手性磷硫化合物及其Michael加成方法

技术领域

本申请属于有机化合物合成技术领域，尤其涉及一种手性磷硫化合物及其Michael加成方法。

背景技术

有机磷化合物是一类十分有用的功能化合物，在有机合成化学、生物化学、不对称催化、农药和医药研究领域有很广泛的应用前景。随着不对称合成技术的快速发展，具有手性中心的有机磷酸酯类化合物由于其潜在的生物活性引起了化学家们相当大的关注，其对映选择性合成也取得了显著性成果。

这类手性磷酸酯类化合物可以作为合成中间体参与到不对称有机催化转化中，或者作为配体参与到金属催化的不对称反应中去。含磷亲核试剂加成到各类亲电试剂的不对称催化反应，为合成这些手性含磷化合物提供了直接又方便的途径。从方法学和原子经济性角度来说，不对称磷迈克尔加成反应(Michaeladdition reaction)是合成这类化合物最有效的手段之一，所以这一类型的磷Michael反应一直以来备受化学家们的关注。

目前，现有不对称的磷Michael加成采用的催化剂有喹啉、硫脲、胍，也有通过直接选择手性底物制得不对称含磷化合物的方法。但是这些方法存在着许多缺点，例如：1)含有杂原子亲核试剂对β,β-双取代硝基烯烃的不对称加成还未实现；2)亲核试剂局限于磷酸酯或者磷氧化合物上；3)活化模式单一；4)无法同时实现产物的高产率及高对映选择性。因此，我们迫切需要一种新型的合成方法来克服现有技术中特别是以上所述的缺陷。

发明内容

本申请的目的在于提供一种手性磷硫化合物及其Michael加成方法，旨在解决现有的不对称磷Michael加成中，基于β,β-双取代Michael受体的反应受限以及磷硫化合物作为亲核试剂的类型受限，活化模式单一的问题。

为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：

第一方面，本申请提供一种手性磷硫化合物，吸水添加剂手性磷硫化合物如下式结构通式(Ⅰ)所示：

式中，R

R

在一些实施例中，吸水添加剂R

在一些实施例中，吸水添加剂R

在一些实施例中，吸水添加剂R

吸水添加剂R

吸水添加剂结构通式(Ⅰ)所示的手性β-硝基磷硫化合物包括以下结构式I1～式I21中的一种：

第二方面，本申请提供一种手性磷硫化合物的Michael加成方法，包括以下步骤：

分别提供如下结构所示的磷硫类化合物A和硝基烯烃化合物B：

A：

将吸水添加剂磷硫类化合物A、吸水添加剂硝基烯烃化合物B加入含有氮杂环卡宾催化剂、质子添加剂、碱试剂和吸水添加剂的反应体系中，于温度为-80℃～25℃的条件下进行反应，得到如下结构通式(Ⅰ)所示的手性β-硝基磷硫化合物，

其中，吸水添加剂磷硫类化合物A和吸水添加剂手性β-硝基磷硫化合物中，R

吸水添加剂硝基烯烃化合物B和吸水添加剂手性β-硝基磷硫化合物中，R

在一些实施例中，吸水添加剂R

在一些实施例中，吸水添加剂R

在一些实施例中，吸水添加剂R

在一些实施例中，吸水添加剂R

在一些实施例中，吸水添加剂氮杂环卡宾催化剂、吸水添加剂碱试剂和吸水添加剂质子添加剂的摩尔比为(0.1-20):(0.1-20):(0.2-40)。

在一些实施例中，吸水添加剂氮杂环卡宾催化剂、吸水添加剂碱试剂、吸水添加剂质子添加剂和吸水添加剂化合物A的摩尔比为(0.1-20):(0.1-20):(0.2-40):(1-100)。

在一些实施例中，吸水添加剂氮杂环卡宾催化剂选自如下结构通式C和/或结构通式D所示的含氮杂环化合物：

C：

其中，吸水添加剂结构通式C中的X为碳原子或者氧原子，n为0或1；

结构通式C及结构通式D中，Z为相同或不相同的四氟化硼阴离子或者氯离子，R

在一些实施例中，吸水添加剂碱试剂为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯、三乙胺、二异丙基乙基胺、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、甲醇钠、乙醇钠、乙基硫醇钠中的至少一种。

在一些实施例中，吸水添加剂质子添加剂为如下结构所示化合物中的至少一种：

在一些实施例中，吸水添加剂吸水添加剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、预活化13×分子筛、

第三方面，本申请提供上述手性磷硫化合物或上述Michael加成方法制得的手性磷硫化合物在药物中间体的合成、功能材料、金属配体和金属复合物制备中的应用。

本申请提供的手性磷硫化合物，能够为药物中间体合成、功能材料、金属配体和金属复合物的制备提供原料或反应中间体；且由于吸水添加剂手性磷硫化合物具有高官能团性，因此，可以为手性磷硫化合物在药物中间体合成、功能材料、金属配体和金属复合物的应用中提供多样化选择。

本申请提供的手性磷硫化合物的Michael加成方法，提供了一种新型的不对称C-P键的构建方法，该方法具有以下优点：

第一，本申请采用有机小分子不对称催化体系，实现了手性磷硫化合物的Michael加成。

第二，本申请Michael加成方法，一方面，通过使用简单的磷硫化合物试剂作为亲核试剂，进攻普通的硝基烯烃底物(β位可以是双取代或单取代)，从而高效而绿色地制备具有高对映选择性、范围极其广泛的目标产物前体，得到具有潜在应用的β-硝基磷硫化合物；另一方面，反应物选用简单易得的磷硫化合物以及商业化的硝基烯烃作为反应物，原料非常容易获得，且反应前该类反应物无需进行额外的修饰保护，可以直接用于制备生产，简化了操作步骤，缩短了反应路线，此外，正向反应速率高，显著提高了生产效率。

第三，本申请Michael加成过程中，手性磷硫化合物的Michael加成过程为共轭加成反应，因此，反应物的原子利用率、反应效率高，有利于提高反应产物的生成产率，此外，磷硫类化合物A和硝基烯烃化合物B在含有氮杂环卡宾催化剂、质子添加剂、碱试剂和吸水添加剂的反应体系中一步反应制得，制备方法工艺简单、对反应条件要求低，反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作。

第四，本申请提供的方法显著降低了制备β-硝基磷硫化合物的生产成本，也极大拓展该类化合物的可设计性及应用前景。该方法得到的加成产物具有高官能团性，使得其在药物中间体合成、功能材料、金属配体和金属复合物的应用中更加多样化，可广泛用于药物中间体的合成、手性配体和功能材料的制备，且能有效降低药物中间体和功能材料制备的经济成本，并提供了其对环境的友好性。

本申请提供的手性磷硫化合物或上述Michael加成方法制得的手性磷硫化合物，具有高官能团性，可广泛用于有机合成化学、生物化学、不对称催化、农药和医药研究领域，如用于药物中间体特别是含有杂季碳中心结构化合物的合成及功能材料的制备领域。

具体实施方式

为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

本发明实施例中所涉及的化合物及其衍生物均按照IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，位于俄亥俄州哥伦布市)命名系统命名。因此，本发明实施例中具体涉及到的化合物基团做如下阐述与说明：

关于“碳氢基团”，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(C

“烷氧基”是指与一氧原子键合的直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基以及其它类似基团。(C

“烷基”是指直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链，包括但不限于如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基以及其它类似基团。

“杂烷基”是指直链或带有支链的、单价的、与至少一个杂原子连接的饱和脂肪链，例如但不限于甲基氨基乙基或其它类似基团。

“烯基”是指带有一个或多个双键的直链或支链烃，包括但不限于如乙烯基、丙烯基以及其它类似基团。

“杂烯基”是指带有一个或多个双键的与至少一个杂原子连接的直链或支链烃，包括但不限于如乙烯基氨基乙基或其它类似基团。

“炔基”是指带有一个或多个三键的直链或支链烃，包括但不限于如乙炔基、丙炔基以及其它类似基团。

“杂炔基”是指带有一个或多个三键的与至少一个杂原子连接的直链或支链烃，包括但不限于如乙炔基、丙炔基以及其它类似基团。

“芳基”是指一种环状的芳香烃，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基以及其它类似基团。

“杂芳基”是指单环或多环或稠环芳香烃，其中的一个或多个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取代。如果杂芳基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。杂芳基包括但不限于如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶[3,4-b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、呫吨基以及其它类似基团。

“环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，可能与芳烃基团稠合。环烷基包括但不限于如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、茚满基、四氢化萘基以及其它类似基团。

“杂环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，可能与一芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。杂环烷基包括但不限于如氮杂二环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氢吲哚基、吗啉基、派嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢吲唑基、四氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹喔啉基、四氢噻喃基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻吨基、噻恶烷基以及其它类似基团。

“环烯基”指不饱和的，带有一个或多个双键的单环或多环烯基，可能与芳烃基团稠合，包括但不限于环乙烯基、环丙烯基或其它类似基团。

“杂环烯基”指不饱和的，带有一个或多个双键的单环或多环烯基，可能与芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。

“环炔基”指不饱和的，带有一个或多个三键的单环或多环炔基，可能与芳烃基团稠合，包括但不限于环乙炔基、环丙炔基或其它类似基团。

“杂环炔基”指不饱和的，带有一个或多个三键的单环或多环炔基，可能与芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。

本申请实施例第一方面提供一种手性磷硫化合物，吸水添加剂手性磷硫化合物如下式结构通式(Ⅰ)所示：

结构通式(Ⅰ)中，R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

当R

在一些实施例中，吸水添加剂R

在一些实施例中，吸水添加剂R

结构通式(Ⅰ)中，R

当R

当R

当R

在一些实施例中，吸水添加剂R

吸水添加剂R

本申请实施例提供的上述手性β-硝基磷硫化合物，具有结构多样性，且能广泛用于药物中间体，特别是杂环化合物的合成和功能材料的制备。

在一些实施例中，吸水添加剂结构通式(Ⅰ)所示的手性β-硝基磷硫化合物包括以下结构式I1～式I21中的一种：

本申请实施例提供的手性磷硫化合物，能够为药物中间体合成、功能材料、金属配体和金属复合物的制备提供原料或反应中间体；且由于吸水添加剂手性磷硫化合物具有高官能团性，因此，可以为手性磷硫化合物在药物中间体合成、功能材料、金属配体和金属复合物的应用中提供多样化选择。

本申请实施例提供的手性磷硫化合物，可以通过下述方法制备获得。

本申请实施例第二方面提供一种手性磷硫化合物的Michael加成方法，包括以下步骤：

S01.分别提供如下结构所示的磷硫类化合物A和硝基烯烃化合物B：

A：

S02.将吸水添加剂磷硫类化合物A、吸水添加剂硝基烯烃化合物B加入含有氮杂环卡宾催化剂、质子添加剂、碱试剂和吸水添加剂的反应体系中，于温度为-80℃～25℃的条件下进行反应，得到如下结构通式(Ⅰ)所示的手性β-硝基磷硫化合物，

其中，吸水添加剂磷硫类化合物A和吸水添加剂手性β-硝基磷硫化合物中，R

吸水添加剂硝基烯烃化合物B和吸水添加剂手性β-硝基磷硫化合物中，R

具体地，上述步骤S01中，磷硫类化合物A分子结构式中的R

另外，该步骤S01的磷硫类化合物A及硝基烯烃化合物B可以参照已有的制备方法自行制备获得，也可以直接市购获得。

在一些实施例中，磷硫类化合物A、硝基烯烃化合物B中，R

在一些实施例中，磷硫类化合物A、硝基烯烃化合物B中，R

在一些实施例中，硝基烯烃化合物B中，R

在一些实施例中，硝基烯烃化合物B中，R

本申请实施例提供的反应物原料非常容易获得，且反应前反应物无需进行额外的修饰，可以直接用于制备生产，简化了操作步骤，缩短了反应路线；显著降低了生产本。

上述步骤S02中，根据反应物硝基烯烃化合物B所示的结构式可知，反应物磷硫类化合物A起到亲核试剂的作用，能够进攻硝基烯烃底物，使得两反应物发生共轭加成反应。这样，不仅有效提高了反应物的原子利用率，还能拓宽底物的局限性，从而高效而绿色地制备具有高对映选择性、范围极其广泛的目标产物前体，进而通过简单的还原反应得到具有潜在应用价值的手性β-硝基磷硫类化合物。

该步骤S02中的磷硫类化合物A及硝基烯烃化合物B在步骤S02中的反应环境和体系中进行的生共轭加成反应式如下：

在上述化学反应式中，氮杂环卡宾催化剂、质子添加剂、碱试剂和吸水添加剂协同作用，使得该催化体系毒性低，提高了原子利用率和反应效率，副产物少；同时，使得该反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作。其中，氮杂环卡宾催化剂能够提供较好的非共价键相互作用，从而在催化反应过程中提升产物的对映体过量(enantiomeric excess，ee)值；碱试剂用于是与氮杂环卡宾催化剂反应，对氮杂环卡宾试剂进行去质子化，形成活化的质子碱催化剂；质子添加剂作为质子酸催化剂，可以在一定的pKa值范围内与碱试剂、氮杂环卡宾催化剂共存并形成质子酸，协同促进反应的催化循环，使得反应过渡态排列更加有序。三者的含量在一定范围内比例条件下，可以使得反应具有高效的催化效率，得到近乎单一绝对构型的目标产物。

为了使得该协同催化体系发挥更有效的催化作用，在一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为(0.1-20):(0.1-20):(0.2-40)。在这种情况下，在氮杂环卡宾催化剂、质子添加剂、碱试剂的协同作用，反应具有高效的催化效率，有利于提高反应产物的ee值。优选的，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为为(0.2-20):2:(1～10)，在这种情况下，有利于得到近乎单一绝对构型的目标产物。在另一实施例中，氮杂卡环宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～9)。在另一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～8)。在另一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为12:(1～7)。在另一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～6)。在另一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～5)。在另一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～4)。在另一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～3)。在另一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～2)。在一具体实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:1。

在一实施例中，吸水添加剂氮杂环卡宾催化剂、吸水添加剂碱试剂、吸水添加剂质子添加剂和吸水添加剂化合物A的摩尔比为(0.1-20):(0.1-20):(0.2-40):(1-100)。在这种情况下，反应具有高效的催化效率，有利于提高反应产物的ee值。在一些实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂在上述反应体系中加入量控制为与化合物A的摩尔比为(0.2-20):2:(1-10):(1-100)。

在一些实施例中，上述氮杂环卡宾催化剂选用咪唑类氮杂环卡宾、噻唑类氮杂环卡宾及三氮唑类氮杂环卡宾中的至少一种。在具体实验中发现，咪唑类氮杂环卡宾、噻唑类氮杂环卡宾及三氮唑类氮杂环卡宾均可以较为高效地催化上述反应的进行，但是不同卡宾催化剂会导致产物具有不同的对映选择性。在一实施例中，吸水添加剂氮杂环卡宾催化剂选自如下结构通式C和/或结构通式D所示的含氮杂环化合物：

C：

其中，吸水添加剂结构通式C中的X为碳原子或者氧原子，n为0或1；

结构通式C及结构通式D中，Z为相同或不相同的四氟化硼阴离子或者氯离子，R

在一实施例中，质子添加剂选择下述化合物中的至少一种。

上述质子添加剂可以高效促进初始加成产物(脂肪链胺类化合物A对硝基烯烃化合物B进行Michael加成之后原位形成的负离子加成产物)的质子化，抑制逆Michael反应的进行，从而可以实现高对映选择性的反应。

在一实施例中，碱试剂可以选择下述化合物中的至少一种：碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、TBD(1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯)、三乙胺、二异丙基乙基胺、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、甲醇钠、乙醇钠、乙基硫醇钠。在一些实施例中，碱试剂选自包括DBU、TBD、三乙胺、二异丙基乙基胺中的至少一种的有机碱试剂，由此得到的反应体系可以避免金属催化剂的使用，严格实现整个反应体系的无金属化，减小了环境污染压力，得到更具医药应用价值的目标产物。

本申请实施例步骤S02的反应过程中，水分子的存在容易打乱通过氢键相互作用的高度有序的过渡态中间体，鉴于此，本申请实施例在反应体系中引入吸水添加剂，以去除反应体系中的水，从而有效地提高目标产物的对映选择性；同时，吸水添加剂可以保证反应体系处于无水的状态，在这种情况下，碱试剂反应时不会被淬。在一实施例中，吸水添加剂选自如下所示物质中的至少一种：无水硫酸钠、无水硫酸镁、预活化13×分子筛、

综上，上述手性β-硝基磷硫化合物在制备手性磷硫化合物的过程中，氮杂环卡宾、碱试剂、质子添加剂、除水试剂的协同作用，使得该催化体系毒性低，原子利用率和生产效率高，反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作。同时，在含有上述氮杂环卡宾、碱试剂、质子添加剂、除水试剂的反应体系中，反应的残留物毒性降至最低，减少了生产过程对环境产生的污染，同时简化了反应后除去残留物的步骤和操作。另外，通过灵活调节氮杂卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂和反应物之间的比例和添加量，进一步提供高原子利用率和生产效率，降低副产物的生产。

本申请实施例在上述氮杂环卡宾及质子添加剂即质子酸双催化体系协同作用下，使得上述反应体系即使在较低温度下亦可顺利进行，所适用的反应温度范围为-80℃～25℃。为了进一步提高反应效率，提高反应产物的对映选择性，在一实施例中，上述反应体系的反应温度为-80℃～-40℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为-40℃～-20℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为-20℃～0℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为0℃～10℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为10℃～25℃。在各优选反应的温度的环境中反应的时间应当使得上述反应物充分反应，如反应时间可以是6-48小时，或更长反应时间。

在上述反应体系中，可选择的加入一定量的溶剂。该溶剂包括但不限于乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷。在一实施例中，该溶剂加入量为溶剂与催化剂的摩尔比可以使(1000-1000000)：1。

本申请实施例提供的手性磷硫化合物的Michael加成方法，提供了一种新型的不对称C-P键的构建方法，该方法具有以下优点：

第一，本申请实施例采用有机小分子不对称催化体系，实现了手性磷硫化合物的Michael加成，而且，可以通过选择合适的碱试剂避免金属催化剂的使用，严格实现整个反应体系的无金属化，减小了环境污染压力。

第二，本申请实施例Michael加成方法，一方面，通过使用简单的磷硫化合物试剂作为亲核试剂，进攻普通的硝基烯烃底物(β位可以是双取代或单取代)，从而高效而绿色地制备具有高对映选择性、范围极其广泛的目标产物前体，得到具有潜在应用的β-硝基磷硫化合物；另一方面，反应物选用简单易得的磷硫化合物以及商业化的硝基烯烃作为反应物，原料非常容易获得，且反应前该类反应物无需进行额外的修饰保护，可以直接用于制备生产，简化了操作步骤，缩短了反应路线，此外，正向反应速率高，显著提高了生产效率。

第三，本申请实施例Michael加成过程中，手性磷硫化合物的Michael加成过程为共轭加成反应，因此，反应物的原子利用率、反应效率高，有利于提高反应产物的生成产率，此外，磷硫类化合物A和硝基烯烃化合物B在含有氮杂环卡宾催化剂、质子添加剂、碱试剂和吸水添加剂的反应体系中一步反应制得，制备方法工艺简单、对反应条件要求低，反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作。

第四，本申请实施例提供的方法显著降低了制备β-硝基磷硫化合物的生产成本，也极大拓展该类化合物的可设计性及应用前景。该方法得到的加成产物具有高官能团性，使得其在药物中间体合成、功能材料、金属配体和金属复合物的应用中更加多样化，可广泛用于药物中间体的合成、手性配体和功能材料的制备，且能有效降低药物中间体和功能材料制备的经济成本，并提供了其对环境的友好性。

第三方面，本申请实施例提供上述手性磷硫化合物或上述Michael加成方法制得的手性磷硫化合物在药物中间体的合成、功能材料、金属配体和金属复合物制备中的应用。

本申请实施例中，药物中间体是指合成药物过程中使用到的中间体化合物；功能材料可以是发光材料、生物应用材料、机械材料等，不限于此；金属配体是指配体与金属原子或离子通过配位键形成的配合物叫金属配合物；金属复合物是指金属配体与金属配位络合后行成的复合物。

本申请实施例提供的手性磷硫化合物或上述Michael加成方法制得的手性磷硫化合物，具有高官能团性，可广泛用于有机合成化学、生物化学、不对称催化、农药和医药研究领域，如用于药物中间体特别是含有杂季碳中心结构化合物的合成及功能材料的制备领域，且能有效降低药物中间体、功能材料、金属配体和金属复合物制备的经济成本，并提供了其对环境的友好性。

下面结合具体实施例进行说明。

实施例1

本实施例提供了一种(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物及其制备方法。该(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物的结构式如下分子结构式I1所示：

其制备步骤如下：

于10ml试管内将均三甲苯取代的茚醇衍生三氮唑卡宾催化剂(0.01mmol，0.1当量(equiv.))以及磷硫亲核试剂(0.1mmol，1.0equiv.)，联萘酚(R-BINOL，0.02mmol，0.2equiv.)溶解于1.6mL预处理过的乙苯和环己烷比例为9:1的混合溶剂中，用橡皮塞密封，之后在氩气氛围下置换气体(3次)，缓慢加入双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)(1mol/L，四氢呋喃/乙苯溶液，8μL，0.08equiv.)，再次在氩气氛围下置换气体(3次)。试管用封口膜密封之后在-40℃下搅拌1小时。将硝基烯烃化合物(0.12mmol，1.2equiv.)配成乙苯和环己烷(体积比为9:1)的溶液(0.6mL)，使用进样泵缓慢进样(1小时进样时间)，进样完成之后，混合物在-40℃下反应24小时。磷硫化合物消耗完全之后，混合物使用硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，并用手性HPLC测定产物的对映选择性，得到目标产物I1，95％产率，90％ee。

相关表征分析，其结果为：

实施例2

本实施例提供了一种(S)-二对甲苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物及其制备方法。该(S)-二对甲苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物的结构式如下分子结构式I2所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率94％，ee值95％。

将制备的产物I2进行表征数据分析，其结果为

实施例3

本实施例提供了一种(S)-二-对甲苯基(1,1,1-三氟-2-(4-甲氧基苯基)-3-硝基丙烷-2-基)磷硫化合物及其制备方法。(S)-二-对甲苯基(1,1,1-三氟-2-(4-甲氧基苯基)-3-硝基丙烷-2-基)磷硫化合物的结构式如下分子结构式I3所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-1-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率98％，ee值93％。

将制备的产物I3进行表征数据分析，其结果为：

实施例4

本实施例提供了一种(S)-二-对甲苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-(噻吩-3-基)丙-2-基)磷硫化合物及其制备方法。一种(S)-二-对甲苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-(噻吩-3-基)丙-2-基)磷硫化合物的结构式如下分子结构式I4所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(Z)-2-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)噻吩替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率90％，ee值94％。

将制备的产物I4进行表征数据分析，其结果为：

实施例5

本实施例提供了一种(S)-二-对甲苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-(4-硝基苯基)丙-2-基)磷硫化合物及其制备方法。该(S)-二-对甲苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-(4-硝基苯基)丙-2-基)磷硫化合物的结构式如下分子结构式I5所示：

其制备方法参照实施例1中S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-1-硝基-4-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率99％，ee值90％。

将制备的产物I5进行表征数据分析，其结果为：

实施例6

本实施例提供了一种(S)-二-对甲苯基(1,1,1-三氟-2-(3-氟苯基)-3-硝基丙烷-2-基)磷硫化合物及其制备方法。该(S)-二-对甲苯基(1,1,1-三氟-2-(3-氟苯基)-3-硝基丙烷-2-基)磷硫化合物的结构式如下分子结构式I6所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-1-氟-3-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率88％，ee值92％。

将制备的产物I6进行表征数据分析，其结果为：

实施例7

本实施例提供了一种(S)-(2-(3-溴苯基)-1,1,1-三氟-3-硝基丙-2-基)二对甲苯基磷硫化合物及其制备方法。该(S)-(2-(3-溴苯基)-1,1,1-三氟-3-硝基丙-2-基)二对甲苯基磷硫化合物的结构式如下分子结构式I7所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-1-溴-3-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率98％，ee值90％。

将制备的产物I7进行表征数据分析，其结果为：

实施例8

本实施例提供了一种(R)-(2-硝基-1-苯基乙基)二对甲苯基磷硫化合物及其制备方法。该(R)-(2-硝基-1-苯基乙基)二对甲苯基磷硫化合物的结构式如下分子结构式I8所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-(2-硝基乙烯基)苯替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率95％，ee值90％。

将制备的产物I8进行表征数据分析，其结果为：

实施例9

本实施例提供了一种(R)-(2-硝基-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)二对甲苯基磷硫化合物及其制备方法。该(R)-(2-硝基-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)二对甲苯基磷硫化合物的结构式如下分子结构式I9所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-1-(2-硝基乙烯基)-2-(三氟甲基)苯替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率74％，ee值88％。

将制备的产物I9进行表征数据分析，其结果为：

实施例10

本实施例提供了一种(R)-(2-硝基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)二对甲苯基磷硫化合物及其制备方法。该(R)-(2-硝基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)二对甲苯基磷硫化合物的结构式如下分子结构式所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-1-(2-硝基乙烯基)-3-(三氟甲基)苯替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率90％，ee值84％。

将制备的产物I10进行表征数据分析，其结果为：

实施例11

本实施例提供了一种(R)-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-硝基乙基)二对甲苯基磷硫化合物及其制备方法。该(R)-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-硝基乙基)二对甲苯基磷硫化合物的结构式如下分子结构式I11所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-2-氯-1-硝基-4-(2-硝基乙烯基)苯替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率81％，ee值84％。

将制备的产物I11进行表征数据分析，其结果为：

实施例12

本实施例提供了一种(R)-(1-(2-溴氟苯基)-2-硝基乙基)二对甲苯基磷硫化合物及其制备方法。该(R)-(1-(2-溴苯基)-2-硝基乙基)二对甲苯基磷硫化合物的结构式如下分子结构式I12所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-1-溴-2-(2-硝基乙烯基)苯替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率79％，ee值83％。

将制备的产物I12进行表征数据分析，其结果为：

实施例13

本实施例提供了一种(R)-(2-硝基-1-(噻吩-3-基)乙基)二对甲苯基磷硫化合物及其制备方法。该(R)-(2-硝基-1-(噻吩-3-基)乙基)二对甲苯基磷硫化合物的结构式如下分子结构式I13所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-3-(2-硝基乙烯基)噻吩替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率89％，ee值86％。

将制备的产物I13进行表征数据分析，其结果为：

实施例14

本实施例提供了一种(R)-(1-硝基-4-苯基丁烷-2-基)二对甲苯基磷硫化合物及其制备方法。该(R)-(1-硝基-4-苯基丁烷-2-基)二对甲苯基磷硫化合物的结构式如下分子结构式I14所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-(4-硝基丁-3-烯-1-基)苯替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率93％，ee值90％。

将制备的产物I14进行表征数据分析，其结果为：

实施例15

本实施例提供了一种(R)-(1-硝基壬基-2-基)二对甲苯基磷硫化合物及其制备方法。该(R)-(1-硝基壬基-2-基)二对甲苯基磷硫化合物的结构式如下分子结构式I15所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-1-硝基壬-1-烯替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，无色油状物，产率93％，ee值91％。

将制备的产物I15进行表征数据分析，其结果为：H NMR(400MHz,CDCl

实施例16

本实施例提供了一种(R)-(1-环己基-2-硝基乙基)二对甲苯基磷硫化合物及其制备方法。该(R)-(1-环己基-2-硝基乙基)二对甲苯基磷硫化合物的结构式如下分子结构式I16所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-(2-硝基乙烯基)环己烷替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率94％，ee值93％。

将制备的产物I16进行表征数据分析，其结果为：

实施例17

本实施例提供了一种(R)-4-(2-(二-对甲苯基硫代磷酰基)-3-硝基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物及其制备方法。该(R)-4-(2-(二-对甲苯基硫代磷酰基)-3-硝基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物的结构式如下分子结构式I17所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-4-(2-硝基乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率96％，ee值93％。

将制备的产物I17进行表征数据分析，其结果为：

实施例18

本实施例提供了一种(R)-(6-(甲硫基)-1-硝基己-2-基)二对甲基磷硫化合物及其制备方法。该R)-(6-(甲硫基)-1-硝基己-2-基)二对甲基磷硫化合物的结构式如下分子结构式I18所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-甲基(6-硝基己-5-烯基)硫醚替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率85％，ee值90％。

将制备的产物I18进行表征数据分析，其结果为：

实施例19

本实施例提供了一种(R)-(4-(5-甲基呋喃-2-基)-1-硝基丁烷-2-基)二对甲苯基磷硫化合物及其制备方法。该R)-(4-(5-甲基呋喃-2-基)-1-硝基丁烷-2-基)二对甲苯基磷硫化合物的结构式如下分子结构式I19所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-2-甲基-5-(4-硝基丁-3-烯-1-基)呋喃替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率90％，ee值90％。

将制备的产物I19进行表征数据分析，其结果为：

实施例20

本实施例提供了一种(R)-(1-硝基-4-(噻吩-2-基)丁-2-基)二-对甲苯基磷硫化合物及其制备方法。该(R)-(1-硝基-4-(噻吩-2-基)丁-2-基)二-对甲苯基磷硫化合物的结构式如下分子结构式I20所示：

其制备方法参照实施例1中(S)-二苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)磷硫化合物制备方法，不同之处在于采用对甲二苯基磷硫化合物(0.1mmol)替代二苯基磷硫化合物、(E)-2-(4-硝基丁-3-烯-1-基)噻吩替代(E)-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.12mmol)。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，白色固体，产率95％，ee值93％。

将制备的产物I20进行表征数据分析，其结果为：

实施例21

本实施例提供了一种(S)-二-对甲苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)氧化磷氧化合物及其制备方法，该化合物作为手性磷氧配体应用于金属配体领域。该(S)-二-对甲苯基(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-基)氧化磷氧化合物的结构式如下分子结构式I21所示：

其制备步骤如下：

于10将化合物I2(0.1mmol)溶解于1.0mL预处理过的二氯甲烷中，在室温条件下加入氧化剂间氯过氧苯甲酸(0.2mmol)，在室温条件下搅拌过夜。然后用氢氧化钾水溶液(10wt％,10mL)淬灭本反应，水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥1小时后过滤，有机相浓缩之后使用硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯和正己烷为洗脱剂)得到产率为98％的白色固体I21，ee值94％。

将制备的产物I21进行表征数据分析，其结果为：

以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。