一种基于生酮原理干预多囊卵巢综合症的低GI全营养代餐粉及其应用

技术领域

本发明涉及特殊医学用途配方食品(FSMP)技术领域，具体地说，是一种基于生酮原理干预多囊卵巢综合症的低GI全营养代餐粉及其应用。

背景技术

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征，以持续性无排卵、高雄激素血症、卵巢多囊样改变为特征，不仅影响患者的生殖功能，还会增加其发生子宫内膜癌、Ⅱ型糖尿病、心血管病变等的风险。影响5％～20％的育龄妇女，是导致其不孕和代谢紊乱的最常见原因之一，其发病原因及机制仍未明确，且尚无有效根治方法。

本发明研究意义：

PCOS发病率逐年增高，随着我国开放“二胎”政策，大量妇女有生育需要，而PCOS严重影响了自然生育成功率，使适龄女性生命质量下降，适龄怀孕女性生育要求降低导致夫妻关系恶化，甚至演变为家庭破裂。此外肥胖、多毛、颜面多发痤疮、皮肤黑棘皮征等也影响了女性对美的需要。该疾病进一步发展可使患者继发2型糖尿病、高血压和心血管疾病等，严重影响女性的寿命。因此为保障女性健康，维护家庭和社会稳定，亟需有效的措施治疗PCOS。

流行病学调查显示，PCOS患者超重或肥胖发生率超过40％，且95％的超重/肥胖PCOS患者存在胰岛素抵抗(IR)。超重/肥胖PCOS患者下丘脑－垂体－卵巢轴调节功能缺陷且子宫内膜容受性下降，更容易发生排卵障碍、流产率升高、对助孕治疗药物反应性下降、治疗费用增高、妊娠成功率下降且妊娠并发症增加的风险。

因此，PCOS患者的首要治疗原则和方向是以调整生活方式为基础的减重。临床试验证明：肥胖的多囊患者，减轻体重10-15％可使部分人恢复自发月经，胰岛素抵抗改善后40-50％的多囊患者在无药物干预情况下可恢复规律月经。

根据的《生酮饮食干预多囊卵巢综合征中国专家共识(2018年版)》，生酮饮食作为一种较为高效的体质量管理方式，在多囊卵巢综合征的临床应用中具有较为广阔的前景。然而，“理想是丰满的，现实是骨感的”，生酮饮食专业性很强，每日菜谱定制有一定的复杂性，患者一日三餐依从性较差，稍不留意容易吃错食物，机体难以达到真正生酮的要求。故生酮饮食方案的顺利执行和完成，需要专业营养师进行1对1的个性化食谱制定(高脂肪、低碳水化合物和适量蛋白质是生酮饮食的核心，以此制定一日三餐的食谱)。专业性较强，耗时耗力，通常只有在医院、体重管理中心等具备细致的饮食指导和随访能力，并且配备营养专业人员的的医疗机构，才能保证受试者良好的依从性，否则脱落率高，退出率高，完成率低，难以进入真正意义上的生酮饮食疗程。在我国PCOS患者是一个相对较大的人群，并呈逐年上升趋势，而营养专业人员存在较大缺口，在人群中实施生酮饮食存在一定的局限性，不易推广。

故急需根据PCOS患者生理、病理特点设计一款基于生酮原理的全营养代餐粉，增加患者饮食干预的依从性和有效性，使得生酮饮食能够在较大的人群中实施和推广。通过在人群中饮食管理并规范生酮，达到成功减重、降低胰岛素抵抗和干预PCOS的目的，给患者带来新的希望。关于本发明一种基于生酮原理干预多囊卵巢综合症的低GI全营养代餐粉及其应用目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种基于生酮原理干预多囊卵巢综合症的低GI全营养代餐粉及其应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

本发明模拟生酮饮食，生酮状态下，机体切换为以脂肪分解为主的功能模式。肝脏将脂肪酸B氧化产生的乙酰辅酶A两两缩合为乙酰乙酸而合成酮体，释放入血供肝外组织利用，从而达到减脂效果。为PCOS患者提供便利的替代饮食方案。配方优点表现在：配方科学、营养全面，成分除覆盖碳水化合物、脂肪、蛋白质这三大宏量营养素之外，同时提供《中国居民膳食指南2016版》RNI推荐的全部维生素和矿物质，利用了MCT(中链甘油三酯)不会成为储存脂肪，可以为人体快速供能的特点，从而控制能量摄入和贮备，达到减重的目的。

生酮饮食三大营养素供能比为：脂肪70％～75％，碳水化合物3％～5％，蛋白质20％～27％。这里的供能比，指的不是重量占比，而是提供能量的占比。1克脂肪可以提供9大卡能量。1克碳水化合物可以提供4大卡能量。1克蛋白质可以提供4大卡能量。

假设一名进行严格生酮饮食的女性，每天摄入1200大卡食物，那么她一天大约要吃100克脂肪，60克蛋白质和15克的碳水化合物。

本发明所提供的干预PCOS代餐粉包含如下重量百分比组分：

生榨椰子油500～2000份、共轭亚油酸甘油酯100～800份、亚麻籽油500～1000份、橄榄油500～1000份、鱼油100～500份、高油酸葵花籽油500～1000份，大豆油500～1000份、浓缩乳清蛋白1000～2000份、大豆分离蛋白500～1000份、水解鱼胶原蛋白100～500份、酪蛋白100～500份、大米蛋白100～500份、藜麦粉50～200份、奇亚籽100～200份、魔芋精粉100～300份、菊粉100～200份、低聚果糖100～200份、左旋肉碱10～300份、谷氨酰胺100～300份、酵素100～300份、复合维生素30～70份、复合矿物质200～300份。

所述复合维生素是由以下重量份的任意两种或多种原料制成：维生素A1～5份、维生素B11～5份、维生素B21～5份、维生素B61～5份、维生素C10～50份、维生素D31～5份、维生素E 5～10份、烟酸5～20份、和泛酸5～10份；

所述复合矿物质是由以下重量份的任意两种或多种原料制成：EDTA铁钠40～50份、葡萄糖酸锌10～50份、乳酸钙40～50份、磷酸氢钙50～100份、氯化镁30～50份和富铬酵母50～200份。

主要成分的功效描述：

★生榨椰子油：

1、椰子油的中链脂肪酸(MCT)能占到脂肪酸总量的50％以上。MCT除了在理化性质方面与长链甘油三酯(LCT)存在不同以外，它还有着独特的消化吸收机理。MCT消化吸收则是不需胆盐即可完整地被吸收到小肠黏膜细胞的绒毛上或进入细胞内，吸收比一般长链脂肪酸甘油三酯快，产生的中链脂肪酸在肠道细胞内不必重新酯化合成甘油三酯，而直接以脂肪酸形式由门静脉进入肝脏，无需经过穿梭，在肝脏内迅速高效地被分解产生能量。MCT不会成为储存脂肪，可以为人体快速供能。

2、MCT的优点是能被快速消化吸收，它无需胰脂酶水解，吸收无需淋巴系统参与。MCT是在肝脏中代谢，这样它不会成为贮存脂肪而只是产生能量，所以通过摄入MCT代替部分常规油脂就可以控制能量摄入和贮备，达到控制体重的目的。

★亚麻籽油:

1、亚麻籽油中氨基酸种类齐全，必需氨基酸含量高达5.16％，营养价值很高。

2、亚麻籽油中α-亚麻酸含量为53％，α-亚麻酸是人体必需脂肪酸，在人体内可转化为二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA).

3、α-亚麻酸有抗肿瘤，抗血栓，降血脂，营养脑细胞，调节植物神经等作用。

★共轭亚油酸甘油酯:

1、减肥：能抑制脂肪沉积，增加脂肪细胞中脂肪酸的氧化分解，减少脂肪细胞的体积。

2.抑制肿瘤作用：抑制皮肤癌、胃癌、乳腺癌和肠道癌的发生。

3.增强免疫力：共轭亚油酸(CLA)由红花提炼，是一系列双键亚油酸，具有清除自由基，增强人体的抗氧化能力和免疫能力，促进生长发育，调节血液胆固醇防止动脉粥样硬化，促进脂肪氧化分解，促进人体蛋白合成，对人体进行全面的良性调节。

4.降血脂：CLA能发挥“血管清道夫”的作用，可清除血管中的垃圾，有效调节血液黏稠度，达到舒张血管、改善微循环、平稳血压的作用。尤其是使舒张压下降更为明显。

5.促进骨骼发育和生长：增强骨胶原中软骨细胞的合成，加快骨骼的合成速度。

★橄榄油

含有大量的单不饱和脂肪酸和丰富的维生素A、D、E、K等脂溶性维生素。

1、保护心脑血管系统：能增加人体内的高密度脂蛋白HDL的水平和降低低密度脂蛋白LDL水平，从而能防止人体内胆固醇过量。

2、提高内分泌系统功能：能增加胰岛素的敏感性。

3、改善消化系统功能：可刺激胆汁分泌，激化胰酶的活力，使油脂降解，被肠黏膜吸收，以减少胆囊炎和胆结石的发生。

★鱼油

富含ω-3系多不饱和脂肪酸(DHA和EPA)，具有降血糖、调节血脂、降胆固醇作用。EPA具有帮助降低胆固醇和甘油三酯的含量，促进体内饱和脂肪酸代谢的作用。从而降低血液粘稠度，增进血液循环，提高组织供氧而消除疲劳。防止脂肪在血管壁的沉积，预防动脉粥样硬化的形成和发展、预防脑血栓、脑溢血、高血压等心血管疾病。

★高油酸葵花籽油

1、富含人体必需脂肪酸亚油酸，具有调节新陈代谢、维持血压平衡、降低血液中胆固醇的作用。

2含有丰富维生素E，具有延迟人体细胞衰老、保持青春的功能。

3、含有植物固醇、磷脂等营养物质，能防止血清胆固醇升高。

★大豆油

含有丰富的人体必需脂肪酸—亚油酸，具有调节新陈代谢、维持血压平衡、降低血液中胆固醇的作用。

★浓缩乳清蛋白：

1.乳清蛋白是最优质最理想的蛋白补充剂，氨基酸比例最佳，利用率是大豆蛋白的1.7倍。

2.含有丰富的α-乳白蛋白、β-乳球蛋白多种活性成分，更容易消化吸收，生物价最高。

3.富含半胱氨酸、免疫球蛋白和蛋氨酸，全面提高免疫力，强身健体。

4.乳清蛋白能阻止化学诱发性癌症的发生。

5.增加骨骼强度和降低LDL胆固醇水平。

★大豆分离蛋白：

1、大豆分离蛋白中蛋白质含量在90％以上，氨基酸种类有近20种，并含有人体必需氨基酸。其营养丰富，不含胆固醇，是植物蛋白中为数不多的可替代动物蛋白的品种。

2、大豆蛋白相对缺乏蛋氨酸，而乳清蛋白富含蛋氨酸，两者搭配，乳清蛋白+大豆蛋白两者搭配，将显著提高蛋白质粉蛋白的营养价值。蛋白质含量高达80-85％，快速吸收化率达96％，更易被人体吸收。同时可以提供9种人体所必需的氨基酸。

★大米蛋白：

大米蛋白的氨基酸组成平衡合理，且氨基酸含量高，符合WHO/FAO推荐的理想模式，能够降低血清胆固醇的含量，降低动脉粥样硬化对动脉破坏作用。

★菊粉：

1、控制血脂。

2、降低血糖(在肠道的上部不会被水解成单糖，因而不会升高血糖水平和胰岛素含量)。

3、促进矿物质的吸收。

4、调节肠道微生物菌群，改善肠道健康，防止便秘。

5、抑制有毒发酵产物的生成，保护肝脏，预防结肠癌。

6、防治便秘及肥胖症(膳食纤维的作用)

★藜麦粉

1、藜麦是一种全谷物、全营养、完全蛋白碱性食物，藜麦作为一种藜科植物其蛋白质含量与牛肉相当，其品质也不亚于肉源蛋白与奶源蛋白。藜麦所含氨基酸种类丰富，除了人类必须的9种必须氨基酸，还含有许多非必须氨基酸，特别是富集多数作物没有的赖氨酸，并且含有种类丰富且含量较高的矿物元素，以及多种人体正常代谢所需要的维生素，不含胆固醇与麸质，糖含量、脂肪含量与热量都属于较低水平。

2、藜麦富含的维生素、多酚、类黄酮类、皂苷和植物甾醇类物质具有多种健康功效。

3、藜麦具有高蛋白，其所含脂肪中不饱和脂肪酸占83％，还是一种低果糖低葡萄糖的食物，能在糖脂代谢过程中发挥有益功效。

★魔芋粉

1.魔芋的药用成份能清出沉积在心血管的脂肪和胆固醇。魔芋含有丰富的膳食纤维，在肠道内膳食纤维能加强肠道蠕动，促使排便，缩短食物在肠道内的停留时间。魔芋葡甘聚糖的粘度很大，增强了消化道内食糜的粘性，延缓了胃腔内食糜糊的滞留时间，并在肠壁形成保护膜，有效地抑制血糖值和尿糖值的上升。

2.魔芋中的"海曼纳"物质，使人食后有饱腹感，从而减少人们摄入食物的数量和能量消耗人体内脂肪，有利于控制人的体重。

★低聚果糖：

1.低聚果糖是肠内双歧杆菌的活化增殖因子，可减少和抑制肠内腐败物质的产生，抑制有害细菌的生长，调节肠道内平衡。

2.能促进微量元素铁、钙的吸收与利用，以防止骨质疏松症。

2.可减少肝脏毒素，能在肠中生成抗癌的有机酸，有显著的防癌功能；且口味纯正香甜可口，具有类似脂肪的香味和爽口的滑腻感，是健康食品中的理想甜味剂。

★谷氨酰胺

1、维护肠黏膜屏障功能。

2、促进免疫细胞复制，维持免疫细胞功能。

3、减少肌肉分解，改善氮平衡，促进蛋白质合成。

4、促进谷胱甘肽合成，减少氧自由基，减轻炎症反应。

适应人群和纳入标准：

根据2018年多囊卵巢综合征中国治疗指南，多囊卵巢综合征诊断标准为月经稀发、闭经或不规则阴道出血，如果再符合以下2项中的1项就可以纳入该生酮营养粉干预：

(一)高雄激素临床表现或高雄激素血症；

(二)超声影像显示为卵巢多囊样表现，并排除其他引起高雄激素与排卵异常的疾病。同时，BMI≥24kg/m

禁忌证：

(一)代谢禁忌：生酮饮食是以脂肪取代葡萄糖作为能量来源的疗法，故凡是患有脂肪酸转运和氧化障碍的疾病都不可以。

(二)合并症禁忌：泌尿系统结石、肾衰病史或严重肾功能不全、家族性血脂异常、严重肝脏疾病、慢性代谢性酸中毒、胰腺炎病史、严重糖尿病、活动性胆囊疾病、脂肪消化障碍、严重心脑血管疾病等。

(三)口服药物禁忌：抗癫痫药如唑尼沙胺、妥泰和乙酰唑胺可引起酸中毒，与生酮饮食一起治疗会加重酸中毒。

(四)特殊状况禁忌：怀孕、哺乳、正在感染者、进食困难者，不能配合的患者。

不良反应及对策：

(一)低血糖：使用“柔性生酮”的方式，分1～2周时间逐步降低碳水化合物的摄入量可显著减少低血糖反应的发生。血糖≥2.2mmol/L时，如无症状可以不处理；＜2.2mmol/L时，可给予橙汁或葡萄糖口服等对症处理。

(二)虚弱、头晕和疲劳：疲劳、眩晕、乏力或颤抖的感受可能是由于机体脱水和/或矿物质的丧失所致，补充矿物质水和绿叶蔬菜可以显著改善。

(三)便秘：便秘可能与膳食纤维摄入不足有关，也有可能与镁缺乏、脱水相关。可以使用促进肠道蠕动的药物、补充镁剂、补充膳食纤维等来解决。

(四)酮症过度：可以通过口服少量碳水化合物、查二氧化碳结合力或者进行血气分析；如果酸中毒中度以上，可以适当增加生酮饮食的碳水化合物比例，并对症处理。

(五)维生素和矿物质缺乏：酮体的利尿作用和饮食控制，患者常伴有维生素与矿物质缺乏，强烈建议补充水溶性维生素和矿物质制剂。

(六)嗜睡或精神差：通常时间很短，1～2周后症状消失，对症处理即可。检测酮体、血糖等。

(七)腹泻或腹痛：主要由于中链脂肪酸引起的肠痉挛，口服山莨菪碱片即可缓解。

使用指南和提示：

建议患者启动生酮饮食应采用“柔性生酮”方式，1～2周逐步增加脂肪供能比。根据减重情况和内分泌代谢等指标改善情况决定疗程周期和方案，期间不间断监测血糖、血脂、血酮、激素水平等。当BMI<24kg/m

本发明优点在于：

该配方中各成分具有协同作用，同时具有控制血糖，能够减轻胰岛素抵抗(IR)，改善糖脂代谢紊乱，调节内分泌的特点。适合多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)患者生活方式干预和饮食调节，对于正在进行饮食干预计划及忙绿的人士，在满足每日必须热卡以及膳食指南RNI全部维生素和矿物质的前提下，是一种健康、便利的代餐品。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1代餐粉

以100KG成本代餐粉计算：

生榨椰子油15kg、共轭亚油酸甘油酯5kg、亚麻籽油8kg、橄榄油8kg、鱼油5kg、高油酸葵花籽油5kg，大豆油5kg、浓缩乳清蛋白15kg、大豆分离蛋白8kg、水解鱼胶原蛋白2kg、酪蛋白5kg、大米蛋白5kg、藜麦粉2kg、奇亚籽1kg、魔芋精粉3kg、菊粉1kg、低聚果糖1kg、左旋肉碱0.5kg、谷氨酰胺1.5kg、酵素1.5kg、复合维生素0.3kg、复合矿物质2kg根据上述配方，将所有成分称重后，分别过80目筛，未过筛部分粉碎后重新过筛，直至全部过筛。每包20g包装成品。

实施例2临床试验

根据国家卫生计生委2013年公布的《特殊医学用途配方食品通则》(GB29922-2013)和《特殊医学用途配方食品良好生产规范》(GB29923-2013)两项国家标准，对实施例1制备得到的代餐粉进行效果评价临床试验。

前期初步实验结果和效果评价：

受试的PCOS患者进行为期8周的生酮代餐粉饮食干预发现，干预前后相关指标变化：

体质量(－8.61±2.34)kg，P＜0.001；

体质量指数(BMI)(－3.25±0.88)kg/m

腰围(－8.4±3.1)cm，P＜0.001；

空腹胰岛素(－17.0±13.6)μg/mL，P＜0.001；

2h胰岛素(－82.8±177.7)μg/mL，P＜0.05；

总睾酮水平(－10.0±17.0)ng/dL，P＜0.001；

游离睾酮水平－1.8pg/dL，P＜0.05；

LH/FSH下降36％，P＜0.05；

上述研究初步证实生酮代餐粉不仅能显著改善PCOS患者的体质量、胰岛素抵抗，而且对PCOS并发的高雄性激素血症也有显著的作用。患者内分泌紊乱显著改善。

实施例3动物实验

1材料与方法

1.1动物模型构建及给药

选用70日龄健康清洁级雌性SpraguDawley(SD)大鼠，依照Poretsky法建立多囊卵巢综合症(PCOS)大鼠模型，每天2次皮下注射绒毛膜促性腺激素(HCG)3.0U/d，第1天至第10天注射中效胰岛素自0.5U/d开始，逐渐递增至6.0U/d，以后每天按此剂量注射，22天后检测大鼠血睾酮和胰岛素水平增高以及阴道涂片持续出现角化细胞者符合PCOS模型。

造模成功后，将模型大鼠分成四组，分别为实验组、对比例一组、对比例二组、对照组。

其中，实验组灌胃以下药物(根据本专利生酮配方，其三大营养供能比为：脂肪70％～75％，碳水化合物3％～5％，蛋白质20％～27％)：实验组：原料：由以下重量份的原料组成：生榨椰子油2000份、共轭亚油酸甘油酯800份、亚麻籽油1000份、橄榄油1000份、鱼油500份、高油酸葵花籽油1000份、大豆油1000份、浓缩乳清蛋白2000份、大豆分离蛋白1000份、水解鱼胶原蛋白500份、酪蛋白500份、大米蛋白500份、藜麦粉200份、奇亚籽200份、魔芋精粉300份、菊粉200份、低聚果糖200份、左旋肉碱300份、谷氨酰胺300份、酵素300份、维生素A 5份、维生素B

对比例一组灌胃的药物与实验组配方相同，区别仅在于各组分重量份比例不同：对比例一组：原料：由以下重量份的原料组成：生榨椰子油2200份、共轭亚油酸甘油酯900份、亚麻籽油1100份、橄榄油1100份、鱼油600份、高油酸葵花籽油1100份、大豆油1100份、浓缩乳清蛋白2200份、大豆分离蛋白1100份、水解鱼胶原蛋白600份、酪蛋白600份、大米蛋白600份、藜麦粉300份、奇亚籽300份、魔芋精粉400份、菊粉300份、低聚果糖300份、左旋肉碱400份、谷氨酰胺400份、酵素400份、维生素A 5份、维生素B

对比例二组：灌胃的药物与实验组区别在于组分组成不同，为平衡型全营养配方，符合《膳食指南》平衡膳食模式，三大营养素供能比为：碳水化合物60％，蛋白质25％，脂肪15％)：对比例二组：原料：由以下重量份的原料组成：水解玉米淀粉1600份、麦芽糊精200份、菊粉100份、低聚果糖100份、葵花籽油100份、大豆油100份、酪蛋白粉400份、分离乳清蛋白400份、柠檬酸钾0.1份、柠檬酸钠0.1份、磷酸三钙10份、氯化镁0.1份、氯化钾10份、磷脂0.1份、L-抗环血酸10份、焦磷酸铁0.1份、硫酸锌0.1份、烟酰胺10份、生育酚10份、硫酸锰0.1份、盐酸硫胺素0.1份、盐酸吡哆醇0.1份、核黄素0.1份、叶酸0.1份、β-胡萝卜素10份、氯化铬0.1份、D-生物素0.1份、维生素D10份。

对照组：每日灌胃同剂量的葡萄糖口服溶液，可以维持每日供能和体液平衡)。

以上每组均每周注射一次，给药剂量按照人服用剂量常规换算方法进行换算，6周后放血将各组大鼠处死。

1.2标本采集及测定

卵巢组织形态学的观察：

大鼠被断头取血后，立即剖腹取出大鼠双侧卵巢，擦干液体，用精密电子天平测量卵巢的重量，记录双侧卵巢重量，计算卵巢指数，卵巢指数＝卵巢湿重(mg)/体重(g)×100％，以10％甲醛溶液中固定标本48h后，放入自动脱水机中经行脱水透明及浸蜡，70℃常规石蜡包埋，放入冰箱冷冻20min后切片，片厚4μm，HE染色，中性塑胶封片。光学显微镜下观察各级卵泡的数目、卵巢形态。

1.3统计方法：

全部计量数据用均数±标准差表示，采用SPSS16.0统计软件进行统计学分析。P<0.05代表差异有显著性，具有统计学意义。

2结果

卵巢指数比较：将大鼠卵巢重量换算成卵巢指数(卵巢重量占体重百分率)。结果表明，实验组大鼠卵巢指数明显低于其余各组，比较差异有统计学异议，说明实验组提供的药物在一定程度上可降低POS大鼠模型的卵巢指数。

卵巢的形态学变化：实验组卵巢可见各级卵泡及多个黄体，少见囊性扩张卵泡，优势卵泡内可见卵冠丘、卵泡液，颗粒细胞层数明显增多。其余各组卵巢体积增大，黄体形成明显少于实验组，卵泡囊性扩张明显多于实验组，未见卵母细胞及放射冠等基本结构，仅见1-2层颗粒细胞及大量闭锁卵泡。证明了本发明组方在制备治疗多囊卵巢综合症方面具有应用价值。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。