预防性预防，减缓其进展或治疗脑淀粉样血管病、阿尔茨海默氏病和/或急性卒中的方法

本申请依赖于2018年7月19日提交的名称为“预防性预防，减缓其进展或治疗脑淀粉样血管病、阿尔茨海默氏病和/或急性卒中的方法”的美国临时专利申请号62/700,804以及于2018年5月11日提交的相同名称的美国临时专利申请号62/670,615的优先权。

本申请还是2018年3月1日提交的名称为“预防性预防，减缓其进展或治疗阿尔茨海默氏病的方法”的美国专利申请号15/909,765的部分继续申请，其针对优先权依赖于2017年7月27日提交的名称为“治疗胆固醇相关疾病的方法”的美国临时专利申请号62/537,581，于2017年6月6日提交的名称为“治疗胆固醇相关疾病的方法”的美国临时专利申请号62/516,100，以及2017年3月1日提交的名称为“治疗家族性高胆固醇血症的方法”的美国临时专利申请号62/465,262。

美国专利申请号15/909,765也是于2018年1月22日提交的名称为“治疗胆固醇相关疾病的方法”的美国专利申请号15/876,808的部分继续申请，其继而针对优先权依赖于于2017年6月6日提交的名称为“治疗胆固醇相关疾病的方法”的美国临时专利申请号62/516,100，于2017年3月1日提交的名称为“治疗家族性高胆固醇血症的方法”的美国临时专利申请号62/465,262，以及于2017年1月23日提交的名称为“治疗家族性高胆固醇血症的方法”的美国临时专利申请号62/449,416。

上述申请全部通过引用整体并入本文。

发明领域

本说明书的方法提供了用于从HDL中选择性去除脂质以产生修饰的HDL颗粒而使LDL颗粒基本完整的分离的或连续重复的治疗程序，以及将所述修饰的HDL颗粒施用于患有急性卒中、或大脑认知障碍伴阿尔茨海默氏病的个体，以治疗、延迟、停止和稳定、逆转或改善导致急性卒中或阿尔茨海默氏病相关症状的疾病或病理生理学过程的进展。

背景技术

脑淀粉样血管病(CAA)是与衰老相关的状况，由淀粉样蛋白沉积在大脑血管壁或血管周围间隙引起。低水平的CAA通常可能是无害的，但是，严重的CAA可以导致蛋白质沉积，从而导致血管破裂，在这种情况下，血液可能泄漏并损害大脑。淀粉样蛋白类似于导致阿尔茨海默氏病(AD)的大脑沉积物。已知增加CAA风险的因素包括年龄增长、AD的伴随存在以及某些类型的基因。具体而言，称为载脂蛋白E的基因认为是CAA的危险因素。据估计，CAA也预计是30-40％的出血性卒中的原因。可以进行鉴别诊断以确定患者中CAA的可能性。CT扫描或MRI扫描等影像学检查可以显示出，通常在CAA最严重的大脑外部(皮质)是否发生了出血。这可以帮助将CAA与高血压引起的出血性卒中区分开来，高血压引起的出血性卒中倾向于发生在大脑深部。此外，一种称为梯度回波MRI的MRI扫描可以显示是否在CAA的典型位置也存在其他微小的出血区域。

与适当的遗传原因相关的淀粉样蛋白在大脑动脉和血管中的沉积也可能导致遗传性CAA(HCAA)或遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA)。当前已知有许多不同类型的HCAA和HCHWA。不同类型的区别在于其遗传原因以及所出现的体征和症状。相关基因的突变导致比正常不稳定且倾向于聚簇在一起(聚集体)的蛋白质的产生。这些聚集的蛋白质形成称为淀粉样蛋白沉积物的蛋白质团块，其累积在大脑的某些区域及其血管中。淀粉样沉积物(称为斑块)损害大脑细胞，最终导致细胞死亡并损害大脑的各个部位。HCAA或HCHWA患者的脑细胞损失可以导致癫痫发作、运动异常和其他神经学问题。在血管中，淀粉样斑块取代了赋予血管弹性的肌肉纤维和弹性纤维，导致它们变得脆弱并易于破裂。脑部血管破裂引起脑部出血(出血性卒中)，其可能导致脑部损伤和痴呆。

CAA中的蛋白质沉积物通常以大脑和软脑膜的小到中型血管内的淀粉样β肽沉积物为特征。据信，散发性CAA中的血管淀粉样蛋白沉积物与阿尔茨海默氏病(AD)中包含老人斑(senile plaque)的物质在生物化学上相似。有时，CAA与AD相关或作为某些家族性综合征(如家族性高胆固醇血症)发生。血浆或脑脊髓液中某些淀粉样肽，特别是β淀粉样肽42和40的比率可以用作患者中CAA和/或AD存在的指标。例如，健康个体的血浆中β淀粉样肽42的水平可以为约19.6pg/ml且β淀粉样肽40的水平可以为约276.7pg/ml，对于β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率可以为约0.073。患有CAA或AD的患者血浆中β淀粉样肽42的水平可以为约13.2pg/ml且β淀粉样肽40的水平可以为约244.3pg/ml，对于β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率可以为约0.057。因此，与未患有CAA或AD的个体相比，CAA和AD患者血浆中β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率呈现降低。

从历史上看，使用定义阿尔茨海默氏病(AD)后期阶段的临床标准(例如在严重和明显的痴呆症发作后)，确定参加临床试验的患者既表现出临床上明显的AD典型的认知变化，也表现出与明显痴呆症有关的功能障碍程度。随着对AD的科学理解的发展，已经做出努力以合并其他诊断信息，以使更多的患者参加临床试验。该诊断信息在不同程度上包括使用反映潜在病理生理学变化的生物标志物，从而允许可能没有明显功能障碍或没有可检测到的临床异常的患者入组。这些患者被分类为早期发作的AD患者。在使用更广泛的诊断信息评估AD的程度和范围时，考虑到可以测量且先于临床上明显发现的病理生理学变化的发作，可以在疾病过程中进行更早的干预。因此，需要延迟、停止并优选逆转导致AD所呈现的初始临床缺陷的病理生理学过程。

使用几种测试的结果确定AD，以进行鉴别诊断。因此，没有针对AD的明确诊断。研究表明，家族性高胆固醇血症是AD的早期危险因素。从理论上讲，LDL受体参与增加AD的风险。已经观察到某些个体易患AD，如家族史或基因检测所证实的。鉴于一旦形成病灶就没有确定的AD治疗方法，因此期望提供一种预防性方法来治疗AD或完全预防AD的发作。

几十年来积累的流行病学、病理学和影像学证据表明，脑血管疾病在AD的发作和进展中起一定作用。许多AD患者的大脑具有血管微梗塞(通常无法通过MRI检测到)、白质病变或血管壁改变，其中90％以上的AD病例均存在脑淀粉样血管病(CAA)。在许多流行病学研究中，诸如高血压或胆固醇、肥胖、同型半胱氨酸(homocysteine)升高、动脉粥样硬化、颈动脉狭窄、心房纤维性颤动、糖尿病和冠心病等血管危险因素都是AD的危险因素。此类发现导致了AD的双峰神经血管模型，其中数十年来慢性低灌注、液体和蛋白质引流失败以及血流与脑代谢需求的解偶联触发了神经变性(neurodegeneration)和淀粉样病变(amyloidogenesis)。此外，CAA可能与淀粉样蛋白-β(Aβ)免疫疗法的并发症有关，最有可能是由于免疫疗法后液体引流失败和/或斑块衍生的可溶Aβ所致，这表明促进Aβ清除是治疗策略中的紧急必要步骤。

现有的用于治疗血浆成分以及因此与脂质相关的疾病的血液单采术(apheresis)和体外系统具有许多缺点，这些缺点限制了它们在临床应用中使用的能力。需要能够从血液组分中去除脂质以提供针对AD的治疗和预防性措施的改进的系统、设备和方法。

除阿尔茨海默氏病外，血管性痴呆还会引起认知功能发挥改变(这就是为什么有时将其称为“血管性认知障碍”的原因)，这通常是由于卒中阻塞了主要的脑血管。

如上所述，急性卒中的一种形式是出血性卒中。在老年人中，有30-40％的出血性卒中已知是由CAA引起的。由于大脑血管壁中蛋白质的沉积物而发生CAA。在严重的CAA的情况下，蛋白质沉积物导致血管壁破裂，从而导致血液泄漏，从而损害大脑并导致出血性卒中。

缺血性卒中发生在通向大脑的动脉中存在阻塞时，并且可能是由出血性卒中引起的继发性状况。在不同类型的缺血性卒中中，最常见的是血栓性的和栓塞性的。当患病或受损的脑动脉被脑内血液凝块的形成所阻塞时，发生血栓性卒中。脑血栓形成(血栓性卒中)也可以分为与脑内阻塞位置相关的另外两类：大血管血栓形成和小血管血栓形成。大血管血栓形成是在大脑较大的供血动脉之一(例如颈动脉或大脑中动脉)阻塞时使用的术语，而小血管血栓形成涉及大脑较小、但更深的渗透性动脉之一(或更多)。后一种类型的卒中也称为腔隙性卒中。栓塞性卒中也是由动脉内的凝块引起的，但在这种情况下，凝块(或栓子(emboli))在大脑本身以外的其他地方形成。

尽管选择性使HDL颗粒去脂(delipidate)的方法克服了上述一些限制，但还需要一种从HDL颗粒选择性去除脂质，从而产生修饰的HDL颗粒的方法，所述修饰的HDL颗粒在急性和慢性疾病中在基本上不影响LDL颗粒的情况下具有增加的接受胆固醇的能力。还需要一种连续监测修饰的HDL颗粒在接受胆固醇以及淀粉样颗粒方面的有效性，以利用诸如CT血管造影的成像技术来监测治疗的进展的方法。另外，需要一种治疗CAA、急性卒中和AD或预防CAA增加和急性卒中或AD发作的方法。

结合系统、工具和方法来描述和说明以下实施方案及其方面，所述系统、工具和方法是示例性和说明性的，而并不限制范围。

本说明书公开了用于延迟患者中与脑淀粉样血管病(CAA)有关的症状的进展，稳定或改善与CAA有关的症状的方法，其包括：监测指示患者CAA的病理生理学变化；基于所述监测，确定淀粉样斑块、Tau寡聚物或其他寡聚物中的至少一种是否超过预定阈值地存在于患者的血管周围间隙中；和，基于患者的血管周围间隙中淀粉样斑块、Tau寡聚物或其他寡聚物中的至少一种的存在，确定患者的治疗方案，其中治疗方案至少部分地包括向患者施用高密度脂蛋白组合物，高密度脂蛋白组合物源自将血液级分与脂质去除剂混合。

任选地，高密度脂蛋白组合物适于促进可溶性β淀粉样蛋白、可溶性Tau寡聚物或其他可溶性寡聚物中的至少一种的引流(drainage)。

任选地，方法进一步包括确定血管周围间隙中淀粉样斑块、Tau寡聚物或其他寡聚物中的至少一种的量。任选地，方法进一步包括使用诊断成像来确定患者的血管周围间隙中淀粉样斑块、Tau寡聚物或其他寡聚物中的至少一种的存在或程度中的至少一个。

任选地，通过患者的壁内动脉周围引流(IPAD)途径促进引流。

任选地，脂质去除剂是酚、烃、胺、醚、酯、醇、卤代烃、卤化碳(halocarbon)、二异丙醚(DIPE)、二乙醚(DEE)、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、异氟烷、七氟烷、全氟代环己烷、三氟乙烷、环氟己醇中的至少一种或其组合。

本说明书还公开了用于延迟患者中与脑淀粉样血管病(CAA)有关的症状的进展，稳定或改善与CAA有关的症状的方法，其包括：监测患者中指示CAA或CAA潜在未来发作的病理生理学变化；基于所述监测，确定患者的血管周围间隙中是否存在淀粉样斑块，和/或Tau寡聚物和/或其他寡聚物；基于患者的血管周围间隙中淀粉样斑块，和/或Tau寡聚物和/或其他寡聚物的存在的确定，确定患者的治疗方案，其中治疗方案至少部分地包括向患者施用高密度脂蛋白组合物，所述高密度脂蛋白组合物源自将具有未修饰的高密度脂蛋白的血液级分与溶剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白，其中相对于未修饰的高密度脂蛋白，修饰的高密度脂蛋白具有增加的前β高密度脂蛋白浓度。

任选地，溶剂是酚、烃、胺、醚、酯、醇、卤代烃、卤化碳、二异丙醚(DIPE)、二乙醚(DEE)、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、异氟烷、七氟烷、全氟代环己烷、三氟乙烷、环氟己醇中的至少一种或其组合。

任选地，向患者施用修饰的高密度脂蛋白促进可溶性寡聚物的引流。

任选地，方法进一步包括：将患者与用于抽血的设备连接；从患者抽血；和从血液中分离血细胞以产生含有低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的血液级分。

任选地，方法进一步包括将高密度脂蛋白组合物通过输注疗法以范围为1mg/kg至250mg/kg的剂量递送至患者。

任选地，方法进一步包括将高密度脂蛋白组合物通过输注疗法以999mL/小时+/-100mL/小时的速率递送至患者。

本说明书还公开了用于延迟患者中与阿尔茨海默氏病(AD)有关的症状的进展，稳定或改善与AD有关的症状的方法，包括：监测指示患者AD的病理生理学变化；基于所述监测，确定患者的血管周围间隙中是否存在淀粉样斑块，和/或Tau寡聚物和/或其他寡聚物；确定所述血管周围间隙中的淀粉样斑块和/或Tau寡聚物和/或其他寡聚物的程度；和，基于患者的血管周围间隙中淀粉样斑块，和/或Tau寡聚物和/或其他寡聚物的存在，确定患者的治疗方案，其中治疗方案包括向患者施用高密度脂蛋白组合物，所述高密度脂蛋白组合物源自将血液级分与脂质去除剂混合，其中高密度脂蛋白组合物促进患者的壁内动脉周围引流(IPAD)途径中可溶性寡聚物(包括可溶性β淀粉样蛋白、Tau寡聚物和其他可溶性寡聚物)的引流。

任选地，诊断成像用于确定患者的血管周围间隙中淀粉样斑块，和/或Tau寡聚物和/或其他寡聚物的存在和程度。

任选地，高密度脂蛋白组合物通过如下衍生：从患者获得血液级分，其中血液级分具有高密度脂蛋白；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

任选地，方法进一步包括：将患者与用于抽血的设备连接；从患者抽血；和从血液中分离血细胞以产生含有高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的血液级分。

任选地，相对于来自混合前的血液级分的高密度脂蛋白，修饰的高密度脂蛋白具有增加浓度的前β高密度脂蛋白。

任选地，修饰的高密度脂蛋白除了来自混合前血液级分的前β高密度脂蛋白外，还具有一定浓度的α高密度脂蛋白。

任选地，病理生理学变化由导致脑淀粉样血管病的患者血管周围间隙中斑块的积累指示。

任选地，将源自混合血液级分与脂质去除剂的高密度脂蛋白组合物通过输注疗法以范围为1mg/kg至250mg/kg的剂量递送至患者。

任选地，将源自混合患者的血液级分与脂质去除剂的高密度脂蛋白组合物通过输注疗法以999mL/小时+/-100mL/小时的速率递送至患者。

任选地，方法进一步包括使用整体功能发挥、认知功能发挥、日常生活活动或行为评估中的至少一项来确定患者中CAA或AD的严重性。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，患者经历血管周围间隙中淀粉样斑块、Tau寡聚物或其他寡聚物中的至少一种的积累的减少。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，指示CAA的患者的生理和/或认知参数的退化速率(a rate of degeneration)降低，或指示AD的生理和/或认知参数的退化速率稳定且不经历进一步降低。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，指示CAA或AD的患者的生理和/或认知参数的退化速率相对于在向患者施用高密度脂蛋白组合物之前，指示CAA或AD的患者的生理和/或认知参数的退化速率减慢。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，指示CAA或AD的患者的生理和/或认知症状相对于在向患者施用高密度脂蛋白组合物之前，指示CAA或AD的患者的生理和/或认知症状有所改善。

任选地，高密度脂蛋白组合物通过如下衍生：从患者以外的个体获得血液级分，其中血液级分具有高密度脂蛋白；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

本说明书还公开了用于延迟患者中与阿尔茨海默氏病(AD)有关的症状的进展，稳定或改善与AD有关的症状的方法，包括：监测患者中指示AD或AD潜在未来发作的病理生理学变化；基于所述监测，确定患者的血管周围间隙中是否存在淀粉样斑块，和/或Tau寡聚物和/或其他寡聚物；基于患者的血管周围间隙中淀粉样斑块，和/或Tau寡聚物和/或其他寡聚物的存在的确定，确定患者的治疗方案，其中治疗方案包括向患者施用高密度脂蛋白组合物，所述高密度脂蛋白组合物源自将具有未修饰的高密度脂蛋白的血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白，其中修饰的高密度脂蛋白相对于未修饰的高密度脂蛋白具有增加的前β高密度脂蛋白浓度，并且其中修饰的高密度脂蛋白促进患者的壁内动脉周围引流(IPAD)途径中可溶性寡聚物(包括可溶性β淀粉样蛋白、Tau寡聚物和其他可溶性寡聚物)的引流。

任选地，组合物通过如下衍生：从患者获得血液级分；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

任选地，方法进一步包括：将患者与用于抽血的设备连接；从患者抽血；和从血液中分离血细胞以产生含有低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的血液级分。

任选地，组合物通过如下衍生：从患者以外的个体获得血液级分；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

本说明书还公开了用于影响患者中指示阿尔茨海默氏病(AD)的海马体积的方法，其包括：确定患者的血管周围间隙中是否存在淀粉样斑块，和/或Tau寡聚物，和/或其他寡聚物；确定患者的海马的体积；并且，基于患者血管周围间隙中淀粉样斑块，和/或Tau寡聚体，和/或其他寡聚体的存在以及患者的海马的体积的确定，确定患者的治疗方案，其中治疗方案包括向患者施用高密度脂蛋白组合物，所述高密度脂蛋白组合物源自将患者的血液级分与脂质去除剂混合。

本说明书还公开了用于影响患有唐氏综合征的人中指示阿尔茨海默氏病(AD)的海马体积的方法，其包括：确定患有唐氏综合征的人的血管周围间隙中是否存在淀粉样斑块，和/或Tau寡聚物，和/或其他寡聚物；确定患有唐氏综合征的人的海马的体积；并且，基于患有唐氏综合征的人的血管周围间隙中淀粉样斑块，和/或Tau寡聚体，和/或其他寡聚体的存在以及患有唐氏综合征的人的海马的体积的确定，确定患有唐氏综合征的人的治疗方案，其中治疗方案包括向患有唐氏综合征的人施用高密度脂蛋白组合物，所述高密度脂蛋白组合物源自将患有唐氏综合征的人的血液级分与脂质去除剂混合。

任选地，作为治疗益处，患者的海马体积的增加导致认知功能的改善。

本说明书还公开了用于延迟患者中与阿尔茨海默氏病(AD)有关的症状的进展，中止和稳定，或逆转和改善与AD有关的症状的方法，其包括：监测指示患者中AD的病理生理学变化；基于所述监测，确定患者的血管周围间隙中是否存在淀粉样斑块；确定所述血管周围间隙中淀粉样斑块的程度；并且，基于患者的血管周围间隙中淀粉样斑块的存在，确定患者的治疗方案，其中治疗方案包括向患者施用高密度脂蛋白组合物，所述高密度脂蛋白组合物源自将血液级分与脂质去除剂混合。

任选地，诊断成像用于确定患者的血管周围间隙中淀粉样斑块的存在和程度。

任选地，高密度脂蛋白组合物通过如下衍生：从患者获得血液级分，其中血液级分具有高密度脂蛋白；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

任选地，方法进一步包括：将患者与用于抽血的设备连接；从患者抽血；和从血液中分离血细胞以产生含有高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的血液级分。

任选地，相对于来自混合前的血液级分的高密度脂蛋白，修饰的高密度脂蛋白具有增加浓度的前β高密度脂蛋白。

任选地，病理生理学变化由导致脑淀粉样血管病的患者的血管周围间隙中斑块的积累指示。

任选地，将源自混合血液级分与脂质去除剂的高密度脂蛋白组合物通过输注疗法以范围为1mg/kg至250mg/kg的剂量递送至患者。

任选地，将源自混合患者的血液级分与脂质去除剂的高密度脂蛋白组合物通过输注疗法以999mL/小时的速率或确定为对患者最佳的另一速率递送至患者。

任选地，方法进一步包括使用整体功能发挥、认知功能发挥、日常生活活动或行为评估中的至少一项来确定患者中AD的严重性。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，患者经历血管周围间隙中淀粉样斑块的进一步积累的停止或积累的减少。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，指示AD的患者的生理和/或认知参数的退化速率稳定且不经历进一步降低。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，指示AD的患者的生理和/或认知参数的退化速率相对于在向患者施用高密度脂蛋白组合物之前，指示AD的患者的生理和/或认知参数的退化速率减慢。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，指示AD的患者的生理和/或认知症状相对于在向患者施用高密度脂蛋白组合物之前，指示AD的患者的生理和/或认知症状有所改善。

任选地，高密度脂蛋白组合物通过如下衍生：从患者以外的个体获得血液级分，其中血液级分具有高密度脂蛋白；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

本说明书还公开了用于延迟患者中与阿尔茨海默氏病(AD)有关的症状的进展，中止和稳定，或逆转和改善与AD有关的症状的方法，其包括：监测患者中指示AD或AD潜在未来发作的病理生理学变化；基于所述监测，确定患者的血管周围间隙中是否存在淀粉样斑块；基于患者的血管周围间隙中淀粉样斑块的存在的确定，确定患者的治疗方案，其中治疗方案包括向患者施用高密度脂蛋白组合物，所述高密度脂蛋白组合物源自将具有未修饰的高密度脂蛋白的血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白，其中相对于未修饰的高密度脂蛋白，修饰的高密度脂蛋白具有增加的前β高密度脂蛋白浓度。

任选地，组合物通过如下衍生：从患者获得血液级分；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

任选地，方法进一步包括：将患者与用于抽血的设备连接；从患者抽血；和从血液中分离血细胞以产生含有低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的血液级分。

任选地，组合物通过如下衍生：从患者以外的个体获得血液级分；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

本说明书还公开了用于改善患者中指示阿尔茨海默氏病(AD)的认知功能损害的方法，其包括：确定患者的血管周围间隙中是否存在淀粉样斑块；使用整体、认知、功能或行为评估测试中的至少一项来确定患者的认知障碍的程度或严重性；并且，基于患者的血管周围间隙中淀粉样斑块的存在以及患者的认知障碍的所述程度或严重性的确定，确定患者的治疗方案，其中治疗方案包括向患者施用高密度脂蛋白组合物，所述高密度脂蛋白组合物源自将患者的血液级分与脂质去除剂混合。

任选地，方法进一步包括确定血管周围间隙中淀粉样斑块的程度，并且至少部分地基于所确定的淀粉样斑块的程度来确定治疗方案。

任选地，相对于来自混合前的血液级分的高密度脂蛋白，修饰的高密度脂蛋白具有增加浓度的前β高密度脂蛋白。

任选地，组合物通过如下衍生：从患者获得血液级分；将所述血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离所述修饰的高密度脂蛋白；和将所述修饰的高密度脂蛋白递送至所述患者。

任选地，AD由纯合子家族性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、缺血性卒中、冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合征或外周动脉疾病中的至少一种指示。

任选地，周期性监测变化包括监测三到六个月时段内的变化。

任选地，将血液级分与脂质去除剂混合产生修饰的高密度脂蛋白，其相对于总蛋白具有增加的前β高密度脂蛋白浓度。

本说明书还公开了用于延迟患者中与脑淀粉样血管病(CAA)有关的症状的进展，稳定或改善与CAA有关的症状的方法，其包括：监测指示患者中CAA的病理生理学变化；基于所述监测，确定患者的血管周围间隙中是否存在淀粉样斑块；确定所述血管周围间隙中淀粉样斑块的程度；并且，基于患者的血管周围间隙中淀粉样斑块的存在，确定患者的治疗方案，其中治疗方案包括向患者施用高密度脂蛋白组合物，所述高密度脂蛋白组合物源自将血液级分与脂质去除剂混合。

任选地，诊断成像用于确定患者的血管周围间隙中淀粉样斑块的存在和程度。

任选地，高密度脂蛋白组合物通过如下衍生：从患者获得血液级分，其中血液级分具有高密度脂蛋白；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

任选地，方法进一步包括：将患者与用于抽血的设备连接；从患者抽血；和从血液中分离血细胞以产生含有高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的血液级分。

任选地，相对于来自混合前的血液级分的高密度脂蛋白，修饰的高密度脂蛋白具有增加浓度的前β高密度脂蛋白。

任选地，修饰的高密度脂蛋白除了来自混合前血液级分的前β高密度脂蛋白外，还具有一定浓度的α高密度脂蛋白。

任选地，病理生理学变化由导致CAA的患者血管周围间隙中斑块的积累指示。

任选地，将源自混合血液级分与脂质去除剂的高密度脂蛋白组合物通过输注疗法以范围为1mg/kg至250mg/kg的剂量递送至患者。

任选地，将源自混合患者的血液级分与脂质去除剂的高密度脂蛋白组合物通过输注疗法以999mL/小时+/-100mL/小时的速率递送至患者。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，患者经历血管周围间隙中淀粉样斑块的积累的减少。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，指示CAA的生理参数的退化速率稳定且不经历进一步降低。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，指示CAA的患者的生理参数的退化速率相对于在向患者施用高密度脂蛋白组合物之前，指示CAA的患者的生理参数的退化速率减慢。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，指示CAA的患者的生理症状相对于在向患者施用高密度脂蛋白组合物之前，指示CAA的患者的生理症状有所改善。

任选地，高密度脂蛋白组合物通过如下衍生：从患者以外的个体获得血液级分，其中血液级分具有高密度脂蛋白；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

任选地，方法进一步包括延迟患者中与脑淀粉样血管病(CAA)有关的症状的进展，稳定或改善与CAA有关的症状，所述症状包含遗传性脑淀粉样血管病(HCAA)。

任选地，方法进一步包括延迟患者中与脑淀粉样血管病(CAA)有关的症状的进展，稳定或改善与CAA有关的症状，所述症状包含遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA)。

本说明书还公开了用于延迟患者中与脑淀粉样血管病(CAA)有关的症状的进展，稳定或改善与CAA有关的症状的方法，其包括：监测患者中指示CAA或CAA潜在未来发作的病理生理学变化；基于所述监测，确定患者的血管周围间隙中是否存在淀粉样斑块；基于患者的血管周围间隙中淀粉样斑块的确定，确定患者的治疗方案，其中治疗方案包括向患者施用高密度脂蛋白组合物，所述高密度脂蛋白组合物源自将具有未修饰的高密度脂蛋白的血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白，其中相对于未修饰的高密度脂蛋白，修饰的高密度脂蛋白具有增加的前β高密度脂蛋白浓度。

任选地，组合物通过如下衍生：从患者获得血液级分；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

任选地，方法进一步包括：将患者与用于抽血的设备连接；从患者抽血；和从血液中分离血细胞以产生含有低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的血液级分。

任选地，组合物通过如下衍生：从患者以外的个体获得血液级分；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

本说明书还公开了用于改善患者中与出血性卒中(HS)有关的症状的方法，其包括：监测患者中指示HS的状况；基于所述监测，确定患者的血管周围间隙中是否存在淀粉样斑块；确定所述血管周围间隙中淀粉样斑块的程度；并且，基于患者的血管周围间隙中淀粉样斑块的存在，确定患者的治疗方案，其中治疗方案包括向患者施用高密度脂蛋白组合物，所述高密度脂蛋白组合物源自将血液级分与脂质去除剂混合。

任选地，诊断成像用于确定患者的血管周围间隙中淀粉样斑块的存在和程度。

任选地，高密度脂蛋白组合物通过如下衍生：从患者获得血液级分，其中血液级分具有高密度脂蛋白；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

任选地，方法进一步包括：将患者与用于抽血的设备连接；从患者抽血；和从血液中分离血细胞以产生含有高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的血液级分。

任选地，相对于来自混合前的血液级分的高密度脂蛋白，修饰的高密度脂蛋白具有增加浓度的前β高密度脂蛋白。

任选地，修饰的高密度脂蛋白除了来自混合前血液级分的前β高密度脂蛋白外，还具有一定浓度的α高密度脂蛋白。

任选地，状况由导致HS的患者的血管周围间隙中斑块的积累指示。

任选地，将源自混合血液级分与脂质去除剂的高密度脂蛋白组合物通过输注疗法以范围为1mg/kg至250mg/kg的剂量递送至患者。

任选地，将源自混合患者的血液级分与脂质去除剂的高密度脂蛋白组合物通过输注疗法以999mL/小时+/-100mL/小时的速率递送至患者。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，患者经历血管周围间隙中淀粉样斑块的积累的减少。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，指示HS的患者的生理参数的退化速率稳定且不经历进一步降低。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，指示HS的患者的生理参数的退化速率相对于在向患者施用高密度脂蛋白组合物之前，指示HS的患者的生理参数的退化速率减慢。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物之后，指示HS的患者的生理症状相对于在向患者施用高密度脂蛋白组合物之前，指示HS的患者的生理症状有所改善。

任选地，高密度脂蛋白组合物通过如下衍生：从患者以外的个体获得血液级分，其中血液级分具有高密度脂蛋白；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

本说明书还公开了用于改善患者中与出血性卒中(HS)有关的症状的方法，其包括：监测患者中指示HS或HS潜在未来发作的状况；基于所述监测，确定患者的血管周围间隙中是否存在淀粉样斑块；基于患者的血管周围间隙中淀粉样斑块的存在的确定，确定患者的治疗方案，其中治疗方案包括向患者施用高密度脂蛋白组合物，所述高密度脂蛋白组合物源自将具有未修饰的高密度脂蛋白的血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白，其中相对于未修饰的高密度脂蛋白，修饰的高密度脂蛋白具有增加的前β高密度脂蛋白浓度。

任选地，组合物通过如下衍生：从患者获得血液级分；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

任选地，方法进一步包括：将患者与用于抽血的设备连接；从患者抽血；和从血液中分离血细胞以产生含有低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的血液级分。

任选地，组合物通过如下衍生：从患者以外的个体获得血液级分；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；和将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

在下面提供的附图和发明详述中，将更深入地描述本说明书的前述和其他实施方案。

当结合附图考虑时，通过参考以下详细描述将更好地理解本说明书的这些和其他特征和优点，从而将更好地领会本说明书的这些和其他特征和优点，其中：

图1是描述使用根据本说明书的实施方案的治疗系统和方法治疗胆固醇和淀粉样沉积相关疾病的步骤的流程图；

图2是根据本说明书的一些实施方案用于实现本文公开的过程的多个组件的示意图；

图3是根据本说明书的一些实施方案用于实现本文公开的过程的多个组件的构造的示例性实施方案的立体说明图；

图4是描述根据本说明书的实施方案的用于治疗患有脑淀粉样血管病(CAA)的患者的治疗方案的多个示例性步骤的流程图；

图5是根据本说明书的实施方案的脑血管的纵向横截面图，其示出了通过沿脑淋巴血管周围通路的运输而去除β淀粉样蛋白；

图6是根据本说明书的实施方案的脑血管的纵向横截面图，其示出了具有高水平的ε4等位基因的个体在脑淋巴血管周围通路中的淀粉样蛋白积累；

图7A是根据本说明书的实施方案的正在接受针对脑淀粉样血管病(CAA)的治疗的患者的脑血管的纵向横截面图；

图7B示出了根据本说明书的实施方案，通过在图7A的血管内输注前βHDL颗粒来去除β淀粉样蛋白分子的机制；

图7C示出了根据本说明书的实施方案，修饰的前βHDL颗粒流过图7A的血管的血流；

图8是描述根据本说明书的实施方案的用于治疗AD患者的治疗方案的多个示例性步骤的流程图；

图9A示出了根据实施例的患者的颈动脉中的斑块；

图9B示出了根据实施例的患者的大脑中动脉中的斑块；

图9C示出了根据实施例的位于大脑中央动脉内的栓子；和

图10是描述根据本说明书的实施方案，在CAA存在下治疗出血性卒中患者的治疗方案的多个示例性步骤的流程图。

发明详述

本说明书涉及用于治疗胆固醇相关疾病的方法和系统。本说明书的一些实施方案在一段时间段内定期监测患者中一个或更多个动脉粥样硬化面积和体积的变化。使用公知的成像技术监测动脉粥样硬化面积和体积，以用于狭窄中含脂质的变性物质。

根据本说明书的实施方案，基于监测结果，如果识别出存在积累的含脂质的变性物质并且高于阈值，则提供治疗。每次以预定的时间间隔监测动脉粥样硬化面积和体积时，都重复治疗，并确定存在积累的含脂质的变性物质并高于阈值。

本说明书的实施方案通过用于从主要来源于患者血浆的α-高密度脂蛋白(α-HDL)颗粒中去除脂质，从而产生具有降低的脂质含量，特别是降低的胆固醇含量的修饰的HDL颗粒的系统、装置和方法来治疗该状况。本说明书的实施方案产生脂质含量降低的这些修饰的HDL颗粒，而基本上不修饰LDL颗粒。本说明书的实施方案对原始α-HDL颗粒进行修饰以产生相对于原始HDL具有增加的前βHDL浓度的修饰的HDL颗粒。

研究表明，前βHDL显著增加了从荷脂巨噬细胞对胆固醇的选择性清除，其中胆固醇与阿尔茨海默氏病(AD)的风险增加有关。除炎症的标志物外，前βHDL还显示出消退动脉粥样硬化和动脉粥样硬化体积。另外，前βHDL具有比天然HDL更高的转运蛋白的功能能力。此外，Apo A-1(包含在前βHDL颗粒中)水平在AD患者中显著更低，并且与AD患者的简易精神状态(Mini Mental State)(MMSE)评分所测得的AD严重性高度相关。使用小鼠模型AD研究，推测人Apo A-1(Preβ-HDL)的过表达会降低CAA并保留认知功能。

另外，已经发现HDL是Aβ的运输媒介物。在AD的新型的生物工程人血管模型中，天然HDL已显示出促进去除可溶性Aβ并减弱CAA。因此，本说明书的实施方案利用相对于原始HDL具有增加的前βHDL浓度的修饰的HDL颗粒去除Aβ以治疗AD的进展。

此外，将新形成的HDL颗粒的衍生物(修饰的HDL)施用于患者以增强细胞胆固醇外流并治疗心血管疾病和/或其他与脂质相关的疾病，包括动脉粥样硬化性肾病(AERD)。定期的周期性监测和治疗过程使本说明书的方法和系统更有效地治疗心血管疾病，包括纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)、杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)、缺血性卒中、冠状动脉疾病(CAD)、急性冠脉综合征(ACS)、外周动脉疾病(PAD)、肾动脉狭窄(RAS)、脑淀粉样血管病(CAA)、遗传性CAA、遗传性脑出血伴淀粉样变性、出血性卒中(HS)，以及用于治疗脑认知障碍(例如阿尔茨海默氏病和/或血管性痴呆)的进展。

在本说明书的实施方案中，除非另外说明，否则关于一种适应症(即阿尔茨海默氏病)公开的HDL组合物的任何施用方案可以与任何其他适应症(即CAA，HS)一起使用。

本说明书针对多个实施方案。为了使本领域普通技术人员能够实施本发明而提供以下公开内容。在本说明书中使用的语言不应被解释为对任何一个特定实施方案的普遍否定，或不应用来将权利要求限制为超出其中使用的术语的含义。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本文中定义的一般原理可以应用于其他实施方案和应用。而且，所使用的术语和措词是出于描述示例性实施方案的目的，并且不应被认为是限制性的。因此，本发明应被赋予最宽泛的范围，其涵盖与所公开的原理和特征一致的许多替代，修改和等同形式。为了清楚起见，未详细描述与本发明相关的技术领域中已知的与技术材料有关的细节，以免不必要地使本发明晦涩难懂。在本申请的说明书和权利要求书中，词语“包括”、“包含”和“具有”中的每一个及其形式不一定限于可以与这些词语相关联的列表中的成员。

在此应该注意，除非另外明确指出，否则与特定实施方案相关联描述的任何特征或组分可以与任何其他实施方案一起使用和实施。

术语“液体”可以定义为来自动物或人类的含有脂质或含脂质颗粒的液体，来自培养组织和细胞的含有脂质的液体以及与含有脂质的细胞混合的液体。为了本说明书的目的，减少液体中脂质的量包括减少血浆以及血浆中含有的颗粒(包括但不限于HDL颗粒)中的脂质。液体包括但不限于：生物液体；例如血液、血浆、血清、淋巴液、脑脊髓液、腹膜液、胸膜液、心包液、生殖系统的各种液体，包括但不限于精液、射精液、卵泡液和羊水；细胞培养试剂，例如正常血清、胎牛血清或源自任何动物或人的血清；和免疫试剂，例如来自培养的组织和细胞的各种抗体和细胞因子的制剂，与含脂质的细胞混合的液体，和含有含脂质生物体的液体，例如含有含脂质生物体的盐水溶液。用本说明书的方法处理的优选液体是血浆。

术语“脂质”可以定义为存在于人或动物中的一组脂肪或脂肪样物质中的任何一种或多种。脂肪或脂肪样物质的特征在于它们在水中的不溶性和在有机溶剂中的可溶性。术语“脂质”是本领域普通技术人员已知的，并且包括但不限于复合脂质、简单脂质、甘油三酯、脂肪酸、甘油磷脂(磷脂)、纯脂肪(true fat)例如脂肪酸酯、甘油、脑苷脂、蜡和固醇类，例如胆固醇和麦角固醇。

术语“提取溶剂”或“脂质去除剂”可以定义为用于从液体或液体中的颗粒中提取脂质的一种或多种溶剂。该溶剂进入液体并保留在液体中，直到被其他子系统(subsystem)清除。合适的提取溶剂包括提取或溶解脂质的溶剂，包括但不限于酚、烃、胺、醚、酯、醇、卤代烃、卤化碳及其组合。合适的提取溶剂的实例是醚、酯、醇、卤代烃、卤化碳，其包括但不限于二异丙醚(DIPE)(也称为异丙醚)、二乙醚(DEE)(也称为乙醚)、低级醇(例如丁醇，尤其是正丁醇)、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、异氟烷、七氟烷(1,1，1,3，3,3-六氟-2-(氟甲氧基)丙烷-d3(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(fluoromethoxy)propane-d3))、全氟代环己烷、三氟乙烷、环氟己醇及其组合。

术语“患者”是指动物和人类，其可以是用本说明书的方法处理的液体来源，也可以是脂质含量降低的HDL颗粒和/或血浆的衍生物的接受者。

术语“HDL颗粒”涵盖基于多种方法定义的几种类型的颗粒，所述方法例如测量电荷、密度、大小和免疫亲和力的方法，包括但不限于电泳迁移率、超速离心、免疫反应性和本领域普通技术人员已知的其他方法。此类HDL颗粒包括但不限于以下：α-HDL，前βHDL(包括前β1HDL、前β2HDL和前β3HDL)、HDL2(包括HDL2a和HDL2b)、HDL3、VHDL、LpA-I、LpA-II、LpA-I/LpA-II(综述参见Barrans et al.,Biochemica Biophysica Acta 1300；73-85,1996)。因此，本说明书的方法的实施产生了修饰的HDL颗粒。HDL颗粒的这些修饰的衍生物可以多种方式修饰，包括但不限于一种或多种以下代谢和/或理化性质的变化(综述参见Barranset al.,Biochemica Biophysica Acta 1300；73-85,1996)；分子量(kDa)；电荷；直径；形状；密度；水合密度；浮选特性；胆固醇含量；游离胆固醇含量；酯化胆固醇含量；游离胆固醇与磷脂的摩尔比；免疫亲和力；一种或多种以下酶或蛋白质的含量、活性或螺旋性：ApoA-I、ApoA-II、ApoD、ApoE、ApoJ、ApoA-IV、胆固醇酯转移蛋白(CETP)、卵磷脂；胆固醇酰基转移酶(LCAT)；胆固醇结合的能力和/或速率，胆固醇转运的能力和/或速率。

术语“由于脂质含量引起的阻塞”以百分比测量，并用于指代动脉中的物理阻塞的程度。

图1是示出根据本说明书的一些实施方案的治疗脂质相关疾病(包括脑部疾病，例如但不限于卒中状况，例如CAA、出血性卒中、遗传性CAA、遗传性脑出血伴淀粉样变性)以及用于治疗脑认知障碍(例如阿尔茨海默氏病)的进展的示例性过程的流程图。在步骤102，通过诊断程序监测被诊断出患有脑疾病的受试者或患者的一个或多个动脉粥样硬化面积和/或体积。在一个实施方案中，可以使用先进的医学成像技术来检测动脉壁内层中已经积累了含脂质变性物质的面积，所述医学成像技术例如但不限于计算机断层摄影(CT)血管造影和/或血管内超声(IVUS)。积累的变性物质可包括淀粉样蛋白或脂肪沉积物，其可以主要包括含有脂质，钙的巨噬细胞或碎片(debris)和可变数量的纤维结缔组织。来自成像技术的分析也可以用于识别并因此监测在动脉壁的内层内积累的含脂质的变性物质的体积。含脂质的变性物质和不含脂质的变性物质可在动脉壁内膨胀，从而侵入动脉的通道并使之变窄，从而限制血流。

如果在106识别出具有含脂质的动脉粥样硬化病变/斑块/区域/部位的动脉，其阻塞的量或体积在预定范围内或如以下概述的任何诊断程序所指示，则对患者进行去脂过程。在这种情况下，在步骤108，获得患者的血液级分。血液分级的过程通常通过过滤、离心血液、抽吸或本领域技术人员已知的任何其他方法进行。血液分级将血浆与血液分离。在一个实施方案中，以足以产生约12ml/kg的血浆的体积(基于体重)从患者抽取血液。使用本领域技术人员通常已知的方法(例如血浆去除术(plasmapheresis))将血液分离为血浆和红细胞。然后，将红细胞存储在适当的存储溶液中，或在血浆去除术期间使其返回至患者。红细胞优选在血浆去除术期间返回至患者。还任选地向患者施用生理盐水以补充体积。

血液分级是本领域普通技术人员已知的，并且是通过图1的背景中描述的方法远程进行的。在分级过程中，可以将血液任选地与抗凝剂(例如柠檬酸钠)混合，并在大约等于2000倍重力的力下离心。然后从血浆中吸出红细胞。分级之后，将细胞返回至患者。在一些可选的实施方案中，低密度脂蛋白(LDL)也与血浆分离。分离的LDL通常被丢弃。在可选的实施方案中，LDL保留在血浆中。根据本说明书的实施方案，在108获得的血液级分包括具有高密度脂蛋白(HDL)的血浆，并且可以包括或可以不包括其他蛋白质颗粒。在实施方案中，随后经由批准的血浆去除术设备处理从患者收集的自体血浆。可以使用连续或分批过程来运输血浆。

在步骤110，将在108获得的血液级分与一种或多种溶剂，例如脂质去除剂混合。在一个实施方案中，所使用的溶剂包括有机溶剂七氟烷和正丁醇中的一种或两种。在实施方案中，将血浆和溶剂引入至少一个设备中，以使血浆与溶剂混合、搅拌或以其他方式使其接触。在实施方案中，溶剂系统被最佳地设计，使得仅HDL颗粒被处理以降低其脂质水平并且LDL水平不受影响。溶剂系统包括考虑变量，例如所使用的溶剂、混合方法、时间和温度。在此步骤中，溶剂类型、比例和浓度可能有所不同。溶剂与血浆的可接受比例包括溶剂与血浆的任意组合。在一些实施方案中，使用的比例是2份血浆对1份溶剂、1份血浆对1份溶剂，或1份血浆对2份溶剂。在一个实施方案中，当使用包含95份七氟烷对5份正丁醇的溶剂时，使用每1份血浆2份溶剂的比例。另外，在采用包含正丁醇的溶剂的实施方案中，本说明书使用在最终溶剂/血浆混合物中产生至少3％的正丁醇的溶剂与血浆的比例。在一个实施方案中，在最终溶剂/血浆混合物中正丁醇的最终浓度为3.33％。将血浆和溶剂引入用于血浆和溶剂混合、搅拌或以其他方式使其接触的至少一个设备中。可以使用连续或分批过程运输血浆。此外，可以包括各种感应装置以监测压力、温度、流速、溶剂水平等。溶剂溶解来自血浆的脂质。在本说明书的实施方案中，溶剂溶解脂质以产生包含具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的经处理的血浆。设计该过程使得对HDL颗粒进行处理以降低其脂质水平并产生修饰的HDL颗粒，而不会破坏血浆蛋白质或基本上不影响LDL颗粒。

能量以各种混合方法、时间和速度的形式引入系统。在112，通过离心从修饰的HDL颗粒中去除大量溶剂。在实施方案中，任何剩余的可溶性溶剂通过木炭吸附、蒸发或中空纤维接触器(Hollow Fiber Contractors，HFC)渗透蒸发除去。任选地，通过使用气相色谱法(GC)或类似手段测定混合物中的残留溶剂。任选地，基于统计验证，可以消除对残留溶剂的测定。

在114，包含具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的经处理的血浆(在112从溶剂分离)被适当地处理，并随后返回至患者。修饰的HDL颗粒是具有增加浓度的前β-HDL的HDL颗粒。相对于在用溶剂处理血浆之前存在于血浆中的原始HDL，修饰后的HDL中的前βHDL浓度更高。本说明书的实施方案利用相对于原始HDL具有增加的前βHDL浓度的修饰的HDL颗粒去除Aβ以治疗AD的进展。如果在血浆去除术过程中还没有返回红细胞，则将含有具有降低的脂质和增加的前β浓度的HDL颗粒的所得的经处理的血浆任选地与患者的红细胞进行混合，并施用于患者。一种施用途径是通过血管系统，优选静脉内施用。

在实施方案中，再次监测患者的先前监测的动脉粥样硬化面积和体积的变化，特别是针对含脂质或含淀粉样蛋白的变性物质。因此，如上所述，从步骤102重复该过程。在一些实施方案中，在三至六个月的时段内反复监测患者。也以该频率重复治疗周期，直到监测表明基本上或完全去除了引起脑部疾病的脂质或淀粉样蛋白相关的变性物质。在一个实施方案中，当监测到动脉粥样硬化的面积和体积低于阈值时，可以认为患者已经被治疗并且可能不需要进一步重复治疗周期。在一些实施方案中，治疗的频率可以根据待治疗的体积和患者状况的严重性而变化。

本说明书的实施方案产生天然的、功能性的前βHDL，其含有ApoA-1。通常，前βHDL仅占循环中总HDL的5％。本说明书的实施方案描述了使该比率显著增加到循环中总HDL的80％以上的方法。已经观察到，根据所公开的方法衍生的前βHDL在短短约七周内减少患有心脏病的患者的冠状动脉中的斑块至比他汀疗法2.5年中所见大三倍的程度。另外，前βHDL大大减少了炎症。此外，前βHDL在去除Aβ以治疗AD进展方面比天然HDL更有效。

图2示出了用于实现本说明书的方法的系统及其组件的示例性实施方案。该图描述了定义HDL修饰系统200的元件的示例性基本组件流程图。在从患者或另一个个体(供体)获得血液级分之后，利用系统200的组件的实施方案。将从血液分离的血浆于无菌袋中送至系统200用于进一步处理。可以使用已知的血浆去除术设备将血浆与血液分离。可以使用标准的血液单采术技术将血浆从患者收集到无菌袋中。然后将血浆以液体输入的形式引入系统200以进行进一步处理。在实施方案中，系统200在任何时候都不与患者连接，并且是用于使血浆去脂的离散的、独立的系统。系统200对患者的血浆进行处理，并将其带回患者所在的位置，以重新输注回患者中。在可选的实施方案中，该系统可以是连接到患者的连续流系统，其中血浆去除术和去脂均在体外(excorporeal)平行系统中进行，并且将去脂的血浆产物返回至患者。

提供液体输入205(含有血浆)并将其通过管道连接到混合设备220。提供溶剂输入210，并且还将其通过管道连接到混合设备220。在实施方案中，阀门215、216分别用于控制来自液体输入205的液体和来自溶剂输入210的溶剂的流动。应当理解，液体输入205包含任何包括HDL颗粒的液体，如上所述，包括具有LDL颗粒或缺乏LDL颗粒的血浆。还应当进一步理解，溶剂输入210可以包括单一溶剂、溶剂混合物或在溶剂输入210的点处混合的多种不同的溶剂。尽管描述为单个溶剂容器，但溶剂输入210可以包含多个单独的溶剂容器。上面讨论了可以使用的溶剂类型的实施方案。

混合器220将来自液体输入205的液体与来自溶剂输入210的溶剂混合以产生液体-溶剂混合物。在实施方案中，混合器220能够使用振动袋混合方法，以多批次(例如1、2、3或更多批次)的形式对输入液体和输入溶剂进行混合。示例性的混合器是BarnsteadLabline轨道振动台。在可选的实施方案中，使用其他已知的混合方法。一旦形成，就将液体-溶剂混合物通过管道并由至少一个阀门215a控制引导到分离器225。在一个实施方案中，分离器225能够通过在漏斗形袋中的重力分离来进行大量溶剂分离。

在分离器225中，液体-溶剂混合物分离为第一层和第二层。第一层包含已经从HDL颗粒中去除的溶剂和脂质的混合物。第一层通过阀门215b输送到第一废物容器235。第二层包含残留溶剂、修饰的HDL颗粒和输入液体的其他元素的混合物。本领域普通技术人员将理解，第一层和第二层的组成将基于输入液体的性质而不同。一旦第一层和第二层在分离器225中分离，就将第二层通过管道输送至溶剂提取装置240。在一个实施方案中，将压力传感器229和阀门230定位在流动流中以控制第二层到溶剂提取装置240的流动。

可以使用从液体输入205、210和分离器225的重量确定得出的质量平衡计算来对阀门215、216的打开和关闭以使液体能够从输入容器205、210流动进行定时。例如，在输入质量(液体和溶剂)与分离器225中的质量基本平衡并且经过了足够长的时间段以允许第一和第二层之间分离后，分离器225与第一废物容器235之间的阀门215b和分离器225与溶剂提取装置240之间的阀门230打开。取决于所使用的溶剂以及因此哪层沉积在分离器225的底部，打开分离器225与第一废物容器235之间的阀门215b，或者打开分离器225与溶剂提取装置240之间的阀门230。本领域普通技术人员将理解，打开的时间取决于第一层和第二层中的液体量，并且还将进一步理解，优选保持分离器225和第一废物容器235之间的阀门215b打开足够长的时间以去除所有的第一层和一些第二层，从而确保已从送至溶剂提取装置240的液体中除去了尽可能多的溶剂。

在实施方案中，可以通过一个或多个输入260采用输注级液体(“IGF”)，所述输入260与从分离器225通向溶剂提取装置240的液体路径221液体连通以进行预充(priming)。在一个实施方案中，在输入260中的至少一个中采用盐水作为输注级预充液。在一个实施方案中，采用0.9％的氯化钠(盐水)。在其他实施方案中，葡萄糖可用作输入260中任意一个中的输注级预充液。

在实施方案中，葡萄糖输入255和一个或多个盐水输入260与从分离器225通向溶剂提取装置240的液体路径221液体连通。多个阀门215c和215d也并入分别从葡萄糖输入255和盐水输入260到管道的流动流中，该管道提供从分离器225到溶剂提取装置240的流动路径221。IGF(例如盐水和/或葡萄糖)被并入本说明书的实施方式中，以便在操作系统之前预充溶剂提取装置240。在实施方案中，使用盐水来预充大多数液体连通管线和溶剂提取装置240。如果不需要预充，则不采用IGF输入。在不需要此类预充的情况下，不需要葡萄糖和盐水输入。同样，本领域普通技术人员将理解，如果溶剂提取装置240需要，则可以用其他预充物(primer)代替葡萄糖和盐水输入。

在一些实施方案中，溶剂提取装置240是设计用于去除溶剂输入210中使用的特定溶剂的炭柱。示例性溶剂提取装置240是Asahi Hemosorber炭柱，或Bazter/GambroAdsorba 300C炭柱或任何其他炭柱，其在血液血红蛋白灌注程序中采用。泵250用于使第二层从分离器225移动通过溶剂提取装置240，并到达输出容器245。在实施方案中，泵250是旋转蠕动泵，例如Masterflex Model 77201-62。

第一层被引导至废物容器235，其通过管道和至少一个阀门215b与分离器225液体连通。此外，如果产生其他废物，则可以将其从连接溶剂提取装置240和输出容器245的液体路径引导至第二废物容器255。任选地，在一个实施方案中，阀门215f包括在从溶剂提取装置240到输出容器245的路径中。任选地，在一个实施方案中，阀门215g包括在从溶剂提取装置240至第二废物容器255的路径中。

在本说明书的实施方案中，在可行的情况下，使用重力来使液体移动通过多个组件中的每一个。例如，重力用于将输入血浆205和输入溶剂210排放到混合器220中。在混合器220中包含振动袋且分离器225包含漏斗袋的情况下，如果合适的话，使用重力将液体从振动袋移至漏斗袋，然后移至第一废物容器235。

在另一实施方案中，在图2中未示出，输出容器245中的输出液体经过溶剂检测系统或脂质去除剂检测系统，以确定输出液体中是否有任何溶剂或其他不希望的组分。在实施方案中，溶剂传感器仅用于连续流系统中。在一个实施方案中，输出液体经过能够确定引入溶剂输入中的溶剂(例如正丁醇或二异丙醚)浓度的传感器。输出液体返回到患者的血流中，且溶剂浓度必须低于预定水平以安全地执行此操作。在实施方案中，传感器能够实时提供此类浓度信息，而不必须将输出液体或顶部空间中的空气的样品物理传输到远程设备。然后将所得的分离的修饰的HDL颗粒引入患者的血流中。

在一个实施方案中，使用分子印迹聚合物技术来启用表面声波传感器。表面声波传感器通过其表面与周围环境的某种相互作用来接收输入，并产生由传感器基板的压电特性产生的电响应。为了实现相互作用，使用了分子印迹聚合物技术。分子印迹聚合物是程序化识别复杂生物样品中靶标分子(例如药物，毒素或环境污染物)的塑料。在靶标模板分子的存在下，一种或多种功能性单体与过量的交联单体聚合，使得分子印迹技术成为可能，所述靶标模板分子表现出与待识别的靶标分子(即靶标溶剂)相似的结构。

可以使用分子印迹聚合物技术以使表面声波传感器对靶定溶剂的浓度更具针对性，并能够将此类靶定溶剂与其他可能的干扰物区分开。结果，可能具有与靶定溶剂相似的结构和/或特性的可接受干扰物的存在不会阻止传感器准确报告存在的各个溶剂浓度。

或者，如果输入溶剂包含某些溶剂，例如正丁醇，则可以使用电化学氧化来测量溶剂浓度。电化学测量具有几个优点。它们简单、灵敏、快速，并且具有广泛的动态范围。该仪器简单且不受湿度影响。在一个实施方案中，使用循环伏安法在铂电极上氧化靶标溶剂，例如正丁醇。该技术基于以预定的扫描速率在正向和反向两个方向上改变工作电极上的施加电势，同时监测电流。可以进行一个完整的循环，部分循环或一系列循环。尽管铂是优选的电极材料，但是可以使用其他电极，例如金、银、铱或石墨。尽管使用了循环伏安技术，但其他脉冲技术(例如差分脉冲伏安法或方波伏安法)可能会提高测量速度和灵敏度。

本说明书的实施方案明确地涵盖了对输出液体或输出液体上方的顶部空间进行自动采样和测量、检测和分析的任何和所有形式。例如，可以通过集成微型气相色谱(GC)测量设备来实现此类自动检测，该设备会自动对输出容器中的空气进行采样，然后将其传输到针对去脂过程中使用的特定溶剂进行优化的GC设备，并使用已知的GC技术分析样品中是否存在溶剂。

返回参照图2，用于本文所述的任何装置组件的合适材料包括生物相容性材料，其批准用于涉及与体内体液接触的医学应用且符合美国PVI或ISO10993标准。此外，在至少一次使用期间，所述材料基本上不会由于例如暴露于本说明书中使用的溶剂而降解。该材料可通过辐射灭菌或环氧乙烷(EtO)灭菌而灭菌。此类合适的材料能够使用常规方法，例如但不限于挤压、注塑等而形成为物体。满足这些要求的材料包括但不限于尼龙、聚丙烯、聚碳酸酯、丙烯酸、聚砜、聚偏二氟乙烯(PVDF)、含氟弹性体(例如VITON)(可从DuPont DowElastomers LLC获得)、热塑性弹性体(例如SANTOPRENE)(可从Monsanto获得)、聚氨酯、聚氯乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚苯醚(PFE)、全氟烷氧基共聚物(PFA)(可从E.I.duPont de Nemours and Company获得为TEFLON PFA)，及其组合。

阀门215、215a、215b、215c、215d、215e、215f、215g、216和在每个实施方案中使用的任何其他阀门可以由但不限于夹管、截止阀、球阀、闸门或其他常规阀门组成。在一些实施方案中，阀门是闭塞阀，例如Acro Associates'Model 955型阀。但是，本说明书不限于具有特定类型的阀门。此外，根据本说明书的实施方案描述的每个系统的组件可以物理地耦合在一起或使用导管耦合在一起，所述导管可以由柔性或刚性管、管道或本领域普通技术人员已知的其他此类装置组成。

图3示出了根据本说明书的一些实施方案使用以实现本文公开的过程的系统的示例性配置。参照图3，示出了HDL修饰系统300的基本组件的配置。提供了液体输入305，并通过管道将其连接到混合装置320。提供了溶剂输入310，并且还将其通过管道连接到了混合装置320。优选地，阀门316用于控制来自液体输入305的液体和来自溶剂输入310的溶剂的流动。应当理解，如上讨论的，液体输入305优选地含有包括HDL颗粒的任何液体，其包括具有LDL颗粒或没有LDL颗粒的血浆。还应当进一步理解，溶剂输入310可以包括单一溶剂，溶剂的混合物或在溶剂输入310的点处混合的多种不同溶剂。虽然描述为单个溶剂容器，但是溶剂输入310可以包括多个单独的溶剂容器。上面讨论了所使用和优选的溶剂类型。

混合器320将来自液体输入305的液体与来自溶剂输入310的溶剂混合以产生液体-溶剂混合物。优选地，混合器320能够使用振动袋混合方法，以多批次(例如1、2、3或更多批次)的形式对输入液体和输入溶剂进行混合。一旦形成，就将液体-溶剂混合物通过管道并由至少一个阀门321控制引导到分离器325。在一个优选的实施方案中，分离器325能够通过在漏斗形袋中的重力分离来进行大量溶剂分离。

在分离器325中，液体-溶剂混合物分离为第一层和第二层。第一层包含已经从HDL颗粒中去除的溶剂和脂质的混合物。第二层包含残留溶剂、修饰的HDL颗粒和输入液体的其他元素的混合物。本领域普通技术人员将理解，第一层和第二层的组成将基于输入液体的性质而不同。一旦第一层和第二层在分离器325中分离，就将第二层通过管道输送至溶剂提取装置340。优选地，将压力传感器326和阀门327定位在流动流中以控制第二层到溶剂提取装置340的流动。

优选地，葡萄糖输入330和盐水输入350与从分离器325通向溶剂提取装置340的液体路径液体连通。多个阀门331也被优选地并入从葡萄糖输入330和盐水输入350到管道的流动流中，该管道提供从分离器325到溶剂提取装置340的流动路径。葡萄糖和盐水被并入本说明书中，以便在系统操作之前预充溶剂提取装置340。在不需要此类预充的情况下，不需要葡萄糖和盐水输入。同样，本领域普通技术人员将理解，如果溶剂提取装置340需要，则可以用其他预充物代替葡萄糖和盐水输入。

溶剂提取装置340优选是设计用于去除溶剂输入310中使用的特定溶剂的炭柱。示例性的溶剂提取装置340是Asahi Hemosorber炭柱。泵335用于使第二层从分离器325移动通过溶剂提取装置340，并到达输出容器315。该泵优选是旋转蠕动泵，例如MasterflexModel 77201-62。

第一层被引导至废物容器355，其通过管道和至少一个阀门356与分离器325液体连通。此外，如果产生其他废物，则可以将其从连接溶剂提取装置340和输出容器315的液体路径引导至废物容器355。

优选地，本说明书的实施方案在可行的情况下，使用重力来使液体移动通过多个组件中的每一个。例如，优选地重力用于将输入血浆305和输入溶剂310排放到混合器320中。在混合器320中包含振动袋且分离器325包含漏斗袋的情况下，如果合适的话，使用重力将液体从振动袋移至漏斗袋，然后移至废物容器355。

通常，本说明书优选地包括这样的构造，其中所有输入，例如输入血浆和输入溶剂，一次性元件，例如混合袋、分离袋、废物袋，溶剂提取装置和溶剂检测装置，以及输出容器都处于易于接近的位置，并且可以很容易地移除并由技术人员更换。

为了能够操作本说明书的上述实施方案，优选地，以试剂盒的形式向此类实施方案的用户提供包装的一组组件，其包含实践本说明书的实施方案所需的每个组件。试剂盒可以包括输入液体容器(即高密度脂蛋白源容器)、脂质去除剂源容器(即溶剂容器)、混合器的一次性组件(例如袋或其他容器)、分离器的一次性组件(例如袋或其他容器)、溶剂提取装置的一次性组件(即炭柱)、输出容器、废物容器的一次性组件(例如袋或其他容器)、溶剂检测装置，以及多个管道和多个阀门，所述管道和阀门用于控制来自输入容器的输入液体(高密度脂蛋白)和来自溶剂容器的脂质去除剂(溶剂)向混合器的流动，用于控制脂质去除剂、脂质和颗粒衍生物的混合物向分离器的流动，用于控制脂质和脂质去除剂向废物容器的流动，用于控制残留脂质去除剂、残留脂质、颗粒衍生物向提取装置的流动，并用于控制颗粒衍生物向输出容器的流动。

在一个实施方案中，试剂盒包含塑料容器，其具有混合器的一次性组件(例如袋或其他容器)、分离器的一次性组件(例如袋或其他容器)、废物容器的一次性组件(例如袋或其他容器)，以及多个管道和多个阀门，所述管道和阀门用于控制来自输入容器的输入液体(高密度脂蛋白)和来自溶剂容器脂质去除剂(溶剂)向混合器的流动，用于控制脂质去除剂，脂质和颗粒衍生物的混合物向分离器的流动，用于控制脂质和脂质去除剂向废物容器的流动，用于控制残留脂质去除剂、残留脂质、颗粒衍生物向提取装置的流动，并用于控制颗粒衍生物向输出容器的流动。溶剂提取装置的一次性组件(即炭柱)、输入液体、输入溶剂和溶剂提取装置可以分开提供。

脑淀粉样血管病(CAA)是与衰老相关的疾病，由淀粉样蛋白沉积在大脑血管壁或血管周围间隙引起。低水平的CAA通常可能是无害的，但是，严重的CAA可以导致蛋白质沉积，从而导致血管破裂，在这种情况下，血液可能泄漏并损害大脑。淀粉样蛋白类似于导致阿尔茨海默氏病(AD)的大脑沉积物。已知增加CAA风险的原因包括年龄增长、AD伴随存在以及某些类型的基因。具体而言，称为载脂蛋白E的基因认为是CAA的危险因素。据估计，CAA也预计是30-40％的出血性卒中的原因。可以进行鉴别诊断以确定患者中CAA的可能性。CT扫描或MRI扫描等影像学检查可以显示出，通常在CAA最严重的大脑外部(皮质)是否发生了出血。这可以帮助将CAA与高血压引起的出血性卒中区分开来，高血压引起的出血性卒中倾向于发生在大脑深部。此外，一种称为梯度回波MRI的MRI扫描可以显示是否在CAA的典型位置也存在其他微小的出血区域。

修改后的波士顿标准将皮质浅表铁沉着症纳入放射学诊断，以确定CAA的可能性。该标准包含组合的临床、成像和病理学参数。该标准具有四级：

第1级代表明确的CAA，且在完整的尸体解剖(post-mortem)检查期间确定。检查发现脑叶(lobar)、皮质或皮质/皮质下出血以及严重CAA的病理学证据。

第2级代表很可能的CAA与支持性的病理学证据。这项检查可能不是尸体解剖。临床数据和病理组织(疏散性血肿或皮质活检标本)显示出如上所述的出血和一定程度的血管淀粉样蛋白沉积，指示CAA。

第3级代表很可能的CAA。在这种情况下，不需要病理确认。考虑具有适当临床病史的55岁或以上的患者。此外，MRI检查结果显示多处没有其他原因的大小/年龄各异的局限于脑叶、皮质或皮质下皮质区域(允许小脑出血)的出血。可选地，没有其他原因的单个脑叶、皮质或皮质下皮质(corticosubcortical)出血和局灶性(三个或更少的脑沟)或弥散性(超过三个脑沟)皮质浅表铁沉着症。

第4级代表可能的CAA。这也适用于具有适当临床病史的55岁或以上的患者。此外，MRI检查结果显示没有其他原因的单个(超过三个脑沟)皮质浅表铁沉着症；或没有其他原因的局灶性或弥散性皮质浅表铁沉着症。

载脂蛋白E(ApoE)是一类涉及身体中脂肪代谢的蛋白质，并且是大脑中主要的胆固醇载体。ApoE是多态的，具有三个主要等位基因，即ApoE-ε2、ApoE-ε3和ApoE-ε4。在一般人群中，ApoE-ε2具有约为7％至8％的等位基因频率。载脂蛋白的这种变体与细胞表面受体的结合较弱，而ApoE-ε3和ApoE-ε4的结合相对较好。ApoE-ε2与动脉粥样硬化的风险增加和降低有关。具有ε2/ε2组合的个体趋向于更慢清除膳食脂肪，并且罹患早期血管疾病和遗传病症III型高脂蛋白血症的风险更大。在一般人群中，ApoE-ε3具有约为80％的等位基因频率。它被认为是这三种中的“中立(neutral)”ApoE基因型。在一般人群中，ApoE-ε4具有约为14％的等位基因频率。由于ApoE-ε4颗粒的存在增加，β淀粉样蛋白(Aβ)颗粒在脑血管周围通路中积累。结果，β淀粉样蛋白沉积在血管壁中，如同CAA。

在本说明书的方面中，包含具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的经处理的血浆通过输注疗法递送至患者。设计该过程使得对HDL颗粒进行处理以降低其脂质水平并产生修饰的HDL颗粒，而不破坏血浆蛋白质或基本上不影响LDL颗粒。

HDL脂蛋白颗粒由ApoA-I、磷脂和胆固醇组成。本领域普通技术人员将理解，载脂蛋白A-I(ApoA-I)颗粒包含两个亚级分，前βHDL和α-HDL，其分别具有前β和α电泳迁移率。因此，前βHDL代表与磷脂复合的ApoA-I分子。

在本说明书的方面中，包含具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的经处理的血浆通过输注疗法递送至患者。在一个实施方案中，修饰的高密度脂蛋白除了来自混合前所述血液级分的前β高密度脂蛋白外，还具有一定浓度的α高密度脂蛋白。

在本说明书的方面中，将分离的前βHDL颗粒输注入患者的血流中，以结合β淀粉样颗粒并清除脑血管周围通路。

返回参照图1，从诊断患者患有脑疾病的步骤到向患者递送修饰的HDL的步骤，说明了去除β淀粉样颗粒和清除脑血管周围通路的过程。

图4是描述根据本说明书的一个实施方案的用于治疗CAA患者的治疗方案的多个示例性步骤的流程图。在步骤405，患者首先表现出与CAA症状一致的病理生理学变化。在该步骤中可以使用任何前述诊断技术。在实施方案中，可以使用各种生物标志物以确定病理生理学变化。例如，测量淀粉样蛋白的水平可以用于评估CAA的病理生理学变化特征的程度。在步骤410，通过至少一种诊断程序，监测诊断出患有CAA的患者，以确定血管周围间隙中的斑块积累程度。在实施方案中，可以使用先进的医学成像技术，例如但不限于正电子发射断层扫描(PET)和磁共振成像(MRI)。

在步骤420，记录患者的一个或多个生理参数。在实施方案中，该一个或多个生理参数是可能对确定一个或多个治疗参数次要的那些。例如，记录患者的体重以确定患者的剂量范围。应当理解，可以在步骤405之前首先记录生理参数。

在步骤425，根据治疗方案向患者输注修饰的HDL颗粒。在一个任选的实施方案中，从存在淀粉样沉积物的患者中抽取血液级分。在一个可选的实施方案中，通过从患者以外的人抽血获得血液级分。因此，由于血液分级过程而获得的血浆可以是自体的或非自体的。随后使用以上在图1的上下文中描述的去脂过程处理血液级分，以获得含有修饰的HDL颗粒的经处理的血浆。任选地，对经处理的血浆进行进一步处理，以产生具有增加浓度的分离的前βHDL的产物。

在一个实施方案中，治疗方案包括在范围为1小时至8小时的时间段内输注递送修饰的HDL颗粒或浓缩体积的分离的前β颗粒，和其中的任何增量，取决于待递送的治疗产品的浓度。在一些实施方案中，剂量范围在1mg/kg至250mg/kg，和其中的任何增量，并且以999mL/小时+/-100ml/小时的输注递送速率或认为更适合患者的速率施用。在实施方案中，根据治疗过程，治疗可以进行一次，或者可以以指定的治疗频率或周期重复进行。在一些实施方案中，施用治疗的频率或周期的范围可以在每周一次、每周两次、每周三次、每天、每月一次、每月两次、每月三次，至每三个、六个、九个或十二个月至少一次。在一些实施方案中，治疗过程的范围可以从至少一天、至少一周、至少一个月到至少一年。

在一个可选的实施方案中，对于年度疗程，该治疗方案包括每隔三个、六个、九个或十二个月至少一次，且多达三、七或十次治疗。在一些实施方案中，至少一种治疗可以包括在预定时间段内以999mL/小时的速率连续输注(IV)修饰的HDL颗粒。

在任选步骤430，可以基于治疗终点向上或向下滴定或调整治疗方案。在实施方案中，使用诊断和/或物理程序/测试进行一项或多项治疗内严重性水平评估。在治疗过程期间的预定时间点进行一次或多次治疗内严重性水平评估。如果治疗内严重性水平评估显示出其他症状发作延迟，症状恶化停止或患者状况改善，则认为是治疗有益的。在实施方案中，当显示出治疗益处时，可以向下滴定治疗量，其中可以减少诸如但不限于剂量范围，治疗频率或周期和/或治疗过程的参数。或者，可以根据各种因素向上滴定治疗方案。又或者，如果治疗内严重性水平评估显示或未显示患者状况有所改善，则不调整治疗方案。

图5是根据本说明书的一个实施方案的脑血管510的纵向横截面图505，其示出了通过沿脑淋巴血管周围通路的运输而去除β淀粉样蛋白。如所示，血液通过血管510的内腔515循环，而组织间液(ISF)和溶质，包括β淀粉样蛋白(Aβ)520，则通过血管周围引流通路525从大脑中清除，其为有效的脑部淋巴引流。ε3等位基因530与β淀粉样颗粒520结合，形成修饰的ε3颗粒，并且从而沿血管周围引流通路525从大脑转运β淀粉样颗粒520。还显示了载脂蛋白A-I(Apo A-I)颗粒535和HDL颗粒540作为血液循环555的一部分与其他颗粒(例如红细胞550)一起通过内腔515。

图6是根据本说明书的一个实施方案的脑血管610的纵向横截面图605，其示出了具有ε4等位基因存在增加的个体的脑淋巴血管周围通路中的淀粉样蛋白的积累。如所示，血液通过血管610的内腔615循环，而β淀粉样蛋白(Aβ)颗粒620由于ε4颗粒630的存在增加而积累在脑血管周围通路625中。因此，如CAA，β淀粉样蛋白620沉积在血管610的壁中。CAA反映了沿血管周围淋巴引流通路625从脑中消除淀粉样β蛋白(Aβ)的失败。沿血管周围通路消除β淀粉样蛋白的失败可能与β淀粉样蛋白的酶促降解减少，β淀粉样蛋白进入血液的吸收减少以及血管壁变硬相一致。还显示了Apo A-I颗粒635和HDL颗粒640作为血液循环655的一部分与其他颗粒(例如红细胞650)一起通过内腔615。

图7A是根据本说明书的一个实施方案的正在接受脑淀粉样血管病(CAA)治疗的患者的脑血管710的纵向横截面图705。如所示，血液通过血管710的内腔715循环，而β淀粉样蛋白(Aβ)颗粒720伴随ε4颗粒730的大量存在一起积累在脑血管周围通路725中，从而基本上阻塞了通路725。根据本说明书的一方面，将处理过的血浆或分离的前β-HDL颗粒745输注入患者的血流755中以结合β淀粉样颗粒720并清除脑血管周围通路725。前βHDL 745代表与磷脂复合的ApoA-I分子。

为了产生并随后向患者输注经处理的血浆或含有浓度增加的分离的前βHDL 745的溶液，获取血液级分。血液分级的过程通常通过过滤、离心血液、抽吸或本领域技术人员已知的任何其他方法进行。血液分级将血浆与血液分离。在一个实施方案中，以足以产生约12ml/kg的血浆的体积(基于体重)从患者抽取血液。使用本领域技术人员通常已知的方法(例如血浆去除术)将血液分离为血浆和红细胞。然后，将红细胞存储在适当的存储溶液中，或在血浆去除术期间使其返回至患者。红细胞优选在血浆去除术期间返回至患者。还任选地向患者施用生理盐水以补充体积。

在一些可选的实施方案中，低密度脂蛋白(LDL)也从血浆分离。分离的LDL通常被丢弃。在可选的实施方案中，LDL保留在血浆中。根据本说明书的实施方案，所得的血液级分包括具有HDL的血浆，并且可以包括或可以不包括其他蛋白颗粒。

在一个实施方案中，血液分离的过程是通过从患者以及由医生治疗的人中抽取血液进行的。在一个可选的实施方案中，血液分级的过程是通过从患者以外的人抽血来进行的。因此，由血液分级过程而获得的血浆可以是自体的或非自体的。

在一个任选的实施方案中，对获得的自体或非自体血浆进行去脂过程，如上关于图1更详细的描述，但在此简单地重复。将所得的血液级分与一种或多种溶剂(例如脂质去除剂)混合。在一个实施方案中，所使用的溶剂包括有机溶剂七氟醚和正丁醇中的一种或两种。在实施方案中，将血浆和溶剂引入至少一个设备中，以使血浆与溶剂混合、搅拌或以其他方式使其接触。在实施方案中，溶剂系统被最佳地设计，使得仅HDL颗粒被处理以降低其脂质水平并且LDL水平不受影响。溶剂系统包括考虑变量，例如所使用的溶剂、混合方法、时间和温度。在此步骤中，溶剂类型、比例和浓度可能有所不同。将血浆和溶剂引入至少一个设备中，用于将血浆和溶剂混合、搅拌或以其他方式使其接触。可以使用连续或分批过程运输血浆。溶剂溶解来自血浆的脂质。在本说明书的实施方案中，溶剂溶解脂质以产生包含具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的经处理的血浆。设计该过程使得对HDL颗粒进行处理以降低其脂质水平并产生修饰的HDL颗粒，而不会破坏血浆蛋白质或基本上不影响LDL颗粒。在一个实施方案中，与溶剂分离的含有具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的所得经处理的血浆经过适当处理，并随后返回至患者。

在一个任选的实施方案中，在第二阶段中，进一步处理含有修饰的HDL颗粒的所得的液体，以分隔或分离前βHDL颗粒。在一个实施方案中，第二阶段发生在与去脂过程分开的或分立的区域中。在一个可选的实施方案中，第二阶段处理与去脂系统连续(in-line)发生，由此该系统可以连接至亲和柱子系统或超离心子系统。然后可以如下所述将所得的分离的前βHDL颗粒引入患者的血流中。

返回参照图7A，在血流755中示出了未修饰的HDL颗粒740与其他颗粒(诸如，例如红细胞750)一起存在。修饰的HDL颗粒可以是具有增加浓度的前βHDL颗粒745的HDL颗粒。相对于在用溶剂处理血浆之前存在于血浆中的原始HDL，修饰后的HDL中的前βHDL745浓度更高。如果在血浆去除术过程中还没有返回红细胞，则将含有具有降低的脂质和增加的前β浓度的HDL颗粒的所得的经处理的血浆任选地与患者的红细胞进行混合，并施用于患者。一种施用途径是通过血管系统，优选静脉内，例如通过输注疗法。

图7B示出了根据本说明书的一个实施方案，通过在患者的血管710内输注前βHDL颗粒745去除β淀粉样分子720的机制。如所示，随着患者血流755中前βHDL颗粒745浓度的增加，可使用相对较高数量的前βHDL颗粒745结合β淀粉样颗粒720并将其从血管周围通路725中拉出(pull out)。血流755中的前βHDL颗粒745进入血管周围通路725，并与β淀粉样颗粒720结合以形成修饰的前βHDL颗粒745’，其重新进入血液流755中。

图7C示出了多个修饰的前βHDL颗粒745’在血流755中(在血管710的内腔715中)流动，并且用于将结合的β淀粉样蛋白720运输至肝脏以用于降解和随后的排泄。因此，输注的分离的前βHDL颗粒745引发从脑血管周围通路725向肝脏的胆固醇(特别是β淀粉样蛋白720)逆向转运过程。在图7C中也可以看到在血流755中与其他颗粒(诸如，例如红细胞750)一起的未修饰的HDL颗粒740。

阿尔茨海默氏病是从几次测试得出的结果来进行鉴别诊断确定的。因此，尚无关于阿尔茨海默氏病的明确诊断。在实施方案中，本说明书的治疗和方案除了与改变的整体功能、认知功能、日常生活活动(ADL)/功能障碍和行为有关的症状外，还适用于表现出AD前症状学的患者。因此，基于症状的总体性，患有AD的患者可以表征为具有早期(前症状)/阶段1-4、轻度、中度或重度AD。

可以分配并为AD的不同早期阶段的益处的设计和评估提供以下类别：

阶段1代表一类患者，其具有早发性AD的特征性病理生理学变化但无临床影响证据。这些患者是真正的无症状患者，无主观不适、功能损伤或关于敏感神经心理学测量可检测到的异常。特征性病理生理学变化通常通过评估各种生物标志物测量来证实。

阶段2包括一组患者，其具有早发性AD的特征性病理生理学变化和关于敏感神经心理学测量具有细微的可检测的异常，但无功能损伤。细微功能损伤的出现预示着过渡到阶段3。

阶段3代表一类患者，其具有早发性AD的特征性病理生理学变化，关于敏感神经心理学测量具有细微的或更明显的可检测异常，以及轻度但可检测的功能损伤。此阶段的功能损伤尚不严重，不足以确诊为明显的痴呆。

阶段4包括一组患有明显痴呆的患者。这种诊断是由于功能损伤从阶段3开始恶化而做出的。此阶段可以细化为另外的类别，其对应于如下所述的轻度、中度和重度阿尔茨海默氏病状态。

阶段5、6和7对应于明显的痴呆和/或脑功能损伤程度的增加。因此，阶段5、6和7对应于轻度、中度和重度AD。

在实施方案中，使用至少一种生理诊断或先进医学成像技术来诊断/评估基线、起始或初始严重性水平。在一些实施方案中，另外通过至少一种认知测量或测试来评估基线、起始或初始严重性水平。鉴于大批的可用的神经心理学测试，可以使用在多个个体测试中证明推定有益效果的模式来评估对早期AD的影响，或者可以使用对神经心理学表现的单个敏感测量产生较大影响的方法。例如，测量淀粉样肽的水平(包括40和42)可用于评估可能的治疗益处。

鉴别诊断和阿尔茨海默氏病严重性水平的评估可能基于一项或多项总体、认知、功能和行为的测量、评估或测试。

在实施方案中，总体评估测试可以包括诸如但不限于临床医师基于访谈的变化印象补充量表(Clinician’s Interview-Based Impression of Change plus caregiverassessment)(CIBIC-plus)和临床痴呆症评分总和(Clinical Dementia Rating-sum ofboxes)(CDR-SB)的评估。

临床医师基于访谈的变化印象补充量表(CIBIC-plus)不是单一或标准化的工具，例如以下所述的ADAS-cog。用于研究药物的临床试验使用了多种CIBIC形式，每种形式在深度和结构上各不相同。因此，来自CIBIC-plus的结果反映了使用该一个或多个试验的临床经历，且不能直接与来自其他临床试验的CIBIC-plus评估结果进行比较。例如，在一些主要试验中使用的CIBIC-plus是一种半结构化的工具，旨在检查患者功能的四个主要方面：整体、认知、行为和日常生活活动。它代表熟练的临床医生根据他/她在与患者的访谈中的观察结果，结合由熟悉患者在额定间隔内行为的看护人提供的信息进行的评估。CIBIC-plus评分为7分分类评定，范围从1分(表明“显著改善”)到4分(表明“无变化”)到7分(表明“明显更差”)。没有将CIBIC-plus与没有使用看护人(CIBIC)或其他总体方法提供的信息进行系统地直接比较。

临床痴呆症评分总和(CDR-SB)在六个方面测量认知表现：记忆、方向、判断/问题解决、社区事务(community affairs)、家庭/嗜好、个人护理。每个类别按五分量表损伤评分(0＝无，0.5＝可疑，1＝轻度，2＝中度，3＝严重)。评级总和(0-18)提供了CDR-SB的总体评估。

在实施方案中，认知测试可以包括诸如但不限于阿尔茨海默氏病评定量表(ADAS-cog)和简易精神状态检测(MMSE)的认知子量表的评估。

阿尔茨海默氏病评定量表(ADAS-cog)的认知子量表是一种多因素工具，其已在阿尔茨海默氏病患者的纵向队列中得到广泛验证。ADAS-cog检查认知表现的选定方面，包括记忆、方向、注意力、推理、语言和实践的要素。ADAS-cog评分范围是0到70，得分越高表示认知损伤越大。具有正常认知功能的老年人得分可能低至0或1，但对于没有呈现典型痴呆症的成年人得分稍微更高并不罕见。

简易精神状态检测(MMSE)包括11个有关方向、记忆力、注意力、语言和实践的问题。评分量表范围为0到30，得分越高表示损伤越小。通常，健康个体在MMSE上得分约为29-30分。患有阿尔茨海默氏病的患者通常在MMSE上得分在20-22分范围内。

在实施方案中，功能测试或评估日常生活活动中的障碍的测试可以包括评估诸如但不限于严重损伤量表(Severe Impairment Battery)(SIB)、修改的阿尔茨海默氏病合作研究日常生活活动量表(Modified Alzheimer’s disease Cooperative Study-activities of daily living inventory)(ADCS-ADL)和对于严重阿尔茨海默氏病的修改的阿尔茨海默氏病合作研究日常生活活动量表(Modified Alzheimer’s diseaseCooperative Study-activities of daily living inventory for severe Alzheimer’sdisease)(ADCS-ADL-严重)、进行性恶化量表(Progressive Deterioration Scale)(PDS)、工具性日常生活活动(Instrumental Activities of Daily Living)(IADL)，和Katz日常生活活动(Katz Activities of Daily Living)(ADL)指数。

严重损伤量表(SIB)评估是一种多项目工具，且其已通过验证，可用于评估中度至重度痴呆患者的认知功能。SIB评估认知表现的选择性方面，包括记忆、语言、方向、注意力、实践、视觉空间能力、建构和社交互动的要素。SIB评分范围是0到100，分数越低表示认知损伤越大。

修改的阿尔茨海默氏病合作研究日常生活活动量表(ADCS-ADL)由用于测量患者的功能能力的ADL问题的综合测验组系(comprehensive battery)组成。从最高水平的独立性表现到完全的损失，对每个ADL项目进行评级。研究人员通过与熟悉患者行为的看护人进行面谈来进行盘点(inventory)。已验证了19个项目的子集(subset)，包括对患者的进食、穿衣、洗澡、电话、旅行、购物和执行其他家务劳动的能力的评级，以评估中度至重度痴呆患者。修改的ADCS-ADL具有评分范围为0到54，分数越低表明功能损伤越大。

对于严重阿尔茨海默氏病的修改的阿尔茨海默氏病合作研究日常生活活动量表(ADCS-ADL-严重)源自上述的阿尔茨海默氏病合作研究日常生活活动量表，其为用于测量患者功能能力的ADL问题的综合测验组系。从最高水平的独立性表现到完全的损失，对每个ADL项目进行评级。ADCS-ADL-严重是19个项目的子集，包括对患者的进食、穿衣、洗澡、使用电话、四处走动(或旅行)以及进行其他日常生活活动的能力的评级；它已被验证可用于评估中度至重度痴呆的患者。ADCS-ADL-严重具有评分范围为0到54，分数越低表明功能损伤越大。研究人员通过与熟悉患者的总体功能能力的看护人(例如护士人员)进行面谈来进行盘点。

进行性恶化量表(PDS)在11个方面检查日常生活(ADL)和工具性ADL的活动，包括患者可以离开邻近区域、使用熟悉的家庭工具、参与家庭财务和预算、自我护理和例行任务的程度。评分范围从0到100，其中较高的分数表示较好的整体功能能力。

工具性日常生活活动(IADL)评估用于测量复杂的ADL中的能力，包括电话、购物、食物准备、家务、洗熨衣物、使用交通工具、使用药物和处理金钱的能力。每个行为方面得分为1或0。更高的综合得分表示更好的功能表现。

Katz日常生活活动(ADL)指数用于评估患者独立地在沐浴、穿衣、上厕所、移动、节制和摄食六项功能中执行ADL的能力。每个功能针对该功能中的独立性分配有是或否的分数，据此每个“是”答案都会产生一分。总分6表示完全功能能力，而总分2或更低表示严重的功能损伤。

在实施方案中，行为和情绪测试可以包括诸如但不限于神经精神病学量表(NPI)的评估，并且被用于确定抑郁、焦虑、易怒和整体情绪变化的程度。

神经精神病学量表(NPI)评估了10个项目，包括妄想、幻觉、烦躁不安、焦虑、激动、欣快、冷漠、易怒、去抑制、异常运动行为(踱步和翻动(rummaging))。还可以评估另外两个项目，特别是夜间行为以及食欲和饮食行为的变化。行为干扰的频率以四分量表来分级，严重性以三分量表来分级。总分越高，表示行为问题越多。

在某些情况下，诊断性影像检查用于确定血管周围间隙内斑块的积累或局部病变。先进的医学成像技术既可用于确定血管周围间隙中的斑块程度，也可用于评估阿尔茨海默氏病的严重性水平。在实施方案中，可以使用先进的医学成像技术，例如但不限于正电子发射断层扫描(PET)、磁共振成像(MRI)和脊髓液测试(β淀粉样片段)。

特定的淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)扫描，也称为淀粉样蛋白PET成像，代表了阿尔茨海默氏病的早期诊断和/或脑认知损伤程度评估的潜在重大进展。扫描可以看到大脑中存在的斑块区域或病变，其为破坏和杀死阿尔茨海默氏病患者神经细胞的主要疑犯(suspect)。扫描技术采用放射性示踪剂来突出脑内淀粉样蛋白斑块区域或病变，其为阿尔茨海默氏病的标志。淀粉样蛋白PET扫描能够在大脑PET扫描上“照亮(illumination)”淀粉样斑块，从而可以准确检测活人的斑块。在出现症状学之前，该扫描可以较早诊断或评估阿尔茨海默氏病。

美国神经病学会(AAN)发布的用于痴呆症诊断和评估的实践参数认为结构性脑成像是最佳的，其中MRI是合适的成像方法之一。AAN建议神经影像学对以早期发作或异常病程为特征的痴呆患者可能是最有用的。因此，磁共振成像(MRI)可以被认为是诊断和评估阿尔茨海默氏病的首选神经影像学检测，因为它可以准确测量大脑结构的3维(3D)体积，尤其是海马体的大小及相关区域。在流行病学研究中，HDL水平与AD的发展呈负相关。高水平HDL的老年患者倾向于具有较高的海马体积；相反，较低的海马体积已被用作AD疾病进展的指标。另外，患有唐氏综合征的人(且更具体地如儿童所表现)，与没有唐氏综合征的人相比，表现出较低的海马体积和较高的AD发生率。广泛认为，神经影像学通常可用于排除痴呆综合征的可逆原因，例如常压脑积水、脑肿瘤和硬脑膜下血肿，以及排除其他可能原因的痴呆症，例如脑血管疾病，从而能够鉴别诊断AD。

脊髓液测试(检测β淀粉样片段)是一种诊断测试，其需要从脊髓区域抽出液体。研究人员已经在阿尔茨海默氏病患者的脊髓液中鉴定出一种蛋白质“签名(signature)”，这可能代表其诊断的重要进展。在90％的诊断为阿尔茨海默氏病的人和72％的轻度认知障碍(MCI)(通常会发展为阿尔茨海默氏病的一种疾病)的人的脑脊液(CSF)中发现了签名。研究人员测量了先前被鉴定为阿尔茨海默氏病和MCI的潜在生物指示剂或生物标记物的三种蛋白质的浓度：淀粉样蛋白β，tau和磷酸化tau。在三个独立的研究组中鉴定出阿尔茨海默氏病，其中参与者表现出低水平的淀粉样蛋白淀粉样β1-42，以及高水平的总tau和升高的磷酸化tau 181(P-tau 181)。

载脂蛋白E(ApoE)是一类涉及身体中脂肪代谢的蛋白质，并且是大脑中主要的胆固醇载体。ApoE是多态的，具有三个主要等位基因，即ApoE-ε2、ApoE-ε3和ApoE-ε4。在一般人群中，ApoE-ε2具有约为7％至8％的等位基因频率。载脂蛋白的这种变体与细胞表面受体的结合较弱，而ApoE-ε3和ApoE-ε4的结合相对较好。ApoE-ε2与动脉粥样硬化的风险增加和降低有关。具有ε2/ε2组合的个体趋向于更慢清除膳食脂肪，并且罹患早期血管疾病和遗传病症III型高脂蛋白血症的风险更大。在一般人群中，ApoE-ε3具有约为80％的等位基因频率。它被认为是这三种中的“中立”ApoE基因型。在一般人群中，ApoE-ε4具有约为14％的等位基因频率。ε4变体是迟发性散发性阿尔茨海默氏病(AD)的最大已知的遗传风险因素。

尽管40-65％的AD患者至少有一个拷贝的ε4等位基因，但ApoE-ε4并不是该疾病的明确决定因素。至少有三分之一的AD患者为ApoE-ε4阴性，而一些具有ApoE-ε4纯合子的人则从未患上此病。然而，研究表明，那些具有两个ε4等位基因的人罹患AD的风险高达20倍，因此，其可以被认为是至少一个促成因素。也有证据表明ApoE-ε2等位基因可能在AD中起保护作用。因此，最易患阿尔茨海默氏病且在较早年龄的基因型是ApoE-ε4，ApoE-ε4。以基因型ApoE-E3，ApoE-ε3为基准(为具有该基因型的人分配1.0的危险系数)，具有基因型ApoE-ε4，ApoE-ε4的个体患阿尔茨海默氏病的相对危险系数为14.9。具有ApoE-ε3，ApoE-ε4基因型的个体表现出3.2的相对危险系数，而具有ε2等位基因和ε4等位基因(ApoE-ε2，ApoE-ε4)的人具有2.6的相对危险系数。具有ε2等位基因和ε3等位基因(ApoE-ε2，ApoE-ε3)各一个拷贝的人具有0.6的相对危险系数，具有2等位基因的两个拷贝(ApoE-ε2，ApoE-ε2)的人也一样。

尽管发现ApoE-ε4大大增加了个体患阿尔茨海默氏病的可能性，但应注意，具有独立危险因素的任意组合的人，例如但不限于如上所述的某些ApoE等位基因的不同水平，高全部血清总胆固醇水平和高血压在其一生中的某个时刻都有患AD的增加的风险。因此，研究表明，降低血清胆固醇水平可能会降低一个人患阿尔茨海默氏病的风险，即使他们有两个ApoE-ε4等位基因，从而将患AD的可能性风险从九或十倍降低到仅两倍可能性。在大多数年龄段，女性比男性更可能患AD，并且具有至少一个ε4等位基因的人的神经学功能障碍明显比男性多。

在本说明书的方面中，包含具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的经处理的血浆通过输注疗法递送至患者。设计该过程使得对HDL颗粒进行处理以降低其脂质水平并产生修饰的HDL颗粒，而不破坏血浆蛋白质或基本上不影响LDL颗粒。

HDL脂蛋白颗粒由ApoA-I、磷脂和胆固醇组成。本领域普通技术人员将理解，载脂蛋白A-I(ApoA-I)颗粒包含两个亚级分，前βHDL和α-HDL，其分别具有前β和α电泳迁移率。因此，前βHDL代表与磷脂复合的ApoA-I分子。

如上所述，显示了前βHDL显著增加了从荷脂巨噬细胞对胆固醇的选择性清除，其中胆固醇与阿尔茨海默氏病(AD)的风险增加有关。除炎症标志物外，前βHDL还显示出消退动脉粥样硬化和动脉粥样硬化体积。另外，前βHDL具有比天然HDL更高的转运蛋白的功能能力。此外，Apo A-1(包含在前βHDL颗粒中)水平在AD患者中显著更低，并且与AD患者的简易精神状态(Mini Mental State)(MMSE)评分所测得的AD严重性高度相关。使用小鼠模型AD研究，推测人Apo A-1(Preβ-HDL)的过表达会降低CAA并保留认知功能。

另外，已经发现HDL是Aβ的运输媒介物。在AD的新型的生物工程人血管模型中，天然HDL已显示出促进去除可溶性Aβ并减弱CAA。因此，本说明书的实施方案利用相对于原始HDL具有增加的前βHDL浓度的修饰的HDL颗粒去除Aβ以治疗AD的进展。

在本说明书的方面中，包含具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的经处理的血浆通过输注疗法递送至患者。在一个实施方案中，修饰的高密度脂蛋白除了来自混合前所述血液级分的前β高密度脂蛋白外，还具有一定浓度的α高密度脂蛋白。

在本说明书的各个方面，将分离的前βHDL颗粒输注患者的血流中以结合(Aβ)、Tau寡聚物和其他可溶性寡聚物颗粒并清除大脑血管周围通路。

返回参考图1，从诊断患有脑疾病的患者的步骤到向患者递送修饰的HDL的步骤，说明了去除β淀粉样蛋白(Aβ)、Tau寡聚物和其他可溶性寡聚物颗粒和清除脑血管周围通路的过程。

返回参考图5，显示了根据本说明书的一个实施方案的脑血管510的纵向横截面图505，其示出了通过沿脑淋巴血管周围通路的运输而去除β淀粉样蛋白。如所示，血液通过血管510的内腔515循环，而组织间液(ISF)和溶质，包括β淀粉样蛋白(Aβ)520，则通过血管周围引流通路525从大脑中清除，其为有效的脑部淋巴引流。ε3等位基因530与β淀粉样颗粒520结合，形成修饰的ε3颗粒，并且从而沿血管周围引流通路525从大脑转运β淀粉样颗粒520。还显示了载脂蛋白A-I(Apo A-I)颗粒535和HDL颗粒540作为血液循环555的一部分与其他颗粒(例如红细胞550)一起通过内腔515。在某些情况下，AD的特征在于在脑淋巴血管周围通路中肽β-淀粉样蛋白聚集体的积累。如表A中所示，在AD患者中，ε2、ε3和ε4等位基因的分布分别约为4％、60％和37％。同等型ApoE-ε4在促进β淀粉样蛋白从脑血管周围引流途径清除方面不如等位基因有效。因此，ε4等位基因的偏高丰度与具有该基因变异的个体对AD的易感性增加相关，且在AD患者中也与AD的严重性增加和认知功能丧失有关。

返回参考图6，示出了根据本说明书的一个实施方案的脑血管610的纵向横截面图605，其示出了具有ε4等位基因存在增加的个体的脑淋巴血管周围通路中的淀粉样蛋白的积累。如所示，血液通过血管610的内腔615循环，而β淀粉样蛋白(Aβ)颗粒620由于ε4颗粒630的存在增加而积累在脑血管周围通路625中。因此，如脑淀粉样血管病(CAA)，β淀粉样蛋白620沉积在血管610的壁中。AD中的CAA反映了沿血管周围淋巴引流通路625从脑中消除淀粉样β蛋白(Aβ)的失败。沿血管周围通路消除β淀粉样蛋白的失败可能与β淀粉样蛋白的酶促降解减少，β淀粉样蛋白进入血液的吸收减少以及血管壁变硬相一致。还显示了Apo A-I颗粒635和HDL颗粒640作为血液循环655的一部分与其他颗粒(例如红细胞650)一起通过内腔615。

返回参考图7A，显示了根据本说明书的一个实施方案的正在接受脑淀粉样血管病(CAA)治疗的AD患者的脑血管710的纵向横截面图705。如所示，血液通过血管710的内腔715循环，而β淀粉样蛋白(Aβ)颗粒720伴随ε4颗粒730的大量存在一起积累在脑血管周围通路725中，从而基本上阻塞了通路725。根据本说明书的一方面，将处理过的血浆或分离的前βHDL颗粒745输注入患者的血流755中以结合β淀粉样颗粒720并清除脑血管周围通路725。前βHDL 745代表与磷脂复合的ApoA-I分子。

为了产生并随后向患者输注入经处理的血浆或含有浓度增加的分离的前βHDL745的溶液，获取血液级分。血液分级的过程通常通过过滤、离心血液、抽吸或本领域技术人员已知的任何其他方法进行。血液分离将血浆与血液分离。在一个实施方案中，以足以产生约12ml/kg的血浆的体积(基于体重)从患者抽取血液。使用本领域技术人员通常已知的方法(例如血浆去除术)将血液分离为血浆和红细胞。然后，将红细胞存储在适当的存储溶液中，或在血浆除去期间将其返回给患者。红细胞优选在血浆除去过程中返回给患者。还任选地向患者施用生理盐水以补充体积。

在一些可选的实施方案中，低密度脂蛋白(LDL)也从血浆分离。分离的LDL通常被丢弃。在可选的实施方案中，LDL保留在血浆中。根据本说明书的实施方案，所得的血液级分包括具有HDL的血浆，并且可以包括或可以不包括其他蛋白颗粒。

在一个实施方案中，血液分离的过程是通过从患有AD的患者以及由医生治疗的人中抽取血液进行的。在一个可选的实施方案中，血液分级的过程是通过从患者以外的人抽血来进行的。因此，由于血液分级过程而获得的血浆可以是自体的或非自体的。

在一个任选的实施方案中，对获得的自体或非自体血浆进行去脂过程，如上关于图1更详细的描述，但在此简单地重复。将所得的血液级分与一种或多种溶剂(例如脂质去除剂)混合。在一个实施方案中，所使用的溶剂包括有机溶剂七氟醚和正丁醇中的一种或两种。在实施方案中，将血浆和溶剂引入至少一个设备中，以使血浆与溶剂混合、搅拌或以其他方式使其接触。在实施方案中，溶剂系统被最佳地设计，使得仅HDL颗粒被处理以降低其脂质水平并且LDL水平不受影响。溶剂系统包括考虑变量，例如所使用的溶剂、混合方法、时间和温度。在此步骤中，溶剂类型、比例和浓度可能有所不同。将血浆和溶剂引入至少一个设备中，用于将血浆和溶剂混合、搅拌或以其他方式使其接触。可以使用连续或分批过程运输血浆。溶剂溶解来自血浆的脂质。在本说明书的实施方案中，溶剂溶解脂质以产生包含具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的经处理的血浆。设计该过程使得对HDL颗粒进行处理以降低其脂质水平并产生修饰的HDL颗粒，而不会破坏血浆蛋白质或基本上不影响LDL颗粒。在一个实施方案中，与溶剂分离的含有具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的所得经处理的血浆经过适当处理，并随后返回至患者。

在一个任选的实施方案中，在第二阶段中，进一步处理含有修饰的HDL颗粒的所得的液体，以分隔或分离前βHDL颗粒。在一个实施方案中，第二阶段发生在与去脂过程分开的或分立的区域中。在一个可选的实施方案中，第二阶段处理与去脂系统连续(in-line)发生，由此该系统可以连接至亲和柱子系统或超离心子系统。然后可以如下所述将所得的分离的前βHDL颗粒引入患者的血流中。

图7A示出了在血流755中示出了未修饰的HDL颗粒740与其他颗粒(诸如，例如红细胞750)一起存在。修饰的HDL颗粒可以是具有增加浓度的前βHDL颗粒745的HDL颗粒。相对于在用溶剂处理血浆之前存在于血浆中的原始HDL，修饰后的HDL中的前βHDL745浓度更高。如果在血浆去除术过程中还没有返回红细胞，则将含有具有降低的脂质和增加的前β浓度的HDL颗粒的所得的经处理的血浆任选地与患者的红细胞进行混合，并施用于患者。一种施用途径是通过血管系统，优选静脉内，例如通过输注疗法。

再次参考图7B，示出了根据本说明书的一个实施方案，通过在AD患者的血管710内输注前β-HDL颗粒745去除β淀粉样分子720的机制。如所示，随着患者血流755中前βHDL颗粒745浓度的增加，可使用相对较高数量的前βHDL颗粒745结合β淀粉样颗粒720并将其从血管周围通路725中拉出。血流755中的前βHDL颗粒745进入血管周围通路725，并与β淀粉样颗粒720结合以形成修饰的前βHDL颗粒745’，其重新进入血液流755中。

再次参照图7C，示出了多个修饰的前βHDL颗粒745’在血流755中(在血管710的内腔715中)流动，并且用于将结合的β淀粉样蛋白720运输至肝脏以降解和随后的排泄。在一些实施方案中，前βHDL颗粒745还将ε4颗粒730与β淀粉样分子720一起从血管周围通路725中拉出。在此类实施方案中，修饰的前βHDL颗粒745’为结合β淀粉样蛋白720和ε4 730的前βHDL 745。因此，输注的分离的前βHDL颗粒745引发从脑血管周围通路725向肝脏的胆固醇(特别是β淀粉样蛋白720)逆向转运过程。在图7C中也可以看到在血流755中与其他颗粒(诸如，例如红细胞750)一起的未修饰的HDL颗粒740。

根据本说明书的各方面，根据多种治疗方案，将含有具有降低的脂质和/或增加的前β浓度的修饰的HDL颗粒的经处理的血浆施用于患者。在一些实施方案中，如上所述，疗法基于AD的严重性水平。在各种实施方案中，多种治疗方案包含多种治疗参数中的至少一个或任意组合，例如但不限于：

·给药范围：1mg/kg至250mg/kg，及其中的任意增量，其中可以根据患者体重和疾病状态的严重性中的一个或两个来计算特定的固定剂量。

·给药体积：平均给药体积取决于剂量(以mg/kg)和待输注入患者中的产品浓度(经处理的血浆中含有修饰的HDL颗粒或分离的前β颗粒)。在实施方案中，返回给患者的体积基本上等于在去脂过程之前从患者身上移除的体积。在实施方案中，返回给患者的体积是浓缩体积。在实施方案中，通过输注疗法递送至患者的体积取决于产品的制备，无论其是经处理的血浆还是浓缩的、分离的前β以及该产品在缓冲液或盐水中的总体溶解度。

·给药速率：通过输液疗法提供剂量。在此应注意，输注速率是静脉内疗法的正常输注速率，或为999mL/小时，且因此取决于总体积和浓度。在一个实施方案中，输注时间范围从一小时至八小时。

·治疗频率或周期：每天、每周、每月和每年

·治疗持续时间或疗程：至少一天至至少一年

图8是描述根据本说明书的一个实施方案的用于治疗AD患者的治疗方案的多个示例性步骤的流程图。在步骤805，患者首先表现出与早发性AD一致的病理生理学变化。在该步骤中可以使用任何前述诊断技术。在实施方案中，可以使用各种生物标志物以确定病理生理学变化。例如，测量淀粉样肽的水平(包括40和42)可以用于评估AD的病理生理学变化特征的程度。在实施方案中，测量β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率，以确定和评估AD的病理生理学变化特征的程度并评估治疗的功效。特别地，AD患者中血浆和脑脊髓液中β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率降低。AD患者可表现出β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率约为0.057，而没有AD的个体可以具有0.073的比率。在一个实施方案中，患者可表现出使用成像和/或生物标志物技术检测到的脑淀粉样血管病(CAA)。例如，在实施方案中，相对于没有CAA的个体，在成像和/或生物标记物研究中，CAA患者可表现出微出血和/或扩张的血管周围间隙。微出血发生率和/或血管周围间隙大小的变化可用于评估治疗效果。在步骤810，通过至少一种诊断程序，监测诊断出患有CAA的患者，以确定血管周围间隙中的斑块积累程度。在实施方案中，可以使用先进的医学成像技术，例如但不限于正电子发射断层扫描(PET)、磁共振成像(MRI)和脊髓液测试(β淀粉样片段)。

脊髓液测试(检测β淀粉样片段)是一种诊断测试，其需要从脊髓区域抽出液体。研究人员已经在CAA患者的脊髓液中鉴定出一种蛋白质“签名”，这可能代表其诊断的重要进展。在90％的诊断为阿尔茨海默氏病的人和72％的轻度认知障碍(MCI)(通常会发展为阿尔茨海默氏病的一种疾病)的人的脑脊液(CSF)中发现了签名。研究人员测量了先前被鉴定为阿尔茨海默氏病和MCI的潜在生物指示剂或生物标记物的三种蛋白质的浓度：淀粉样蛋白β，tau和磷酸化tau。在三个独立的研究组中鉴定出阿尔茨海默氏病，其中参与者表现出低水平的淀粉样蛋白淀粉样β1-42，以及高水平的总tau和升高的磷酸化tau 181(P-tau181)。

在实施方案中，在可选步骤815中，如上所述，基于一种或多种总体、认知、功能和行为的测量或测试，另外评估患者中AD的诊断和严重性水平。

在实施方案中，总体评估测试可以包括诸如但不限于临床医师基于访谈的变化印象补充量表(CIBIC-plus)和临床痴呆症评分总和(CDR-SB)的评估。

在实施方案中，认知测试可以包括诸如但不限于阿尔茨海默氏病评定量表(ADAS-cog)和简易精神状态检测(MMSE)的认知子量表的评估。

在实施方案中，功能测试可以包括评估，例如但不限于严重损伤量表(SIB)、修改的阿尔茨海默氏病合作研究日常生活活动量表(ADCS-ADL)和对于严重阿尔茨海默氏病的修改的阿尔茨海默氏病合作研究日常生活活动量表(ADCS-ADL-严重)、进行性恶化量表(PDS)、工具性日常生活活动(IADL)和Katz日常生活活动(ADL)指数。

在实施方案中，行为和情绪测试可以包括诸如但不限于神经精神病学量表(NPI)的评估。

在步骤820，记录患者的一个或多个生理参数。在实施方案中，该一个或多个生理参数是可能对确定一个或多个治疗参数次要的那些。例如，记录患者的体重以确定患者的剂量范围。应当理解，可以在步骤805之前首先记录生理参数。

在步骤825，根据治疗方案向患者输注修饰的HDL颗粒。在一个任选的实施方案中，从呈现CAA的患者中抽取血液级分。在一个可选的实施方案中，通过从患者以外的人抽血获得血液级分。因此，由于血液分级过程而获得的血浆可以是自体的或非自体的。随后使用上述去脂过程处理血液级分，以获得含有修饰的HDL颗粒的经处理的血浆。任选地，对经处理的血浆进行进一步处理，以产生具有增加浓度的分离的前βHDL的产物。

在一个实施方案中，治疗方案包括在范围为1小时至8小时的时间段内输注递送修饰的HDL颗粒或浓缩体积的分离的前β颗粒，和其中的任何增量，取决于待递送的治疗产品的浓度。在一些实施方案中，剂量范围在1mg/kg至250mg/kg，且其中的任何增量，并且以999mL/小时+/-100ml/小时的输注递送速率或认为更适合患者的速率施用。在实施方案中，根据治疗过程，治疗以指定的治疗频率或周期重复进行。在一些实施方案中，施用治疗的频率或周期的范围可以在每周一次、每周两次、每周三次、每天、每月一次、每月两次、每月三次，至每三个、六个、九个或十二个月至少一次。在一些实施方案中，治疗过程的范围可以从至少一天、至少一周、至少一个月到至少一年。

在一个可选的实施方案中，对于年度疗程，该治疗方案包括每隔三个、六个、九个或十二个月至少一次，且多达三、七或十次治疗。在一些实施方案中，至少一种治疗可以包括在预定时间段内以999mL/小时的速率连续输注(IV)修饰的HDL颗粒。

在任选步骤830，可以基于治疗终点向上或向下滴定或调整治疗方案。在实施方案中，使用诊断和/或认知程序/测试进行一项或多项治疗内严重性水平评估。在治疗过程期间的预定时间点进行一次或多次治疗内严重性水平评估。如果治疗内严重性水平评估显示出其他症状发作延迟，症状恶化停止或患者状况改善，则认为是治疗有益的。在实施方案中，当显示出治疗益处时，可以向下滴定治疗量，其中可以减少诸如但不限于剂量范围，治疗频率或周期和/或治疗过程的参数。或者，可以根据各种因素向上滴定治疗方案。又或者，如果治疗内严重性水平评估显示或未显示患者状况有所改善，则不调整治疗方案。

举例来说，对于体重为100kg的早发性AD患者，其中剂量确定为15mg/kg，该患者将接受1.5g剂量。应该注意的是，如果患者出现轻度、中度或重度AD，则剂量可能增加。通过输液疗法向患者递送的总体积取决于溶解在缓冲液或盐水中的治疗产品。例如，如果治疗产品是自体处理的血浆，则患者将接受与从患者提取的体积相等的治疗产品的体积。如果治疗产品是非自体处理的血浆，作为一个实例，患者可以接受1L的体积。如果治疗产品是非自体分离的浓缩前β颗粒，则体积可能低得多。

在实施方案中，输注前β-HDL提供了治疗AD的双峰神经血管方法。前β-HDL恢复血管壁生物学，从而改善组织灌注，促进可溶性寡聚物的引流，这些寡聚物包括但不限于存在于壁内动脉周围引流(IPAD)途径中的Aβ和tau蛋白，改善体内平衡，减少炎症，从而改善整体神经元功能。本说明书的实施方案提供了内增压(turbocharge)新陈代谢以及清除有害代谢物进入循环的能力，所述有害代谢物例如但不限于来自IPAD途径的可溶性Aβ寡聚物，Tau寡聚物和其他可溶性寡聚物，且因此不同于靶向实质性Aβ斑块的当前的方法，例如Aβ免疫疗法。根据本说明书，去除含有可溶性Aβ寡聚物、Tau寡聚物和其他可溶性寡聚物的沉积物，而不是靶向去除实质性Aβ斑块，中和神经毒性作用。尽管似乎ApoA-I可能进入大脑或通过内皮细胞传递信号以减少神经炎症和CAA，但很可能是通过促进脂蛋白向血液或以IPAD沿动脉壁排出，脑脂蛋白的代谢在很大程度上与周围环境分开。淀粉样前体蛋白的表达保持不变，对Aβ的合成没有影响。根据实施方案，用于AD治疗的双峰神经血管方法具有减慢/停止甚至逆转疾病进展并改善轻度至中度AD患者的认知的潜力。在单独的Aβ免疫疗法失败的情况下，将前β-HDL疗法与Aβ免疫疗法相结合的连续治疗可能成功，因为前β-HDL疗法促进Aβ沿IPAD清除并进入全身循环。

在各种实施方案中，如上所述，将AD患者的基线、起始或初始严重性水平诊断/评估并归类为早发性、轻度、中度或重度之一。基线、起始或初始严重性水平是指在用本说明书的修饰的HDL和/或分离的前β-HDL疗法治疗患者之前的AD的严重性。

在各种实施方案中，如上所述，将CAA患者的基线、起始或初始严重性水平诊断/评估并归类为早发性、轻度、中度或重度之一。基线、起始或初始严重性水平是指在用本说明书的修饰的HDL和/或分离的前β-HDL疗法治疗患者之前的CAA的严重性。

在实施方案中，使用至少一种生理诊断或先进医学成像技术来诊断/评估基线、起始或初始严重性水平。在一些实施方案中，另外通过至少一种总体、认知、功能、行为测量或测试来评估基线、起始或初始严重性水平。

磁共振成像(MRI)可以被认为是诊断和评估阿尔茨海默氏病的神经影像学检测，因为它可以准确测量大脑结构的3维(3D)体积，尤其是海马体的大小及相关区域。在流行病学研究中，HDL水平与AD的发展呈负相关。高水平HDL的老年患者倾向于具有较高的海马体积。较低的海马体积已被用作AD疾病进展的指标。另外，患有唐氏综合征的人(且更具体地如儿童所表现)，与没有唐氏综合征的人相比，表现出较低的海马体积(其与认知障碍有关)和较高的AD发生率。在一个实施方案中，当患者的海马体积增加时，认为是治疗益处。

在一个实施方案中，当用本说明书的治疗方案治疗时，患者能够维持或稳定在其当前状态时，认为是治疗益处。

在一个实施方案中，当与安慰剂相比，当用本说明书的治疗方案治疗时患者维持/稳定症状时，认为是治疗益处。

在一个实施方案中，当与安慰剂相比，当用本说明书的治疗方案治疗时患者显示出症状恶化的延迟或停止时，认为是治疗益处。

在一个实施方案中，当与安慰剂相比，当用本说明书的治疗方案治疗时患者显示出症状进展速率延迟时，认为是治疗益处。

在一个实施方案中，当与安慰剂相比，当用本说明书的治疗方案治疗时患者表现出症状改善时，认为是治疗益处。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节(treatment session)或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，患者经历血管周围间隙中淀粉样斑块的积累减少。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，相对于治疗前血浆中β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率，患者经历血浆中β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率增加。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，相对于治疗前血浆中β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率，患者经历血浆中β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率增加了1％至30％，且优选至少增加了15％。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，相对于治疗前脑脊液中β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率，患者经历脑脊液中β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率增加。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，相对于治疗前脑脊液中β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率，患者经历脑脊液中β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率增加了1％至30％，且优选至少增加了15％。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，相对于治疗前在成像和/或生物标志物研究中可视化的微出血发生率，患者经历成像和/或生物标志物研究中可视化的微出血发生率降低，表明症状的改善或稳定。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，相对于治疗前在成像和/或生物标志物研究中可视化的微出血发生率，患者经历成像和/或生物标志物研究中可视化的微出血发生率降低至少1％，表明症状的改善或稳定。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，相对于治疗前在成像和/或生物标志物研究中可视化的血管周围间隙尺寸，患者经历成像和/或生物标志物研究中可视化的血管周围间隙尺寸降低，表明症状的改善或稳定。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，相对于治疗前在成像和/或生物标志物研究中可视化的血管周围间隙尺寸，患者经历成像和/或生物标志物研究中可视化的血管周围间隙尺寸降低至少1％，表明症状的改善或稳定。

以下是参考基线、起始或初始严重性水平的多个非限制性示例性治疗终点：

在实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗的效果可被测量，相对于治疗前患者的生理和/或认知参数的速度、水平或数量，该患者的生理和/或认知参数的进展速度、水平或数量没有变化。

在实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗的效果可被测量，相对于治疗前患者的生理和/或认知参数的速度、水平或数量，该患者的生理和/或认知参数的进展速度、水平或数量延迟。

在实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗的效果可被测量，相对于治疗前患者的生理和/或认知参数的进展速度、水平或数量，该患者的生理和/或认知参数的进展速度、水平或数量没有改变。

在实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗的效果可被测量，相对于治疗前患者的生理和/或认知参数的进展速度、水平或数量，该患者的生理和/或认知参数的进展速度、水平或数量改善。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，相对于治疗前的MMSE评分，患者经历简易精神评分检测(MMSE)评分的改善，表明AD相关症状的改善或稳定。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，相对于治疗前的MMSE评分，患者经历简易精神评分检测(MMSE)评分增加1-10分，且优选至少3分，表明AD相关症状的改善或稳定。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，患者经历ADAS-cog评分的改善，表明AD相关症状的改善或稳定。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，患者经历CIBIC-plus评分的改善，表明AD相关症状的改善或稳定。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，患者经历SIB评分的改善，表明AD相关症状的改善或稳定。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，患者经历ADCS-ADL评分的改善，表明AD相关症状的改善或稳定。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，患者经历ADCS-ADL-严重评分的改善，表明AD相关症状的改善或稳定。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，患者经历整体、认知、功能或行为测试评分中的任意一项的改善，表明AD相关症状的改善或稳定。

在一些实施方案中，在至少一个治疗环节或可确定的时间段之后，在该时间段结束时所述至少一个治疗环节的效果可被测量，患者经历血管周围间隙中淀粉样斑块的积累减少，表明AD相关症状的改善或稳定。

急性卒中是大脑血液供应的突然中断。它可能是由于通向大脑的动脉突然阻塞引起的，在这种情况下，称为缺血性卒中(IS)；或当血管破裂时通过出血进入脑组织，称为“出血性卒中(HS)”。

IS最常见是由颈部或头部的动脉狭窄引起的。动脉狭窄通常是由动脉粥样硬化或逐渐的胆固醇沉积引起的。如果动脉变得太窄，血细胞可能聚集并形成血液凝块。

IS有两种主要类型：血栓性卒中(TS)和栓塞性卒中(ES)。

当患病或受损的脑动脉被脑内血块的形成所阻塞时，就会发生TS，也称为脑血栓形成或脑梗塞。TS可以进一步分为与脑内阻塞位置相关的其他类别：

颈动脉粥样硬化(CA)

据称，CA是在大脑较大的供血动脉之一(例如颈动脉)阻塞时发生的。根据一项或多项测试，确定CA患者在颈动脉中有斑块。有时，CA患者无症状。但是，受影响的动脉可能以类似于冠状动脉斑块破裂的方式破裂。图9A示出了患者的颈动脉904中的斑块902。所示出的阻塞可能潜在地导致卒中，并且是根据本说明书的实施方案的治疗的候选者。

脑动脉粥样硬化

据说脑动脉粥样硬化是在大脑较大的供血动脉之一(例如大脑中动脉)阻塞时发生的。图9B示出了患者的大脑中动脉908中的斑块906。所示的斑块沉积物可能潜在地导致卒中，并且是根据本说明书的实施方案的治疗的候选者。

腔隙性卒中

据说腔隙性卒中是在大脑较小但较深的穿通(penetrating)动脉中的一个或多个阻塞时发生的。这种卒中类型通常不被患者识别，因为它破坏大脑的一小部分。有时也称为动脉粥样硬化。患有腔隙性卒中的患者大脑MRI可能看起来像瑞士奶酪，其在这些卒中发生的地方具有小孔。这些卒中可能导致长时间的功能丧失，称为腔隙性状态或血管性痴呆。胆固醇斑块被认为是这些卒中的主要危险因素。因此，具有这些卒中的患者可以用根据本说明书的实施方案的疗法进行治疗。

ES也由动脉中的凝块引起。但是，在这种情况下，凝块(或栓子)在大脑本身以外的地方形成。这些栓子通常会从心脏进入血液，直到它们被卡住并且无法进一步运动。这自然会限制血液流向大脑，并导致近乎即时的身体和神经学缺陷。有时，栓子是由斑块从颈动脉剥落而形成的，并通过循环流向大脑中的血管。随着血管变得更小，栓子自身沉积在血管壁并限制大脑中的血液流动。图9C示出了位于中央脑动脉912内的栓子910。由栓子引起的卒中可能导致暂时的功能丧失，或者如果栓子较大，则可能导致永久性功能丧失。可以通过根据本说明书的实施方案的疗法来治疗。有时，由于出血性卒中而形成栓子，导致局部缺血引起出血。栓子可被视为出血性卒中(HS)的症状，在本文随后进行讨论。

由称为淀粉样蛋白的物质制成的蛋白质沉积物存在于大脑血管的血管周围间隙中，可能导致脑淀粉样血管病(CAA)。在严重的CAA情况下，蛋白质沉积会导致血管破裂，在这种情况下血液泄漏并损害大脑，导致出血性卒中。这些蛋白质沉积物与阿尔茨海默氏病(AD)在大脑中发现的蛋白质沉积物非常相似。尽管可能有出血性卒中的其他原因，通过本说明书的实例，以类似于AD的疗法和治疗的方式解决了CAA的存在。有时，CAA的存在会导致与出血性卒中有关的AD，并且可以通过本说明书的实施方案解决。

出血性卒中是通过身体检查确定的，并可通过以下诊断测试(例如影像学)来确认。在出血性卒中中，从CAA损坏的血管中漏出的血液可能导致大脑周围区域突然停止正常工作，导致诸如四肢无力或麻木、说话困难、感觉或平衡失调，或甚至昏迷等症状。如果血液泄漏到大脑周围的敏感组织，则可能导致突然且剧烈的头痛。有时由周围大脑刺激引起的其他症状是癫痫发作(抽搐)或短暂的神经系统症状，例如四肢或面部发麻或虚弱。

在实施方案中，本说明书的治疗和方案适用于在CAA存在下表现出出血性卒中的患者。在实施方案中，使用至少一种生理诊断或先进医学成像技术来诊断/评估HS的基线、起始或初始严重性水平。例如，测量淀粉样肽的水平可用于评估可能的治疗益处。

在某些情况下，诊断性影像检查用于确定血管周围间隙内斑块的积累或局部病变。先进的医学成像技术既可用于确定血管周围间隙中的斑块程度，也可用于评估阿尔茨海默氏病的严重性级别。在实施方案中，可以使用先进的医学成像技术，例如但不限于正电子发射断层扫描(PET)、磁共振成像(MRI)和脊髓液测试(β淀粉样片段)。

特定的淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)扫描，也称为淀粉样蛋白PET成像，代表了HS诊断和/或损伤程度评估的潜在重大进展。扫描可以看到大脑中存在的斑块区域或病变，其为破坏血管并导致血液渗入大脑的主要疑犯。扫描技术采用放射性示踪剂来突出脑内淀粉样蛋白斑块区域或病变，其为CAA的标志。淀粉样蛋白PET扫描能够在大脑PET扫描上“照亮”淀粉样斑块，从而可以准确检测活人的斑块。在出现症状学之前，该扫描可以诊断或评估HS。

应注意，具有独立危险因素的任意组合的人，例如但不限于如上所述的某些ApoE等位基因的不同水平，高总体血清总胆固醇水平和高血压在其一生中的某个时刻都有患HS的增加的风险。因此，研究表明，降低血清胆固醇水平可以降低人患HS的风险。

在本说明书的方面中，包含具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的经处理的血浆通过输注疗法递送至患者。设计该过程使得对HDL颗粒进行处理以降低其脂质水平并产生修饰的HDL颗粒，而不破坏血浆蛋白质或基本上不影响LDL颗粒。

HDL脂蛋白颗粒由ApoA-I、磷脂和胆固醇组成。本领域普通技术人员将理解，载脂蛋白A-I(ApoA-I)颗粒包含两个亚级分，前βHDL和α-HDL，其分别具有前β和α电泳迁移率。因此，前βHDL代表与磷脂复合的ApoA-I分子。

在本说明书的方面中，包含具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的经处理的血浆通过输注疗法递送至患者。在一个实施方案中，修饰的高密度脂蛋白除了来自混合前所述血液级分的前β高密度脂蛋白外，还具有一定浓度的α高密度脂蛋白。

在本说明书的方面中，将分离的前βHDL颗粒输注患者的血流中，以结合β淀粉样颗粒并清除脑血管周围通路。返回参考图5、6、7A、7B和7C，解释了根据本说明书的实施方案的用于去除β淀粉样颗粒的图示，并且在存在CAA时在HS的情况下也适用于去除β淀粉样颗粒。

为了产生并随后向患者输注经处理的血浆或含有浓度增加的分离的前βHDL的溶液，获取血液级分。血液分级的过程通常通过过滤、离心血液、抽吸或本领域技术人员已知的任何其他方法进行。血液分级将血浆与血液分离。在一个实施方案中，以足以产生约12ml/kg的血浆的体积(基于体重)从患者抽取血液。使用本领域技术人员通常已知的方法(例如血浆去除术)将血液分离为血浆和红细胞。然后，将红细胞存储在适当的存储溶液中，或在血浆去除术期间使其返回至患者。红细胞优选在血浆去除术期间返回至患者。还任选地向患者施用生理盐水以补充体积。

在一些可选的实施方案中，低密度脂蛋白(LDL)也从血浆分离。分离的LDL通常被丢弃。在可选的实施方案中，LDL保留在血浆中。根据本说明书的实施方案，所得的血液级分包括具有HDL的血浆，并且可以包括或可以不包括其他蛋白颗粒。

在一个实施方案中，血液分离的过程是通过从患有HS的患者以及正由医生治疗的人中抽取血液进行的。在一个可选的实施方案中，血液分级的过程是通过从患者以外的人抽血来进行的。因此，由于血液分级过程而获得的血浆可以是自体的或非自体的。

在一个任选的实施方案中，对获得的自体或非自体血浆进行去脂过程，如上关于图1更详细的描述，但在此简单地重复。将所得的血液级分与一种或多种溶剂(例如脂质去除剂)混合。在一个实施方案中，所使用的溶剂包括有机溶剂七氟醚和正丁醇中的一种或两种。在实施方案中，将血浆和溶剂引入至少一个设备中，以使血浆与溶剂混合、搅拌或以其他方式使其接触。在实施方案中，溶剂系统被最佳地设计，使得仅HDL颗粒被处理以降低其脂质水平并且LDL水平不受影响。溶剂系统包括考虑变量，例如所使用的溶剂、混合方法、时间和温度。在此步骤中，溶剂类型、比例和浓度可能会有所不同。将血浆和溶剂引入至少一个设备中，用于将血浆和溶剂混合、搅拌或以其他方式使其接触。可以使用连续或分批过程运输血浆。溶剂溶解来自血浆的脂质。在本说明书的实施方案中，溶剂溶解脂质以产生包含具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的经处理的血浆。设计该过程使得对HDL颗粒进行处理以降低其脂质水平并产生修饰的HDL颗粒，而不会破坏血浆蛋白质或基本上不影响LDL颗粒。在一个实施方案中，与溶剂分离的含有具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的所得经处理的血浆经过适当处理，并随后返回至患者。

在一个任选的实施方案中，在第二阶段中，进一步处理含有修饰的HDL颗粒的所得的液体，以分隔或分离前βHDL颗粒。在一个实施方案中，第二阶段发生在与去脂过程分开的或分立的区域中。在一个可选的实施方案中，第二阶段处理与去脂系统连续(in-line)发生，由此该系统可以连接至亲和柱子系统或超离心子系统。然后可以如下所述将所得的分离的前βHDL颗粒引入患者的血流中。

图10是描述根据本说明书的一个实施方案的用于治疗HS患者的治疗方案的多个示例性步骤的流程图。在步骤1005，患者首先表现出与潜在HS一致的病理生理学变化。在该步骤中可以使用任何前述诊断技术。在实施方案中，可以使用各种生物标志物以确定病理生理学变化。例如，测量淀粉样肽的水平可以用于评估HS的病理生理学变化特征的程度。在一个实施方案中，患者可表现出使用诊断成像技术检测到的脑淀粉样血管病(CAA)。在步骤1010，通过至少一种诊断程序，监测诊断出患有CAA的患者，以确定血管周围间隙中的斑块积累程度。在实施方案中，可以使用先进的医学成像技术，例如但不限于正电子发射断层扫描(PET)、磁共振成像(MRI)和脊髓液测试(β淀粉样片段)。

在步骤1020，记录患者的一个或多个生理参数。在实施方案中，该一个或多个生理参数是可能对确定一个或多个治疗参数次要的那些。例如，记录患者的体重以确定患者的剂量范围。应当理解，可以在步骤1005之前首先记录生理参数。

在步骤1025，根据治疗方案向患者输注修饰的HDL颗粒。在一个任选的实施方案中，从呈现CAA的患者中抽取血液级分。在一个可选的实施方案中，通过从患者以外的人抽血获得血液级分。因此，由于血液分级过程而获得的血浆可以是自体的或非自体的。随后使用上述的去脂过程处理血液级分，获得含有修饰的HDL颗粒的处理过的血浆。任选地，对处理后的血浆进行进一步处理，以产生具有增加浓度的分离的前βHDL的产物。

在一个实施方案中，治疗方案包括在范围为1小时至8小时的时间段内输注递送修饰的HDL颗粒或浓缩体积的分离的前β颗粒，和其中的任何增量，取决于待递送的治疗产品的浓度。在一些实施方案中，剂量范围在1mg/kg至250mg/kg，和其中的任何增量，并且以999mL/小时+/-100ml/小时的输注递送速率或认为更适合患者的速率施用。在实施方案中，根据治疗过程，治疗以指定的治疗频率或周期重复进行。在一些实施方案中，施用治疗的频率或周期的范围可以在每周一次、每周两次、每周三次、每天、每月一次、每月两次、每月三次，至每三个、六个、九个或十二个月至少一次。在一些实施方案中，治疗过程的范围可以从至少一天、至少一周、至少一个月到至少一年。

在一个可选的实施方案中，对于年度疗程，该治疗方案包括每隔三个、六个、九个或十二个月至少一次，且多达三、七或十次治疗。在一些实施方案中，至少一种治疗可以包括在预定时间段内以999mL/小时的速率连续输注(IV)修饰的HDL颗粒。

在任选步骤1030，可以基于治疗终点向上或向下滴定或调整治疗方案。在实施方案中，使用诊断和/或认知程序/测试进行一项或多项治疗内严重性水平评估。在治疗过程期间的预定时间点进行一次或多次治疗内严重性水平评估。如果治疗内严重性水平评估显示出其他症状发作延迟，症状恶化停止或患者状况改善，则认为是治疗有益的。在实施方案中，当显示出治疗益处时，可以向下滴定治疗量，其中可以减少诸如但不限于剂量范围，治疗频率或周期和/或治疗过程的参数。或者，可以根据各种因素向上滴定治疗方案。又或者，如果治疗内严重性水平评估显示或未显示患者状况有所改善，则不调整治疗方案。

在各种实施方案中，如上所述，将CAA患者的基线、起始或初始严重性水平诊断/评估并归类为早发性、轻度、中度或重度之一。基线、起始或初始严重性水平是指在用本说明书的修饰的HDL和/或分离的前β-HDL疗法治疗患者之前的CAA的严重性。

在实施方案中，使用至少一种生理诊断或先进医学成像技术来诊断/评估基线、起始或初始严重性水平。

在各种实施方案中，如上所述CAA实现的治疗终点与HS的治疗终点相同。

HCHWA是一种神经学疾病，与CAA一样，一种异常蛋白(淀粉样蛋白)会在大脑动脉壁(且很少在静脉)中积聚。淀粉样蛋白沉积物会导致卒中、癫痫发作神经学缺损、认知能力下降和痴呆症。这种疾病也与年龄有关，并且可能从中年开始发作。

HCAA是导致智力功能或痴呆、卒中和其他神经学问题的进行性丧失的疾病。这种疾病也与年龄有关，并且可能从中年开始发作。由于持续的神经学衰退，在六十多岁时这种疾病具有一些变化可能是致命的。像CAA，HCAA是与衰老相关的疾病，由淀粉样蛋白沉积在大脑血管壁或血管周围间隙引起。低水平的CAA通常可能是无害的，但是，严重的CAA可能导致蛋白质沉积，从而导致血管破裂，在这种情况下，血液可能泄漏并损害大脑。有许多不同类型的HCAA，大多数可以通过遗传原因以及出现的体征和症状加以区分。各种类型的遗传性脑淀粉样血管病以首次诊断的区域后命名。

荷兰型(Dutch type)HCAA是最常见的形式。卒中通常是荷兰型的首发症状，且约有三分之一的患该病的人会致命。幸存者经常发展为痴呆并复发卒中。约一半的患有荷兰型的具有一种或多种卒中的个体将复发癫痫(癫痫症)。佛兰德和意大利型HCAA的人易于复发卒中和痴呆。患有皮埃蒙特(Piedmont)型个体可具有一种或多种卒中且通常会经历运动受损、麻木或刺痛(感觉异常)、精神错乱或痴呆症。

冰岛型(Icelandic type)HCAA的首发症状通常是卒中后痴呆。与冰岛型有关的卒中通常早于其他类型发生，个人通常在其二十多岁或三十多岁时经历第一次卒中。

在患有北极型HCAA的人中卒中很少见，通常首发症状为记忆力减退，然后发展为严重的痴呆。患有爱荷华型的个体中也很少见卒中。这种类型特征在于记忆力减退、词汇和言语产生的问题、人格变化和不自主的肌肉抽搐(肌阵挛)。

HCAA的两种类型，称为家族性英国痴呆症和家族性丹麦痴呆症，其特征在于痴呆和运动障碍。在这些类型中卒中并不常见。患有丹麦型的人也可能有眼睛晶状体混浊(白内障)或耳聋。

载脂蛋白(APP)基因突变是导致HCAA的最常见原因。APP基因突变引起这种疾病的荷兰型、意大利型、北极型、爱荷华型、佛兰德型和皮埃蒙特型。CST3基因的突变引起冰岛型。家族性英国和丹麦痴呆症是由ITM2B基因突变引起的。APP基因提供了制备称为淀粉样蛋白前体蛋白的蛋白质的指令(instruction)。该蛋白存在于许多组织和器官中，包括脑和脊髓(中枢神经系统)。APP、CST3或ITM2B基因的突变导致比正常不稳定的蛋白质的产生，并且倾向于聚集在一起(聚集)。这些聚集的蛋白质形成称为淀粉样蛋白沉积物的蛋白质团块，其累积在大脑的某些区域及其血管中。淀粉样沉积物或斑块损害大脑细胞，最终导致细胞死亡并损害大脑的各个部位。

修改后的波士顿标准将皮质浅表铁沉着症纳入放射学诊断，以确定CAA的可能性，且还可用于诊断HCAA和HCHWA。该标准包含组合的临床、成像和病理学参数。该标准具有四级：

·第1级代表明确的CAA，且在完整的尸体解剖检查期间确定。检查发现脑叶、皮质或皮质/皮质下出血以及严重CAA的病理学证据。

·第2级代表很可能的CAA与支持性的病理学证据。这项检查可能不是尸体解剖。临床数据和病理组织(疏散性血肿或皮质活检标本)显示出如上所述的出血和一定程度的血管淀粉样蛋白沉积，指示CAA。

·第3级代表很可能的CAA。在这种情况下，不需要病理确认。考虑具有适当临床病史的55岁或以上的患者。此外，MRI检查结果显示多处没有其他原因的大小、年龄各异的局限于脑叶、皮质或皮质下皮质区域(允许小脑出血)的出血。可选地，没有其他原因的单个脑叶、皮质或皮质下皮质出血和局灶性(三个或更少的脑沟)或弥散性(超过三个脑沟)皮质浅表铁沉着症。

·第4级代表可能的CAA。这也适用于具有适当临床病史的55岁或以上的患者。此外，MRI检查结果显示没有其他原因的单个(超过三个脑沟)皮质浅表铁沉着症；或没有其他原因的局灶性或弥散性皮质浅表铁沉着症。

在本说明书的方面中，包含具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的经处理的血浆通过输注疗法递送至患者。设计该过程使得对HDL颗粒进行处理以降低其脂质水平并产生修饰的HDL颗粒，而不破坏血浆蛋白质或基本上不影响LDL颗粒。

HDL脂蛋白颗粒由ApoA-I、磷脂和胆固醇组成。本领域普通技术人员将理解，载脂蛋白A-I(ApoA-I)颗粒包含两个亚级分，前βHDL和α-HDL，其分别具有前β和α电泳迁移率。因此，前βHDL代表与磷脂复合的ApoA-I分子。

在本说明书的方面中，包含具有降低的脂质含量的修饰的HDL颗粒的经处理的血浆通过输注疗法递送至患者。在一个实施方案中，修饰的高密度脂蛋白除了来自混合前所述血液级分的前β高密度脂蛋白外，还具有一定浓度的α高密度脂蛋白。

在本说明书的方面中，将分离的前βHDL颗粒输注入患者的血流中，以结合β淀粉样颗粒并清除脑血管周围通路。

返回参考图1，从诊断患者患有脑疾病的步骤到向患者递送修饰的HDL的步骤，说明了去除β淀粉样颗粒和清除脑血管周围通路的过程。

在本说明书的方面中，将分离的前βHDL颗粒输注入患者的血流中，以结合β淀粉样颗粒并清除脑血管周围通路。返回参考图5、6、7A、7B和7C，解释了根据本说明书的实施方案的用于去除β淀粉样颗粒的图示，并且在存在CAA时在HCAA和HCHWA的情况下也适用于去除β淀粉样颗粒。

如图4中所述，用于治疗HCAA和HCHWA的治疗方案的过程可以与用于治疗CAA相同。

上面的实施例仅说明了本发明系统的许多应用。尽管本文仅描述了本发明的几个实施方案，但应当理解，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，本发明可以以许多其他具体形式来体现。因此，本实施例和实施方案应被认为是说明性的而非限制性的，并且可以在所附权利要求的范围内修改本发明。