一种枸橼酸咖啡因注射液的制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，具体地，涉及一种枸橼酸咖啡因注射液的制备方法。

背景技术

枸橼酸咖啡因注射液最早由美国EUROHLTH INTL SARL公司申请，1999年获得FDA批准上市，其后，欧盟、日本也相继上市，枸橼酸咖啡因注射液用于治疗早产新生儿原发的呼吸暂停。在欧美被作为抢救新生儿呼吸暂停的首选药物。

现有技术中，专利CN104586755A提供了一种枸橼酸咖啡因注射液的组成和制备方法，通过配液、脱炭过滤、灌封、湿热除菌等常规方法制备而成。

目前国内尚未有注射级别的枸橼酸和咖啡因原料，因此，在制备注射剂之前，两种原料药需要分别精制，使其均能够达到注射级别，然后才能投料使用，增加了生产工序和成本。

发明内容

一般的，如果没有注射级别的原料药制备注射液，需要先将原料药精制成注射级别的药物才能投料，目前国内枸橼酸和咖啡因，均无注射级别，因此需要分别精制后才能投料使用，耗时费力，增加了工艺步骤和生产成本。

同时我们在研究中发现，按现有技术制备的枸橼酸咖啡因注射液，下述三个杂质含量明显增加，尤其是杂质1增加至0.171％，杂质明显超标，经放置2个月后，此类杂质含量还在持续增长，这将影响制剂的质量和长期稳定性，给临床用药带来隐患。

杂质1(咖啡啶)

杂质2(CAS No.7597-60-6)

杂质3 4-[N-甲基-N-(N-甲氨基羰基)氨基]-1-甲基咪唑-5-羧酸钠

因此，本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，而提供一种新的枸橼酸咖啡因注射液的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现：

1.将枸橼酸咖啡因20mg、氢氧化钠1.7mg加入适量注射用水制备成注射剂。

2.提供一种枸橼酸咖啡因注射液的制备方法

①将处方量的枸橼酸咖啡因用处方量50～60％的注射用水(60～80℃)溶解；

②按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，脱炭过滤。

③再将处方量的氢氧化钠加入处方量30％的注射用水中溶解后加入，使药液的pH在4.7～5.0范围内，将药液在室温下搅拌15分钟；

④补加注射用水至约全量；

⑤将药液用0.45μm微孔滤器精滤至药液澄明，检查pH值、澄明度、含量，合格后，经0.22μm微孔滤器终端过滤，分装于规格10ml安瓿中，氮气填充后熔封。

⑥终煓灭菌(116℃，40分钟灭菌)，检漏，冷却后灯检、贴签、包装、成品检验。

有益效果

与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

①本发明以枸橼酸和咖啡因制成的复盐枸橼酸咖啡因投料,减少了有关杂质，特别是按现有技术制备时产生的杂质1～3明显降低，大大提高了注射剂的质量和稳定性。

②本发明将枸橼酸咖啡因一次性直接投料，改变了现有生产技术中需要将枸橼酸和咖啡因分别精制的步骤，操作简单易行，并且节省了工序和生产成本。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1

处方：

制法：

①将处方量的枸橼酸一水合物用处方量50～60％的注射用水(60～80℃)溶解；加入处方量的咖啡因，搅拌均匀；

②按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，脱炭过滤；

③再将处方量的枸橼酸钠二水合物加入处方量20％的注射用水中溶解后搅拌加入，使药液的pH在4.5～5.0范围内；

④补加注射用水至约全量；

⑤将药液用0.45μm微孔滤器精滤至药液澄明，检查pH值、澄明度、含量，合格后，经0.22μm微孔滤器终端过滤，分装于规格10ml安瓿中，氮气填充后熔封。

⑥终煓灭菌(121℃，15分钟灭菌)，检漏，冷却后灯检、贴签、包装、成品检验。

实施例2

处方：

枸橼酸咖啡因 40.0g

氢氧化钠 22.6g

加注射用水至 2.0L

制成2000支

制法：

①将处方量的枸橼酸咖啡因用处方量50～60％的注射用水(60～80℃)溶解；

②按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，脱炭过滤；

③再将处方量的氢氧化钠加入处方量30％的注射用水中溶解后搅拌加入，使药液的pH在4.7～5.0范围内；

④补加注射用水至约全量；

⑤将药液用0.45μm微孔滤器精滤至药液澄明，检查pH值、澄明度、含量，合格后，经0.22μm微孔滤器终端过滤，分装于规格10ml安瓿中，氮气填充后熔封；

⑥终煓灭菌(121℃，15分钟灭菌)，检漏，冷却后灯检、贴签、包装、成品检验。

实施例3

处方：

枸橼酸咖啡因 1.0Kg

氢氧化钠 565.0g

注射用水 50.0L

制成50000支

制法：

①将处方量的枸橼酸咖啡因用处方量50～60％的注射用水(60～80℃)溶解；

②按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，脱炭过滤；

③再将处方量的氢氧化钠加入处方量30％的注射用水中溶解后搅拌加入，使药液的pH在4.7～5.0范围内；

④补加注射用水至约全量；

⑤将药液用0.45μm微孔滤器精滤至药液澄明，检查pH值、澄明度、含量，合格后，经0.22μm微孔滤器终端过滤，分装于规格10ml安瓿中，氮气填充后熔封；

⑥终煓灭菌(121℃，15分钟灭菌)，检漏，冷却后灯检、贴签、包装、成品检验。

实施例4

表1实施例1与实施例2、实施例3质量对比

由表1，按现有技术制备的实施例1灭菌前后的杂质均比实施例2、实施例3高，说明本发明制备的制剂质量较现有技术有明显的提高。

实施例5

表2实施例2、3及市售品样品质量检测

实施例6

表3枸橼酸咖啡因注射液长期稳定性试验结果

试验结果表明：实施例2、3制备的注射剂室温下放置6个月后，各项检查指标无明显变化，与市售品稳定性相比杂质减少，稳定性也较之更好，说明本发明制备的注射剂质量得到了提高。