测定布洛芬混悬液中布洛芬药物粒度及粒度分布的方法

技术领域

本发明属于分析检测领域，具体涉及一种测定布洛芬混悬液中布洛芬药物粒度及粒度分布的方法。

背景技术

布洛芬是一种常用的非甾体解热镇痛抗炎类非处方药物，临床上广泛应用于消炎、镇痛、解热和抗风湿，相较于其他非甾体类抗炎药物，其疗效确切、不良反应小，是世界卫生组织和美国食品药品监督管理局推荐为儿童用解热镇痛的首选药物，且应用于儿童的剂型主要为布洛芬混悬液和混悬滴剂。

布洛芬是pH值依赖的难溶性药物，有研究表明，难溶性药物的溶解速度、释放度与药物粒径有明确的关系；同时混悬液制剂工艺、质量及稳定性考察中的一项重要指标为药物粒度的变化。

目前，布洛芬混悬剂中粒度的测定方法有显微镜法、库尔特计数法、激光散射测定法，但测定的对象是布洛芬药物和制剂中水不溶辅料的混合物；其结果未能有效的区分和测定布洛芬药物颗粒的粒度及其分布。

经显微镜下观察布洛芬混悬液的形态，发现不同品牌的产品体系中除了有晶体状颗粒之外还有2μm～150μm的多孔块状、针状、颗粒状的三类辅料物质，处方中使用到的水中不溶解或仅在水中分散的辅料，有预胶化淀粉、黄原胶、阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、可溶性淀粉、羟丙甲纤维素钠等。

发明内容

针对现有布洛芬药物粒度检测方法未能去除辅料颗粒，对检测结果准确性产生不良影响的缺陷，本发明的目的在于提供一种测定布洛芬混悬液中布洛芬药物粒度及粒度分布的方法，该方法使用碱性的缓冲盐溶解布洛芬药物，制得仅含有辅料颗粒的背景溶液，对背景溶液检测后予以扣除，从而避免了辅料颗粒对检测结果准确性的影响。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种测定布洛芬混悬液中布洛芬药物粒度及粒度分布的方法，包括以下步骤：

将背景溶液加入到测试分散液中，采用激光粒度分布检测仪测定空白；然后再加入与背景溶液等体积的测试溶液，使用激光散射粒度分析仪检测，经软件扣除空白后换算得到布洛芬混悬液中布洛芬药物的粒度及粒度分布；

采用激光散射粒度分析仪检测时，背景溶液及测试溶液的扫描时间为15～60s，搅拌速率为850～2500r·min^-1；分散液为一级水，以仅含有辅料颗粒的溶液作为背景溶液，颗粒折射率为1.400～1.600；颗粒的吸收率为0～0.1；遮光度为2～20％。

所述的测试分散液是一级水；

所述的测试溶液由以下步骤制得：

将待测样品摇匀后，量取4ml至离心管中，加水10ml，充分振摇，5000r·min^-1离心3-5分钟，弃去上层水层和大部分凝胶层；加入2ml表面活性剂溶液涡旋1min，再加水至10ml，充分振摇，5000r·min^-1离心3-5分钟，弃去上层水层和凝胶层；加入表面活性剂溶液重复清洗一次；最后加入表面活性剂溶液2ml，涡旋1min，再加水至5ml，充分振摇，为测试溶液；测试前超声30～200s；

所述的背景溶液由以下步骤制得：

吸取测试溶液0.5～2ml，加入表面活性剂溶液1ml，加pH值6～9磷酸缓冲液至10ml，充分振摇，5000r·min^-1离心3-5分钟，弃去上清层；重复两次这个操作；最后加入表面活性剂溶液1ml，涡旋1min，再加pH值2～3磷酸缓冲液至2ml，摇匀，测试前超声30～200s；

所述的表面活性剂是阴离子表面活性剂或非离子型表面活性剂；

所述的阴离子表面活性剂优选十二烷基硫酸钠(SDS-Na)或油酸钠；

所述的非离子型表面活性剂优选吐温-60、吐温-80或泊洛沙姆；

所述的表面活性剂优选吐温-80；

所述表面活性剂溶液的浓度为0.1～10.0g/L。

本发明激光散射法的测试原理是单色光束照射到颗粒供试品后发生散射现象，由于散射光能量分布与颗粒大小相关，因此通过测量散射光的能量分布，依据米氏散射理论和弗朗霍夫理论计算出颗粒的粒度分布；其粒度结果是通过计算拟合后得到的数据，并不是待测物质的真实颗粒直径；其粒度分布结果是以拟合后得到的体积比与粒径之间的关系来表示。

激光散射法测定的技术不能分辨所测定的样品是辅料颗粒还是药物颗粒，通过设计样品的前处理方法，获得仅含有辅料颗粒的背景溶液样品，作为激光散射测试的空白结果；再测试含有辅料颗粒和布洛芬药物颗粒的混合样品获得测试溶液结果，经软件扣除空白结果后换算而得布洛芬药物颗粒的粒度及其粒度分布结果。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

1、本发明的方法在测试体系中加入表面活性类的分散助剂，即吐温-80溶液，这增加了布洛芬药物和水不溶辅料表面的浸润性，在分离、离心前处理过程中避免产生药物或其它颗粒漂浮的现象；同时可以使布洛芬药物和水不溶辅料在测试溶液中充分分散，避免团聚现象。

2、本发明的方法采用pH值6～9缓冲盐溶解布洛芬药物制得的背景溶液作为激光粒度测试的空白溶液，对测试溶液进行粒度测定，通过扣除空白溶液中背景从而计算得到测试溶液中布洛芬颗粒的真实粒度及其分布，保证了测试结果的有效和准确。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

对比例

一种测定布洛芬混悬液中布洛芬药物粒度及粒度分布的方法，以一级水为背景溶液，测试背景后，加入测试溶液0.5～2ml以满足测试遮光度在2～20％之间，使用激光散射粒度分析仪测试含有布洛芬和辅料颗粒的混合样品的粒度及粒度分布；结果如表1所示。

测试溶液由以下步骤制得：

充分摇匀待测的A品牌布洛芬混悬液，量取4ml至15ml尖头离心试管中，加水10ml，充分振摇1分钟，5000r·min^-1离心3分钟；取出后弃去上层水层和大部分凝胶层，加入2ml吐温-80溶液涡旋1min，再加水至10ml，充分振摇1分钟，5000r·min^-1离心3分钟，弃去水层和凝胶层，加入吐温-80重复清洗一次；最后加入吐温-80溶液2ml，涡旋1min，再加水至5ml，充分振摇，为测试溶液；使用前超声60s；

采用激光散射粒度分析仪检测时，测试溶液的扫描时间为15s，搅拌速率为850r·min^-1；分散液为一级水，颗粒折射率为1.400；颗粒的吸收率为0.001；遮光度为2～20％。

实施例

一种测定布洛芬混悬液中布洛芬药物粒度及粒度分布的方法，使用激光散射粒度分析仪测试，以一级水为测试分散液；加入背景溶液0.5～2ml至测试分散液中，测试背景后，加入与背景溶液等体积的测试溶液后，同时满足测试遮光度范围在2～20％之间，采用激光散射粒度分析仪测试，经软件扣除背景溶液的空白数据后，经换算求得布洛芬混悬液中布洛芬药物的粒度及粒度分布；结果见表1。

测试溶液的制备步骤同对比例。

背景溶液由以下步骤制得：

吸取测试溶液0.5～2ml，加入吐温-80溶液1ml，加pH值7.4磷酸缓冲液至10ml，充分振摇1分钟，5000r·min^-1离心3分钟；弃去上清水层，重复两次；最后加入吐温-80溶液1ml，涡旋1min，再加pH值2.0磷酸缓冲液至2ml，摇匀，使用前超声60s；

采用激光散射粒度分析仪检测时，测试溶液和背景溶液的扫描时间为15s，搅拌速率为850r·min^-1；分散液为一级水，以仅含有辅料颗粒的溶液作为背景溶液；颗粒折射率为1.400；颗粒的吸收率为0.001；遮光度为2～20％。

表1对比例和实施例的粒度结果对比

注：①为以水为空白，测试溶液的结果，即对比例；②为以水为空白，背景溶液的结果；③为以背景溶液为空白，测试溶液的结果，即实施例；

①号实验的测试结果是布洛芬药物粒度和辅料颗粒粒度的，②号实验的测试结果是属于辅料颗粒的，③号实验的测试结果是属于布洛芬药物粒度的。

从表1可以看出，②号背景溶液的辅料颗粒粒径较大，D[4,3]达到45.247μm。由于辅料与药物颗粒之间的含量和光能量有较大不同，因此①号含有辅料和药物颗粒的粒度结果受辅料颗粒影响较大，其结果与②号实验的结果接近。③号测试溶液的结果将辅料的数据作为空白扣除之后得到的是布洛芬药物颗粒的真实结果，其粒度结果与①、②号相比明显减小，D[4,3]为32.211μm，50％药物颗粒其粒径在29.865μm以下。因此采用扣除辅料的测试方法所得到的粒度及其粒度分布的数据更为真实可靠。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。