307)溶解于大冢(Otsuka)蒸馏水(大塚制药株式会社(Otsuka PharmaceuticalCo.,Ltd.)，目录#：1324)和丙二醇(PROPYLENE GLYCOL)(和光纯化学品有限公司，目录#：164-04996)的1:1溶液中制备的，以使得该剂量变为10mL/kg。从给药第一天开始以一天两次分开剂量(bid)连续5天口服地给予实例化合物。连续5天一天一次(qd)口服给予达沙替尼，并且设置了接下来的两天为休药期。该程序被定义为一个循环，并且该给药总共进行两个循环。对照组是未给予任何实例化合物的组。在该试验中，一个组包括9至10只小鼠。对对照组、仅给予一种实例化合物的组、仅给予达沙替尼的组、以及给予了一种实例化合物和达沙替尼两者的组(下文称为‘联合给药组’)，经从第一天到第28天的时间测量肿瘤体积和体重。对对照组和仅给予该实例化合物的组，从第一天到第11天的时间进行该测量。在每个测量中，相对于第一天的值计算肿瘤体积(相对肿瘤体积：RTV)和体重(相对体重：RBW)，并且将从给药第一天到第28天的时间所确定的数据的图表示于图2和3中。此外，使用在第28天的RTV值，相较于仅给予达沙替尼的组，对给予了该实例化合物和达沙替尼两者的组进行统计分析(邓尼特测试)，并且P值为0.05或更少的组用一个星号(*)标记。此外，其中在第28天视觉判断观察不到和感触不到肿瘤(即具有不可感知肿瘤)的个体的数目也示于表6中。此时，相较于仅给予达沙替尼的组，对给予了该实例化合物和达沙替尼两者的组进行统计分析(菲舍尔(Fisher's)测试)，并且P值为0.05或更少的组用一个星号(*)标记并且P值为0.01或更少的组用多个星号(***)标记。

[表6]