腹腔疾病和食物过敏的饮食管理

本申请是申请日为2013年5月22日的中国专利申请201380032390.4“腹腔疾病和食物过敏的饮食管理”的分案申请。

技术领域

本公开涉及在人类受试者中经肠给予至少一种水解蛋白组分和包含鼠李糖乳酸杆菌GG (

背景技术

腹腔疾病(“CD”)是自身免疫-介导的肠道病症，当具有遗传易感倾向的个体摄取存在于小麦(麦醇溶蛋白)、黑麦(裸麦醇溶蛋白)、大麦(大麦醇溶蛋白)或其任何杂交品种中的谷醇溶蛋白时，所述肠道病症影响这些个体(Rizello 等人，Appl EnvironMicrobiol. 2007 Jul;73(14):4499-4507)。在腹腔疾病患者中，谷醇溶蛋白的摄取常常引起严重的肠道症状并造成小肠粘膜损伤，因为患者缺乏对小麦谷蛋白和/或相关的谷醇溶蛋白的口服耐受性。例如，在大多数CD患者中，摄取谷蛋白导致由Th1促炎细胞因子支配的适应性免疫应答和白细胞介素-15 (IL-15)介导的先天性免疫应答二者的激活(Nadal 等人, J Med Microbiol. 2007 Dec; 56(Pt 12):1669-74)。在其活性期，腹腔疾病也可改变上皮渗透性和紧密连接的完整性，从而使得抗原进入粘膜下层。

在西方国家中，腹腔疾病是最常见的食物-相关的病症之一，估计有1-3%的欧洲人和美洲人群受影响。该疾病可出现在任何年龄并可呈现多种临床特征。一般来说，尽管其在早期儿童期通过小肠绒毛萎缩和吸收不良的病征表现出来，但这可在儿童和/或婴儿中导致不能茁壮成长和/或严重营养不良。

已将CD的早期发病归因于几种遗传和环境原因。然而，目前对该疾病的唯一有效治疗是严格的终身无谷蛋白的饮食(Lindfors 等人, Clin Exp Immunol. 2008 Jun; 152(3):552-558)。

世界卫生组织和联合国粮农组织的食品规范委员会(Codex AlimentariusCommission of the World Health Organization and the Food and AgricultureOrganization of the United Nations)将无谷蛋白的食物区分为由谷蛋白水平<20 ppm的成分组成的那些或已使得不含谷蛋白，即谷蛋白水平<200 ppm的那些食物(Rizello 等人, Appl. Environ. Microbiol. 2007 Jul;73(14):4499-4507)。为了达到“无谷蛋白”状况，食物中的谷蛋白可在胃肠道中摄取后被解毒，或其可在摄取之前在食品加工期间被水解(Lindfors等人)。

先前的研究已经提示，在酵母发酵中使用益生菌(probiotic bacteria)可引起谷蛋白在食品加工期间的水解，因此有益于为腹腔疾病患者提供无谷蛋白的食物的过程(Lindfors 等人)。事实上，用通过使用选择的酵母发酵工艺制得的、使CD患者可耐受的面粉制作小麦和黑麦面包或面食(pasta)可降低某些表位的毒性，但在这些食物中的谷蛋白浓度通常维持6,000 ppm以上(Rizello等人)。

最近也已在努力开发无腹腔疾病表位的小麦(参考文献同上)。然而，由于谷物蛋白家族的成员之间存在的高度序列同源性，开发无毒性的多肽序列的小麦品种认为是不太可能的，因为谷物，像小麦，是六倍体(参考文献同上)。因此，新的治疗选项是有必要的。

此外，虽然CD患者坚持严格的无谷蛋白饮食，但有可能CD患者仍可发生另外的食物过敏。例如，目前允许乳品食用(dairy consumption)作为终身无谷蛋白的饮食疗法的一部分。然而，当CD患者的肠因疾病的影响所致变得日益更加受损时，在一些患者中可能发生一定程度的乳糖不耐受。而且，一些CD患者发生食物过敏，例如牛奶过敏。

食物过敏是免疫介导的临床综合征，其可在摄入饮食产品后发生。伴随食物过敏的不利反应往往是一种即刻发生的免疫球蛋白-E (IgE)介导的反应，另称为食物蛋白过敏(Host, A., 等人,用于在婴儿中治疗和预防食物过敏的饮食产品(Dietary ProductsUsed in Infants for Treatment and Prevention of Food Allergy), Arch. Dis.Child 81:80-84 (1999))。食物蛋白过敏的症状包括血管性水肿、荨麻疹、湿症、哮喘、鼻炎、结膜炎、呕吐，和/或过敏性反应。

牛奶过敏是幼儿中最常见的食物蛋白过敏并在约2%至3%的所有婴儿中发生(Sampson, H. A.,食物过敏. 部分1: 免疫发病机制和临床病症(Food Allergy. Part 1:Immunopathogenesis and Clinical Disorders), J Allergy Clin Immunol. 103:717-728 (1999))。用于大多数婴儿配方食品的牛奶蛋白被认为是异种蛋白。当婴儿暴露于非-人乳时，他们可产生针对异种蛋白的抗体。研究已经表明，在乳和大豆配方二者中发现的重要食物过敏原对在胃中的消化可稳定长达60分钟(与在胃中15分钟内消化的人乳蛋白比较)。然后异种蛋白通过胃并到达肠道，在此它们可进入并可引起敏化。然后婴儿的免疫系统“攻击”异种蛋白，导致过敏反应的症状。

对于蛋白过敏在婴儿中流行的一个可能解释是，完整的牛奶蛋白是婴儿被暴露于的最早和最常见的食物过敏原。

因此，存在着对罹患腹腔疾病和/或罹患食物过敏，例如牛奶过敏的患者完全耐受，最大限度地减少包括引发免疫的表位的营养组合物，例如婴儿配方的需求。

发明内容

简言之，因此，本公开涉及通过给予包含有效量的鼠李糖乳酸杆菌GG以及水解蛋白组分的营养组合物，用于腹腔疾病和/或食物过敏，例如牛奶蛋白过敏的饮食管理的方法和组合物。

在一个实施方案中，本公开涉及一种在受试者中缓解腹腔疾病的症状的方法。该方法包括给予受试者有效量的鼠李糖乳酸杆菌GG。

在另一个实施方案中，本公开涉及在罹患腹腔疾病的受试者中促进健康的肠道发育的方法。该方法包括给予受试者含有广泛水解蛋白和至少一种益生菌(其包括鼠李糖乳酸杆菌GG)的营养组合物。在另一个实施方案中，本公开涉及通过给予受试者含有广泛水解蛋白和至少一种益生菌的营养组合物以对配方喂养的受试者提供营养支持的方法，其中至少一种益生菌包括鼠李糖乳酸杆菌GG。

在还有的另一个实施方案中，本公开涉及对配方喂养的患有腹腔疾病的婴儿提供营养支持的方法。该方法包括经肠给予婴儿包含广泛水解蛋白、脂质组分，和益生菌组分(包括有效量的鼠李糖乳酸杆菌GG)的营养组合物的步骤。

应该理解，前文的概括描述和以下的详细描述二者提出了本公开的实施方案并意图提供用于理解本公开的(如其要求保护的)性质和特征的概观或框架。本说明书用以解释要求保护的主题的原理和实施。对于本领域技术人员而言，在阅读了下面的公开内容之后，本公开的其它和进一步的特征和优点将容易地显而易见。

实施本发明的最佳模式

现在将详细参照本公开的实施方案，在下文阐述其一个或多个实施例。每个实施例以解释的方式提供，而不作为限制。事实上，对本公开可作出各种修饰和修改，这对本领域技术人员而言会是显而易见的。例如，作为一个实施方案的一部分说明或描述的特征，可在其它实施方案上使用以产生更进一步的实施方案。因此，本公开意在涵盖在所附权利要求书范围内的此类修饰和修改，及其等同物。

定义

下文中，“经肠给予”包括，但不限于，通过鼻饲管喂饲、口胃喂饲、灌胃喂饲、经幽门给予、口腔给予和/或经直肠给予。“经肠给予”也可包括用于将营养组合物引入消化道的本领域已知的任何其它方法。

术语“营养组合物”包括营养补充剂、婴儿配方、儿童乳配方、成长乳(growing-upmilks)、人乳强化剂、婴儿配方强化剂等，但不限于所述物质。本公开的营养组合物可适合于经肠给予。

术语“婴儿”意指年龄范围从出生至不超过约一岁的人类受试者并包括从0至约12个月矫正年龄的婴儿。短语“矫正年龄”意指婴儿的实足年龄减去该婴儿早产的时间量。因此，矫正年龄是婴儿如足月出生时的年龄。术语婴儿包括低出生体重的婴儿、非常低出生体重的婴儿、极低出生体重的婴儿和早产儿或早产婴儿。

术语“儿童”意指年龄约1-12岁龄之间的人。在某些实施方案中，儿童的年龄在约1-6岁之间。在其它实施方案中，儿童的年龄在约7-12岁之间。

术语“水解度”指肽键被水解方法断开的程度。

术语“部分地水解”意指具有大于0%但小于约50%的水解度。

术语“广泛水解”意指具有大于或等于约50%的水解度。

术语“无蛋白”意指不含可检测量的蛋白，如通过标准蛋白检测方法例如十二烷基(月桂基)硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)或尺寸排阻层析法所测量的。

术语“益生菌”意指对宿主的健康发挥有益影响的活的、有活性的或可存活的微生物。

术语“灭活的益生菌”或“灭活的LGG”意指其中提及的益生菌或LGG有机体的代谢活性或生殖能力已经减弱或破坏的益生菌。然而，“灭活的益生菌”或“灭活的LGG”仍在细胞水平维持至少一部分其生物乙二醇-蛋白和DNA/RNA结构。如本文所用的，术语“灭活的”与“不可存活的”同义。

本文所用的所有百分率、份和比率均以总组合物的重量计，除非另外指明。

本公开的营养组合物也可基本上不含任何任选的或选择的本文所述成分，条件是残余营养组合物仍含有所有本文所述的所需成分或特征。在此背景下，并且除非另外指明，术语“基本上不含”意指选择的组合物含有少于任选成分的有作用的量，典型地少于0.1%重量，并且其还包括此类任选或选择的成分的0 %重量。

本公开的所有提及的单数特征或限制将包括对应的复数特征或限制，并且反之亦然，除非通过其中其被提及的上下文另外指明或明确地提示为相反。

本文所用的方法或工艺步骤的所有组合可以任何次序进行，除非通过其中所述组合被提及的上下文另外指明或明确地提示为相反。

本公开的包含其组分的方法和组合物可包括本文所述公开的实施方案的必要要素和限制，以及本文所述的或营养组合物中其它有用的任何另外的或任选的成分、组分或限制，由它们组成，或基本由它们组成。

本文所用的术语“约”应被解释为指任何范围中指定的数值。对范围的任何提及应视为对该范围内的任何子集提供支持。

实施方案

本公开提供通过给予包含鼠李糖乳酸杆菌GG (LGG)的益生菌组分，用于腹腔疾病和/或食物过敏的症状的饮食管理的营养组合物和方法。LGG可以在促进健康的营养组合物中给予，所述组合物可通过在含很少过敏原表位的组合物中提供营养物质而减轻腹腔疾病和/或食物过敏的症状。本公开进一步提供用于给罹患腹腔疾病和/或食物过敏的受试者，例如婴儿提供营养支持的方法。下面阐述要求保护的发明的完整的和可实现的公开，其包括对于本领域普通技术人员的其最佳模式。

已知婴儿中的肠微生物群远没有成人的成熟。虽然成人的微生物群由超过10

由于配方喂养的和母乳喂养的婴儿肠的细菌菌种之间的差异，对于配方喂养的婴儿，维持这种平衡是尤其困难的。母乳喂养的婴儿的粪便主要含双歧杆菌(

因为配方喂养的婴儿的微生物群是如此不稳定和肠微生物群主要参与刺激肠免疫力，配方喂养的婴儿更有可能发生疾病。因此，研究已经表明，在配方喂养的婴儿中与母乳喂养的婴儿相比可更早地出现腹腔疾病。腹腔疾病引起小肠的损害并因而发生营养吸收问题(这最终进一步加重了配方喂养的婴儿的健康问题)。

此外，已表明总的粪便微生物群的多样性以及乳酸菌和双歧杆菌的菌种组成在腹腔疾病儿童(celiac children)和年龄匹配的对照者之间有显著不同(Sanz 等人 FEMSImmunol. Med. Micobiol. 2007 Dec; 51(3):562-8)。事实上，研究表明总细菌和革兰氏阴性细菌的比例在伴有活动性疾病的腹腔疾病患者中明显更高(Nadal 等人 J MedMicrobiol. 2007 Dec; 56(Pt 12):1669-74)。总的来说，在腹腔疾病儿童的十二指肠微生物群中的革兰氏阴性和潜在的促炎细菌的较高发生率已与疾病的症状表现相联系并且可能促进病症的病理过程(Nadal 等人 J Med Microbiol. 2007 Dec; 56(Pt 12):1669-74)。

然而，某些益生菌株可发挥抗谷蛋白/麦醇溶蛋白，从而抗婴儿和儿童中的腹腔疾病症状的防护作用。事实上，益生菌可以保持紧密连接的出现，诱导上皮细胞中粘蛋白的分泌或抵消麦醇溶蛋白-诱导的大的膜皱褶的形成。

不同的益生菌株具有其特有的肽酶集，其可彼此差异相当大且有不同的底物特异性(Lindfors 等人 Clin Exp Immunol. 2008 Jun; 152(3):552-558)。例如，一种菌株的肽酶库(peptidase repertoire)可能仅仅在将麦醇溶蛋白裂解为小的无害肽产物方面比另一种菌株的肽酶库更有效(参考文献同上)。然而，调节上皮对益生菌的应答的机制是复杂的且大部分未知的。

以前并未提供特定的乳酸杆菌菌种在人类疾病中的作用的直接证据(Sanz等人FEMS Immunol. Med. Micobiol. 2007 Dec; 51(3):562-8)。然而，本公开的发明人已经发现，当经肠给予时，特定菌株鼠李糖乳酸杆菌GG (LGG)可减轻腹腔疾病的症状并促进肠的健康。在一些实施方案中，LGG可促进上皮细胞的粘蛋白分泌。在其它实施方案中，LGG可保持紧密连接的形成。在还有的其它实施方案中，LGG可抵消大的膜皱褶的形成。事实上，本公开涉及包括给予有效量的LGG以减轻腹腔疾病和/或食物过敏的症状并促进健康的肠发育和生长的方法和营养组合物。

LGG是从健康的人肠菌群分离的益生菌株，其公开于授予Gorbach, 等人的美国专利号5,032,399中，该专利通过其引用以其全文结合到本文中。LGG对大多数抗体有抗性，在酸和胆汁的存在下是稳定的，并强烈地依附于人类肠道的粘膜细胞。它在大多数个体中存活1-3天，而在30%的受试者中可多至7天。除了它的定殖能力，LGG也有益地影响粘膜免疫应答。LGG以保藏号ATCC 53103保藏在保藏机构美国典型培养物保藏中心。

给予受试者的LGG的量是足以提供或递送所需益生菌效果的量，该益生菌效果会改善腹腔疾病和/或食物过敏的症状，如上文所述。LGG的足够量可在宽的范围内变化，这取决于例如LGG细胞的总量，所需的总的日剂量和取决于本公开的营养组合物的任何实施方案的其它特性和成分。例如，营养组合物的一些实施方案可包含约10

此外，在本公开的方法和组合物的一些实施方案中，有效量的LGG可相当于约1×10

在本公开的方法和组合物中给予LGG的形式不是关键的，只要给予治疗有效量。事实上，在一些实施方案中，LGG可以糖、脂肪，或多糖基质包封以进一步增加细菌存活的可能性。本公开的组合物也可以适于食用的形式提供，所述适于食用的形式选自饮料、乳、酸奶酪、果汁、基于水果的饮料、咀嚼片、曲奇(cookie)、饼干(cracker)，或其组合。

如果，在生命的第一年中，受试者是母乳喂养的，给予LGG可经由母亲的母乳进行。在该实施方案中，母亲可在她喂乳的时间段内进行LGG补充，从而将有效量的LGG经由母乳而转移到其婴儿。

如果，在生命的第一年中，受试者是配方喂养的，或如果母亲用配方喂养来补充母乳喂养，LGG可被补充到随后喂食给受试者的婴儿配方中。

在一个实施方案中，给予LGG持续至少3个月。在另一个实施方案中，给予LGG持续至少6个月。在还有的另一个实施方案中，给予LGG持续至少12个月。在特定的实施方案中，出生后给予LGG持续不确定的时期。

在本公开的某些实施方案中，营养组合物可含有一种或多种另外的益生菌以及LGG。在该实施方案中，本领域已知的任何益生菌可以是可接受的，只要它达到了预期的结果。在特定的实施方案中，益生菌可选自任何乳酸杆菌菌种或任何双歧杆菌菌种，例如长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)和动物双歧杆菌乳亚种BB-12 (Bifidobacteriumanimalis subsp. lactis BB-12) (DSM No. 10140)或其组合。

在一个实施方案中，本公开的益生菌可以是可存活的或不可存活的。本文所用的术语“可存活的”，指活的微生物。术语“不可存活的”或“不可存活的益生菌”意指非存活的益生菌微生物、它们的细胞成分和/或其代谢物。此类不可存活的益生菌可以已经被热灭活或以其它方式灭活，但其保持有益影响宿主健康的能力。可用于本公开的益生菌可以是天然存在的、合成的或通过对有机体的基因操纵而开发的，无论此类新来源是目前已知的或后来开发的。

在一些实施方案中，灭活的LGG被用于本公开的营养组合物中。灭活可通过本领域目前已知的任何方法发生。灭活可例如，经由热处理、冻干、紫外光、伽马射线、压力、化学裂解，或机械裂解来完成。

在本公开的方法和组合物中给予LGG的形式，活性的和/或无活性的，并不是关键的，只要给予有效的量。在一些实施方案中，LGG通过营养组合物给予受试者。在一些实施方案中，LGG，活性的和/或无活性的，以片剂、丸剂、包囊剂(encapsulations)、小胶囊、凝胶胶囊剂(gel caps)、胶囊、油滴剂或小药囊的形式给予受试者。

在一个实施方案中，灭活的LGG可与一种或多种另外的可存活的和/或灭活的益生菌组合，以减轻受试者中，例如配方喂养的婴儿中的腹腔疾病和/或食物过敏的症状。在该实施方案中，本领域已知的任何活的或灭活的益生菌可以是可接受的，只要它达到了预期的结果。在特定的实施方案中，可存活的和/或灭活的益生菌选自乳酸杆菌和双歧杆菌。

如果活的益生菌与灭活的益生菌联合给予，活的益生菌的量可相当于约1×10

此外，在一些实施方案中，活的和灭活的LGG彼此联合给予。相信活的和灭活的LGG的组合可提供关于含有这些药剂的制剂的抗炎特性的互补或协同效应。尽管不希望受这个或任何其它理论的束缚，认为活的益生菌例如LGG部分地通过与特异性免疫细胞表面上的特异性受体(称为Toll-样受体(TLR))的相互作用而赋予抗炎作用。活的LGG和这些受体之间的直接或间接相互作用启动导致这些靶细胞中基因表达改变的细胞内信号转导级联。正是这种特异性相互作用和产生的基因表达改变和其它细胞效应被认为参与炎症的调节。因此，由于活的和灭活的LGG被认为通过不同的机制起作用，相信这些组分的组合提供互补或协同抗炎效应。

此外，本公开提供可用于促进受试者的健康的肠道生长和发育的方法和营养组合物。事实上，除了包含LGG的益生菌组分外，本公开的营养组合物还可提供有效量的会促进受试者，例如儿童或婴儿的健康发育的营养素。

特别地，本公开的营养组合物可提供受试者有益的营养物质，所述营养物质是在其它方面由于多种病症，例如因腹腔疾病的影响所致的营养不良而缺乏的。这样的营养物质包括但不限于脂质组分、蛋白组分、碳水化合物组分和/或益生元组分。

而且，营养组合物可每日给予1至2次或按医学专业人员所指示更频繁给予。给予可在出生后立即开始并且只要受试者有营养的需求就可持续进行。

本公开的营养组合物可包含营养补充剂、婴儿配方、儿童配方、成长乳或任何其它可摄取的营养产品。而且，所公开的营养组合物可以本领域已知的任何形式，例如粉末、凝胶、混悬液、糊剂、固体、液体、液体浓缩物、可重构的奶粉代用品或可现用的产品(ready-to-use product)提供。在一些实施方案中，营养组合物是适用于经肠给予的液体营养补充剂。在其它实施方案中，营养组合物是可用水重构的粉末状配方。在还有的其它实施方案中，营养组合物是可容易地与人乳或婴儿配方混合的液体强化剂。

营养组合物包含含有脂肪或脂肪组合的脂质组分，以将所需脂肪酸的共混物递送给受试者。用于实施本公开的合适的脂肪或脂质来源可包括本领域已知的任何脂质来源，包括但不限于，动物来源，例如，乳脂、黄油、奶脂(butter fat)、蛋黄脂质；海产品来源，例如鱼油、海产品油、单细胞油(single-cell oils)；蔬菜和植物油，例如玉米油、芥花籽油(canola oil)、葵花油、大豆油、棕榈油精(palmolein)、椰子油、高油酸葵花油、月见草油、菜籽油、橄榄油、亚麻(亚麻籽)油、棉籽油、高油酸红花油、棕榈硬脂精、大豆卵磷脂、棕榈仁油、小麦胚芽油；中链甘油三酯油。

而且，脂质组分的全部或部分可包含脂质乳液。在某些实施方案中，脂质组分可包含约2.5-约5 g/100 mL的营养组合物。在一些实施方案中，营养组合物可包含约5-约20%w/w的脂质组分。

在一些实施方案中，营养组合物包括脂肪酸组分，其包含至少一种脂肪酸，例如长链多不饱和脂肪酸(“LCPUFA”)或LCPUFA的组合。LCPUFA一般具有至少18的碳链长。用于包括在营养组合物中的合适LCPUFA包括，但不限于，花生四烯酸(“ARA”)和二十二碳六烯酸(“DHA”)。在一个实施方案中，脂质组分包含DHA。在另一个实施方案中，脂质组分包含ARA。在还有的其它实施方案中，营养组合物的脂质组分包含DHA和ARA二者。掺入营养组合物的DHA和ARA的优选形式是游离的、非酯化的DHA和ARA。

在一些实施方案中，营养组合物可包含约0.3%-约5% w/w的DHA。在一些实施方案中，营养组合物包含足以给受试者递送约3 mg/kg体重/天-约150 mg/kg体重/天的DHA的量的DHA。在一个实施方案中，所述量是约6 mg/kg体重/天-约100 mg/kg体重/天。在另一个实施方案中，所述量是约10 mg/kg体重/天-约60 mg/kg体重/天。在还有的另一个实施方案中，所述量是约15 mg mg/kg体重/天-约30 mg/kg体重/天。

DHA的来源可以是本领域已知的任何来源，例如，海产油、鱼油、单细胞油、蛋黄脂质和脑脂质。DHA可以为天然形式或精制形式。另外，在一个实施方案中，营养组合物包括包含DHASCO®来源和/或真菌油混合物的DHA。

同样地，在一些实施方案中，可配制营养组合物以递送至少约25 mg/kg/天的二十二碳六烯酸给受试者。在一些实施方案中，可配制营养组合物以递送至少约50 mg/kg/天的DHA。在其它实施方案中，营养组合物可递送至少约60 mg/kg/天的DHA给受试者。而在一些实施方案中，可配制营养组合物以递送至少约75 mg/kg/天的二十二碳六烯酸给受试者。在进一步的实施方案中，配制营养组合物以递送至少约100 mg/kg/天的DHA。在一些实施方案中，用于营养组合物的DHA的量在约5 mg/100 kcal-约80 mg/100 kcal之间变化。在一个实施方案中，其在约10 mg/100 kcal -约50 mg/100 kcal之间变化；和在另一个实施方案中，在约15 mg/100 kcal-约20 mg/100 kcal之间变化。在本公开的特定实施方案中，DHA的量是约17 mg/100 kcal。在一些实施方案中，营养组合物将包含约12-约200 mg的DHA/100mL。

营养组合物可包含约0.5%-约5% w/w的ARA。在一些实施方案中，营养组合物中的ARA的量是约5 mg/kg体重/天-约150 mg/kg体重/天。在一个实施方案中，所述量在约10mg/kg体重/天-约120 mg/kg体重/天之间变化。在另一个实施方案中，所述量在约15 mg/kg体重/天-约90 mg/kg体重/天之间变化。在还有的另一个实施方案中，所述量在约20 mg/kg体重/天 -约60 mg/kg体重/天之间变化。

而且，在一些实施方案中，可配制营养组合物以递送至少约25 mg/kg/天的花生四烯酸给受试者。在一些实施方案中，可配制营养组合物以递送至少约40 mg/kg/天的ARA。在其它实施方案中，营养组合物可递送至少约50 mg/kg/天的ARA给受试者。而在一些实施方案中，可配制营养组合物以递送至少约60 mg/kg/天的ARA给受试者。

在一些实施方案中，用于营养组合物的ARA的量在约10 mg/100 kcal-约100 mg/100 kcal之间变化。在一个实施方案中，ARA的量在约15 mg/100 kcal-约70 mg/100 kcal之间变化。在另一个实施方案中，ARA的量在约20 mg/100 kcal -约40 mg/100 kcal之间变化。在本公开的特定实施方案中，ARA的量是约34 mg/100 kcal。

ARA来源可以是本领域已知的任何ARA来源。在一些实施方案中，营养组合物包含含有ARASCO®和/或真菌油混合物的ARA来源。在一些实施方案中，营养补充剂的ARA组分包含约30%的真菌油混合物。

营养组合物可用DHA和ARA二者作为部分脂质组分补充。在一些实施方案中，DHA:ARA之比在约1:6和6:1之间。在其它实施方案中，DHA:ARA之比在约1:2和2:1之间。在另外的进一步的实施方案中，DHA:ARA之比是约1:1。在还有的其它实施方案中，DHA:ARA之比可以是从约3:1至约1:9。

在一些实施方案中，营养组合物还包含蛋白组分。蛋白组分可包含，但不限于，乳蛋白粉末、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、无脂乳固体、无脂乳、无脂干乳、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸酪蛋白、酪蛋白酸盐(例如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钠钙、酪蛋白酸钙)和其任何组合。

在一个实施方案中，营养组合物的蛋白组分可包含完整的蛋白。在其它实施方案中，蛋白组分作为完整的蛋白和部分水解的蛋白(水解度在约4%和10%之间)二者的组合提供。在还有的其它实施方案中，蛋白被更完全地水解。在进一步的实施方案中，蛋白组分包含部分水解的蛋白。在另一个实施方案中，蛋白组分包含广泛水解的蛋白。在还有的另一个实施方案中，营养组合物的蛋白组分基本由广泛水解蛋白组成，以使食物过敏的发生最小化。在还有的另一个实施方案中，蛋白来源可用含谷氨酸的肽补充。

一些人表现出对完整的蛋白，即全蛋白，例如那些基于完整的牛奶蛋白或完整的大豆蛋白分离物的配方过敏或敏感。许多对蛋白过敏或敏感的这些人能够耐受水解蛋白。水解产物配方(也称为半要素(semi-elemental)配方)含有已被水解或分解成短肽片段和氨基酸，并因而更容易消化的蛋白。在对蛋白敏感或过敏的人中，与过敏或敏感有关的免疫系统常常导致皮肤、呼吸或胃肠症状例如呕吐和腹泻。对完整的蛋白配方表现出反应的人往往对水解蛋白配方没有反应，因为他们的免疫系统并不识别水解蛋白(而识别引起其症状的完整蛋白)。

而且，最近的研究证实一些腹腔疾病患者对完整蛋白，特别是牛酪蛋白，产生经由血清IgA活性的反应(Cabrera-Chavez 等人, Nutrition. 2009 Jun; 25(6): 715-716)。已提示来自牛酪蛋白的表位可能导致引发腹腔疾病的症状(参考文献同上)。

因此，一些麦醇溶蛋白和牛酪蛋白可共享通过抗-麦醇溶蛋白IgA抗体识别的表位。因此，本公开的营养组合物则通过提供包含水解蛋白的蛋白组分，减少食物过敏，例如，蛋白过敏的发生率，由此减少CD患者对蛋白例如牛酪蛋白的免疫反应的发生率。水解蛋白组分含有比完整的蛋白组分更少的过敏原表位。

因此，在一些实施方案中，营养组合物的蛋白组分包括部分或者广泛水解的蛋白，例如来自牛乳的蛋白。水解蛋白可用酶处理以分解引起不利症状的一些或大多数蛋白，其目标是减少过敏反应、不耐性，和敏化。而且，蛋白可通过本领域已知的任何方法水解。

因为一些麦醇溶蛋白和牛酪蛋白可共享引发CD患者的免疫应答的表位，本公开的营养组合物通过提供水解蛋白组分而减轻、治疗，或预防CD症状，所述水解蛋白组分不太可能引发免疫应答，原因是其因蛋白的水解而含有很少的过敏原表位。

用于本公开的方法和组合物的水解蛋白(蛋白水解产物)是已被水解和分解成较短肽片段和氨基酸的蛋白，其中产生的水解度是至少约20%，优选约20%-约80%。本文所用的术语“水解”意指最低水解度为至少约20%的蛋白水解产物，其优选的范围参考上文。在最广义的意义上说，当一个或多个酰胺键被断裂时，则蛋白已经被水解。酰胺键的断裂可能在生产期间例如由于加热或剪切，无意地或偶然地发生，但对于本公开的方法和组合物的目的，术语“水解蛋白”只意指以意图使酰胺键断裂的方式加工或处理的蛋白。有意的水解可例如，通过用酶或酸处理完整的蛋白而实现。

术语“蛋白水解产物”或“水解蛋白”在本文可互换使用并指水解蛋白，其中水解度是至少约20%，优选约20%-约80%，更优选约30%-约80%，甚至更优选约40%-约60%。水解度是肽键经水解方法断裂所至的程度。用于表征营养组合物的水解蛋白组分的目的的蛋白水解度由制剂领域普通技术人员容易地通过定量测定所选择制剂的蛋白组分的氨基氮与总氮的比率(AN/TN)来确定。氨基氮组分通过用于确定氨基氮含量的USP滴定方法定量，而总氮组分通过Tecator凯氏定氮法(Tecator Kjeldahl method)确定，所有这些方法都是分析化学领域普通技术人员熟知的方法。

当蛋白中的肽键经酶促水解断裂时，每个肽键断开时释放出一个氨基，引起氨基氮的增加。应该注意到，甚至非-水解蛋白也会含有一些暴露的氨基，并且AN/TN之比大于0%。水解蛋白与形成它们的非-水解蛋白相比也将具有不同的分子量分布。水解蛋白的功能和营养特性可受不同大小的肽的影响。分子量分布表通常通过列出特定范围的分子量(以道尔顿计)分数(例如，2,000-5,000道尔顿，大于5,000道尔顿)的重量百分比给出。如先前所提及，对全蛋白或完整的蛋白表现出敏感的人可从食用含有水解蛋白的营养配方受益。这样的敏感的人可尤其从消费低过敏原配方受益。

在一些实施方案中，本公开的营养组合物基本上不含完整的蛋白。在此背景下，术语“基本上不含”意指本文优选的实施方案包含足够低浓度的完整蛋白，因此使得配方是低过敏原的。在依据本公开的营养组合物基本上不含完整的蛋白的程度，因而是低过敏原的，由2000年8月的美国儿科学会的政策声明确定，其中低过敏原配方被定义为一种配方：在适宜的临床研究中，当在前瞻性随机、双盲、安慰剂对照试验中给予时，证明其在90%的经证实牛奶过敏婴儿或儿童中不激发反应，置信度为95%。

对于具有食物过敏和/或乳蛋白过敏的受试者，例如婴儿的另一个选择是基于氨基酸的无蛋白的营养组合物。氨基酸是蛋白的基本结构构建单元。通过完全预消化蛋白使蛋白分解为其基本化学结构，使氨基酸为基础的配方食品成为可利用的最低过敏原的配方。

在特定的实施方案中，营养组合物是无蛋白的并含有作为蛋白等同物来源的游离氨基酸。在该实施方案中，氨基酸可包含，但不限于，组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、肉碱，牛磺酸及其混合物。在一些实施方案中，氨基酸可以是支链氨基酸。在其它实施方案中，可包含小氨基酸肽作为营养组合物的蛋白组分。这样的小氨基酸肽可以是天然存在的或合成的。营养组合物中游离氨基酸的量可在约1-约5 g/100 kcal之间变化。在一个实施方案中，100%的游离氨基酸具有少于500道尔顿的分子量。在该实施方案中，营养制剂可以是低过敏原的。

在一些实施方案中，营养组合物包括碳水化合物组分。用于营养组合物的碳水化合物，取决于用法可以是任何可消化的碳水化合物，例如乳糖、右旋糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、麦芽糊精(maltodextrin)、玉米糖浆固体，或其混合物。在一些实施方案中，玉米糖浆固体是优选的。而且，水解、部分水解，和/或广泛水解的碳水化合物由于其容易的消化性和由于其减轻CD的影响的能力，可期需包含于营养组合物中。特别地，水解的碳水化合物不太可能含有引发或恶化CD症状的过敏原表位。

本文适用的碳水化合物材料的非限制性实例包括水解或完整的、天然的或化学修饰的、源自玉米、木薯淀粉、稻米或土豆的淀粉，以蜡质或非蜡质形式存在。合适的碳水化合物的非限制性实例包括各种特征为水解玉米淀粉、麦芽糊精、麦芽糖、玉米糖浆、右旋糖、玉米糖浆固体、葡萄糖，和各种其它葡萄糖聚合物和其组合的水解淀粉。其它合适的碳水化合物的非限制性实例包括通常称为蔗糖、乳糖、果糖、高果糖玉米糖浆、不能消化的低聚糖如低聚果糖，及其组合的那些。

在一个特定实施方案中，营养组合物的碳水化合物组分由100%乳糖组成。在另一个实施方案中，碳水化合物组分包含约0%-60%的乳糖。在另一个实施方案中，碳水化合物组分不包含乳糖，其中它含有0%乳糖。在一些实施方案中，碳水化合物组分不含半乳糖和/或不含蔗糖，其中它分别含有0%的半乳糖和/或蔗糖。在另一个实施方案中，碳水化合物组分包含约15%-55%的乳糖。在还有的另一个实施方案中，碳水化合物组分包含约20%-30%的乳糖。在这些实施方案中，碳水化合物的其余来源可以是本领域已知的任何碳水化合物。在一个实施方案中，碳水化合物组分包含约25%乳糖和约75%玉米糖浆固体。

营养组合物可包括维生素和矿物质组分。维生素和矿物质组分可任选地包括，但不限于，一种或多种以下的矿物质或其衍生物：硼、钙、乙酸钙、葡萄糖酸钙、氯化钙、乳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、氯化物、铬、氯化铬、甲基吡啶酸铬(chromium picolonate)、铜、硫酸铜(copper sulfate)、葡萄糖酸铜、硫酸铜(cupric sulfate)、氟化物、铁、羰基铁、三价铁(ferric iron)、富马酸亚铁、正磷酸铁(ferric orthophosphate)、铁研制品、多糖铁、碘化物、碘、镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硬脂酸镁、硫酸镁、锰、钼、磷、钾、磷酸钾、碘化钾、氯化钾、醋酸钾、硒、硫、钠、多库酯钠(docusate sodium)、氯化钠、硒酸钠、钼酸钠、锌、氧化锌、硫酸锌及其混合物。矿物质化合物的非限制性示例衍生物包括任何矿物质化合物的盐、碱盐、酯和螯合物。

矿物质可以盐的形式例如磷酸钙，甘油磷酸钙，柠檬酸钠、氯化钾，磷酸钾，磷酸镁，硫酸亚铁，硫酸锌，硫酸铜，硫酸锰和亚硒酸钠加入到营养产品中。如本领域范围内已知的，可加入另外的维生素和矿物质。

营养组合物的维生素组分可任选地包括，但不限于，一种或多种以下的维生素或其衍生物：维生素B

在某些实施方案中，本公开的营养组合物可包含至少一种益生元。在该实施方案中，可包括本领域已知的任何益生元。在特定的实施方案中，益生元可选自低聚果糖(fructooligosaccharide)、低聚葡萄糖(gluco-oligosaccharide)、低聚半乳糖(galactooligosaccharide)、低聚异麦芽糖(isomalto-oligosaccharide)、低聚木糖(xylo-oligosaccharide)、乳果糖(lactulose)、聚葡萄糖(polydextrose)及其任何组合。

在一些实施方案中，聚葡萄糖(“PDX”)可以足以提供约1.0 g/L-10.0 g/L的量包含于营养组合物中。在另一个实施方案中，营养组合物含有量为约2.0 g/L-8.0 g/L的PDX。

在本公开的特定实施方案中，PDX与低聚半乳糖(“GOS”)联合给予。在该实施方案中，PDX和GOS可以约9:1-1:9的PDX:GOS比率给予。在另一个实施方案中，PDX:GOS比率可为约5:1-1:5。在还有的另一个实施方案中，PDX:GOS比率可为约1:3-3:1。在特定的实施方案中，PDX与GOS比率可为约5:5。在另一个特定实施方案中，PDX与GOS比率可为约8:2。

营养组合物中的PDX:GOS组合的量可为约1.0 g/L-10.0 g/L。在另一个实施方案中，DX:GOS组合的量可为约2.0 g/L-8.0 g/L。在特定的实施方案中，PDX:GOS组合的量可为约2 g/L的PDX和2 g/L的GOS。

本公开的营养组合物也可包含乳化剂。乳化剂可包含微囊化剂(microencapsulant)、表面活性剂、乳液稳定剂或其组合。在一些实施方案中，乳化剂可包含，例如，卵磷脂、甘油一酯或甘油二酯。在一些实施方案中，营养组合物的脂质组分提供以稳定乳液形式的脂肪酸。在其它的实施方案中，营养组合物可包含稳定剂，例如角叉菜胶以代替乳化剂或除了乳化剂之外还可包含稳定剂。

此外，营养组合物的一些实施方案可模拟人乳的某些特征。然而，为满足一些受试者的特定的营养物质需求，营养组合物可包含比人乳更高量的一些营养组分。例如，营养组合物可包含与人乳相比更高量的DHA。营养组合物的升高水平的DHA补偿任何已存在的营养DHA缺乏。

而且，在一些实施方案中，营养组合物是营养上完全的，其含有为受试者唯一营养来源的合适类型和量的脂质、碳水化合物、蛋白、维生素和矿物质。事实上，营养组合物可任选地包括任何数量的蛋白、肽、氨基酸、脂肪酸、益生菌和/或其代谢副产物、益生元、碳水化合物和任何其它营养物质或其它可提供给受试者许多营养和生理学益处的化合物。此外，本公开的营养组合物可包含调味剂、增味剂、甜味剂、色素、维生素、矿物质、治疗成分、功能性食物成分、食物成分、加工成分或其组合。

本公开进一步提供用于给受试者提供营养支持的方法。该方法包括给予受试者有效量的本公开的营养组合物。

营养组合物可直接送入受试者的肠道。在一些实施方案中，营养组合物被直接送入肠中。在一些实施方案中，可配制组合物以食用或在医师的监督下经肠给予并可意图用于疾病或病症，例如腹腔疾病和/或食物过敏的特定饮食管理，为此独特的营养需求(基于公认的科学原理)通过医学评价而建立。

本公开的营养组合物不限于包含本文具体列举的营养物质的组合物。为了在满足营养需要的目的和/或为了使受试者中的营养状况最佳化，可将任何营养物质作为组合物的一部分递送。

在一些实施方案中，可将营养组合物递送给婴儿，从出生直至相当于足月妊娠的时间。在一些实施方案中，可将营养组合物递送给婴儿，直至至少约3个月矫正年龄。在另一个实施方案中，可将营养组合物按矫正营养缺乏所必需时长递送给受试者。在还有的另一个实施方案中，可将营养组合物递送给婴儿，从出生直至至少约6个月矫正年龄。在还有的另一个实施方案中，可将营养组合物递送给婴儿，从出生直至至少约一岁矫正年龄。

本公开的营养组合物可标准化至特定的卡路里含量，它可作为现成可用的产品提供，或它可以浓缩的形式提供。

本发明还涉及以下实施方案：

1. 一种在罹患腹腔疾病的婴儿中促进健康的肠道发育的方法，其包括以下步骤：

给予婴儿包含含有广泛水解蛋白的蛋白组分和至少一种益生菌的营养组合物，其中所述至少一种益生菌包括鼠李糖乳酸杆菌GG。

2. 实施方案1的方法，其中所述营养组合物还包含至少一种长链多不饱和脂肪酸。

3. 实施方案2的方法，其中所述至少一种长链多不饱和脂肪酸包括二十二碳六烯酸。

4. 实施方案2的方法，其中所述至少一种长链多不饱和脂肪酸包括二十二碳六烯酸和花生四烯酸。

5. 实施方案1的方法，其中所述营养组合物还包含至少一种益生元。

6. 实施方案1的方法，其中所述蛋白组分基本由广泛水解的蛋白组成。

7. 一种在受试者中缓解腹腔疾病的症状的方法，包括以下步骤：

给予受试者包含有效量的鼠李糖乳酸杆菌GG的营养组合物。

8. 实施方案7的方法，其中所述营养组合物还包含至少一种长链多不饱和脂肪酸。

9. 实施方案8的方法，其中所述营养组合物包含二十二碳六烯酸。

10. 实施方案8的方法，其中所述营养组合物包含花生四烯酸。

11. 实施方案8的方法，其中所述营养组合物还包含二十二碳六烯酸和花生四烯酸。

12. 实施方案7的方法，其中所述受试者是婴儿。

13. 实施方案7的方法，其中所述受试者是儿童。

14. 实施方案7的方法，其中所述营养组合物还包含水解蛋白组分。

15. 实施方案14的方法，其中所述水解蛋白组分包含广泛水解的蛋白。

16. 一种用于为患有腹腔疾病的婴儿或儿童提供营养支持的方法，该方法包括：

经肠给予婴儿或儿童包含含有广泛水解蛋白的蛋白组分、脂质组分和益生菌组分的营养组合物，所述益生菌组分包含有效量的鼠李糖乳酸杆菌GG。

17. 实施方案16的方法，其中所述营养组合物还包含至少一种长链多不饱和脂肪酸。

18. 实施方案16的方法，其中所述营养组合物还包含至少一种益生元。

19. 实施方案16的方法，其中所述蛋白组分由广泛水解的蛋白组成。

20. 实施方案17的方法，其中所述至少一种长链多不饱和脂肪酸包括二十二碳六烯酸。

具体实施方式

实施例

提供以下实施例以阐明本公开的营养组合物的实施方案，但不应认为是对本公开的限制。实施例阐明含LGG的粉末状婴儿配方。在该实施例中，将婴儿配方中的3种主要成分混合：粉末基质、玉米糖浆固体和蛋白水解产物。婴儿配方的一个实施方案的粉末基质的组成成分列出于表1中。

表1

将初始量的LGG加入到表1的粉末基质、玉米糖浆固体和蛋白水解产物混合物中，以制备含有6.25 x 10

表2显示粉末基质的备选实施方案。将初始量的LGG加入到表2的粉末基质中，以制备含有5.7 x 10

表2

本说明书中引用的所有参考文献，包括但不限于所有论文、出版物、专利、专利申请、报告书、教科书、报道、手稿、小册子、书籍、互联网帖子、杂志文章、期刊等，均通过引用以其全文并入本说明书中。本文中对参考文献的讨论仅意图概括其作者作出的论断，并不承认任何参考文献构成现有技术。申请人保留质疑所引用的参考文献的准确性和相关性的权利。

尽管已经使用特定的术语、设备和方法描述了本公开的优选实施方案，但是此类描述仅为了示例性的目的。所用的词语为描述性词语而非限制性词语。应理解，在不背离以下权利要求书中所阐述的本公开的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可做出修改和变化。此外，应理解，各种实施方案的方面可以完全或部分地互换。例如，虽然已经举例说明了按照这些方法制备的商业用灭菌液态营养补充剂的生产方法，但是考虑其它用途。因此，所附权利要求书的精神与范围不应限于其中所含的优选形式的描述。