一种利伐沙班片的制备方法及利伐沙班片、利伐沙班口服药

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班素片的制备方法及利伐沙班片、利伐沙班口服药。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名称为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3- 氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，是一种低分子量的具有高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。

其用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险。

根据欧洲药品管理局EMA对拜瑞妥的药物评估报告中可知，利伐沙班的 BCS分类为II类(低溶解、高渗透)药物，即其原料药的溶解度和制剂的溶出将是该药物体内吸收的限制性因素。

因此，如何提高利伐沙班片的溶出度是目前的主要研究重点。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的利伐沙班片溶出度较低的缺陷，从而提供一种利伐沙班素片的制备方法及利伐沙班片、利伐沙班口服药。

为解决上述技术问题，本发明所提供的技术方案为：

一种利伐沙班片的制备方法，包括将利伐沙班与海藻酸混合后进行干法制粒并压片的步骤。

可选的，所述利伐沙班与所述海藻酸的添加量比值为1：(3-4)。

可选的，在进行干法制粒前还包括往利伐沙班中加入粘结剂、润滑剂、稀释剂中的至少一种的步骤。

可选的，所述粘结剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠中的至少一种。

可选的，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油中的至少一种。

可选的，所述稀释剂包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的至少一种。

可选的，所述干法制粒包括将原料混合后在30-50bar下紧缩成块状后再粉碎成颗粒的步骤。

本发明还提供一种利伐沙班素片，按照如上述所有方案中任一项所述的制备方法制备得到。

可选的，按重量百分数计，所述利伐沙班片包括：

利伐沙班11％、海藻酸34-45％、粘接剂3％、润滑剂6％以及稀释剂28-40％。

本发明还提供一种利伐沙班口服药，包括：如上述所有方案中任一项所述的利伐沙班片，以及，包裹在所述利伐沙班素片上的薄膜包衣。

本发明技术方案，具有如下优点：

1.本发明提供的利伐沙班片制备方法，海藻酸作为膨胀剂，其在水中溶胀但不溶解，通过在利伐沙班中加入海藻酸，一方面，海藻酸可以在溶出过程中为难溶性药物提供一个良好的微环境，使得难溶性药物可以充分湿润，从而有利于制剂的溶出，另一方面，海藻酸可以改善颗粒的组织结构，使得颗粒之间的空隙更加均匀，有利于制剂的均一性，同时，干法制粒相较于湿法制粒和固体分散体制备工艺而言，具有更高的稳定性且工艺更加简便快捷，通过在利伐沙班中加入海藻酸，同时采用干法制粒工艺进行制粒再进行压片，从而使得得到的利伐沙班片具有溶出速度快且均一性好的优点。

2.本发明提供的利伐沙班片的制备方法，海藻酸添加量过少会导致难溶性药物无法湿润完全，从而导致利伐沙班溶出度较低，而海藻酸添加量过多，又会导致溶胀后容易形成凝胶化，从而导致利伐沙班溶出过慢，通过对利伐沙班以及海藻酸的用量进行限定，最终使得得到的利伐沙班片中的利伐沙班具有溶出速度快且溶出度高、均一性好的优点。

3.本发明提供的利伐沙班片的制备方法，通过在进行干法制粒前往利伐沙班中加入粘结剂、润滑剂、以及稀释剂的至少一种，粘结剂可以增加主药和辅料之间的粘结力，从而使得其团聚成颗粒，并可以保证颗粒的强度以及密度，以便于后续工艺的顺利进行，润滑剂可以降低颗粒与冲模壁之间的摩擦力，从而防止摩擦力过大而导致压片困难，稀释剂可以填充片剂的重量或体积，从而便于压片的进行，各种助剂的加入可以便于干法制粒工艺的顺利进行。

4.本发明提供的利伐沙班片的制备方法，油压大小会影响粉末之间的结合力，从而影响干法颗粒的强度，油压过大，颗粒强度大，溶出速率减慢，油压过小，颗粒结合力不够，难溶性药物无法溶出完全，通过对干法制粒过程中的油压进行限定，最终使得得到的利伐沙班片中的利伐沙班具有溶出速度快且溶出度高、均一性好的优点。

5.本发明提供的利伐沙班片，通过对其原料以及制备方法进行限定，使得得到的利伐沙班片中的利伐沙班具有溶出速度快且均一性好的优点。

6.本发明提供的利伐沙班口服药，通过应用具有溶出速度快且均一性好的优点的利伐沙班片，使得利伐沙班口服药中的利伐沙班更容易溶出而被病人所吸收，有利于促进利伐沙班口服药的发展。

具体实施方式

下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。

本发明是指一种利伐沙班片的制备方法，包括将利伐沙班与海藻酸混合后进行干法制粒并压片的步骤。

其中，海藻酸作为膨胀剂，其在水中溶胀但不溶解，通过在利伐沙班中加入海藻酸，一方面，海藻酸可以在溶出过程中为难溶性药物提供一个良好的微环境，使得难溶性药物可以充分湿润，从而有利于制剂的溶出，另一方面，海藻酸可以改善颗粒的组织结构，使得颗粒之间的空隙更加均匀，有利于制剂的均一性，同时，干法制粒相较于湿法制粒和固体分散体制备工艺而言，具有更高的稳定性且工艺更加稳定快捷，通过在利伐沙班中加入海藻酸，同时采用干法制粒工艺进行制粒再进行压片，从而使得得到的利伐沙班片具有溶出速度快且均一性好的优点。

干法制粒是指将药物和辅料的粉末混合均匀后，紧缩成大片状、板状或硬条状后，再粉碎成所需颗粒的办法。

可选的，由于海藻酸添加量过少会导致难溶性药物无法湿润完全，从而导致利伐沙班溶出度较低，而海藻酸添加量过多，又会导致溶胀后容易形成凝胶化，从而导致利伐沙班溶出过慢，因此，将利伐沙班与海藻酸的添加质量比设为1：(3-4)，可以使得得到的利伐沙班片中的利伐沙班具有溶出速度快且溶出度高、均一性好的优点。

可选的，在进行干法制粒前还包括往利伐沙班中加入粘结剂、润滑剂、稀释剂中的至少一种的步骤。

具体的，粘结剂可以增加主药和辅料之间的粘结力，从而使得其团聚成颗粒，并可以保证颗粒的强度以及密度，以便于后续工艺的顺利进行，润滑剂可以降低颗粒与冲模壁之间的摩擦力，从而防止摩擦力过大而导致压片困难，稀释剂可以填充片剂的重量或体积，从而便于压片的进行，各种助剂的加入可以便于干法制粒工艺的顺利进行。上述各助剂加入的目的主要是为了保证干法制粒工艺的顺利进行，对利伐沙班的溶出度影响不大，因此，出于保证干法制粒工艺顺利进行的目的，也可以添加除上述助剂以外的其他功能助剂。助剂的具体添加含量也可根据实际加工状况进行调整设计。

具体的，所述粘结剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠中的至少一种。所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油中的至少一种。所述稀释剂包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的至少一种。

可选的，干法制粒包括将原料混合后在30-50bar下紧缩成块状后再粉碎成颗粒的步骤。优选的，＞24目颗粒为不得少于25％。

其中，干法颗粒的强度大小不同会对制剂溶出速度造成一定的影响，因此，通过对干法制粒步骤的工艺参数进行限定，从而可以保证制剂的溶出速度。具体的，油压大小会影响粉末之间的结合力，从而影响干法颗粒的强度，油压过大，颗粒强度大，溶出速率减慢，油压过小，颗粒结合力不够，难溶性药物无法溶出完全。＞24目颗粒为不得少于25％则有利于后续压片工艺的进行。

具体的，在本发明涉及的实施例中，干法制粒采用国药龙立LS4120型干法制粒机进行，其油压为30-50bar，优选为40bar，粉碎机转速90-150rpm，优选为120rpm，整粒机转速150-200rpm，优选为175rpm，推料速度40-100rpm，优选70rpm。

本发明还提供一种利伐沙班片，按照如前述所有方案中任一项所述的制备方法制备得到。

可选的，按重量百分数计，所述利伐沙班片包括：

利伐沙班11％、海藻酸34-45％、粘接剂3％、润滑剂6％以及稀释剂28-40％。。

在此配比下，利伐沙班的溶出速度快，且均匀性好，同时，适于干法制粒工艺的进行。

本发明还提供一种利伐沙班口服药，包括：如上述所有方案中任一项所述的利伐沙班片，以及，包裹在所述利伐沙班素片上的薄膜包衣。

实施例1

本实施例涉及一种利伐沙班口服药，其包括利伐沙班素片以及包裹在利伐沙班素片外的薄膜包衣，在本实施例中，薄膜包衣为欧巴代，利伐沙班口服药的具体组分及含量见表1。

本实施例的利伐沙班口服药按如下步骤制备得到：

S1、将利伐沙班、乳糖、海藻酸、羟丙甲纤维素、50％处方量硬脂酸镁预混 3min后在国药龙立LS4120型干法制粒机进行干法制粒，工艺参数：油压：40bar、粉粹机转速120rpm、整粒机转速175rpm、推料速度70rpm，其中＞24目的颗粒的含量≥25％；

S2、将步骤S1得到的干法颗粒外加交联羧甲纤维素钠和剩余硬脂酸镁进行终混，混合机转速12rpm，终混5min；

S3、将步骤S2得到的混合物按标准片重86.0mg进行压片，压片机转速20-30rpm，得到利伐沙班素片；

S4、将步骤S3得到的利伐沙班素片进一步进行薄膜包衣，包衣温度为40℃。

实施例2

本实施例涉及一种利伐沙班口服药，其包括利伐沙班素片以及包裹在利伐沙班素片外的薄膜包衣，在本实施例中，薄膜包衣为欧巴代，利伐沙班口服药的具体组分及含量见表1。

本实施例的利伐沙班口服药的制备方法与实施例1一致。

实施例3

本实施例涉及一种利伐沙班口服药，其包括利伐沙班素片以及包裹在利伐沙班素片外的薄膜包衣，在本实施例中，薄膜包衣为欧巴代，利伐沙班口服药的具体组分及含量见表1。

本实施例的利伐沙班口服药的制备方法与实施例1的区别之处仅在于，在本实施例中，干法制粒所采用的油压为30bar。

实施例4

本实施例涉及一种利伐沙班口服药，其包括利伐沙班素片以及包裹在利伐沙班素片外的薄膜包衣，在本实施例中，薄膜包衣为欧巴代，利伐沙班口服药的具体组分及含量见表1。

本实施例的利伐沙班口服药的制备方法与实施例1的区别之处仅在于，在本实施例中，干法制粒所采用的油压为50bar。

实施例5

本实施例涉及一种利伐沙班口服药，其包括利伐沙班素片以及包裹在利伐沙班素片外的薄膜包衣，在本实施例中，薄膜包衣为欧巴代，利伐沙班口服药的具体组分及含量见表1。

本实施例的利伐沙班口服药的制备方法与实施例1的区别之处仅在于，在本实施例中，干法制粒所采用的油压为20bar。

实施例6

本实施例涉及一种利伐沙班口服药，其包括利伐沙班素片以及包裹在利伐沙班素片外的薄膜包衣，在本实施例中，薄膜包衣为欧巴代，利伐沙班口服药的具体组分及含量见表1。

本实施例的利伐沙班口服药的制备方法与实施例1的区别之处仅在于，在本实施例中，干法制粒所采用的油压为60bar。

实施例7-11

实施例7-11涉及一种利伐沙班口服药，其包括利伐沙班素片以及包裹在利伐沙班素片外的薄膜包衣，在实施例7-11中，薄膜包衣为欧巴代，利伐沙班口服药的具体组分及含量见表1。

实施例7-11的利伐沙班口服药的制备方法与实施例1一致。

对比例1

本对比例1涉及一种利伐沙班口服药，本对比例1与实施例1的区别之处仅在于，本对比例中，用微晶纤维素替代海藻酸，利伐沙班口服药的具体组分及含量见表1。

本实施例的利伐沙班口服药的制备方法与实施例1一致。

对比例2

本对比例涉及一种利伐沙班口服药，其包括利伐沙班素片以及包裹在利伐沙班素片外的薄膜包衣，在本实施例中，薄膜包衣为欧巴代，利伐沙班口服药的具体组分及含量见表1。

本对比例的利伐沙班素片采用湿法制粒，利伐沙班口服药的制备方法如下：

S1、配制质量分数为6.0％的羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂；

S2、将步骤S1得到的粘合剂与利伐沙班、乳糖和海藻酸在SKH100型混合机中进行混合湿法制粒，搅拌速度400rpm，切割刀转速1200rpm，湿制粒时间 4min，过24目筛；

S3、将步骤S2得到的物料外加交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁终混，混合机转速12rpm，混合5min；

S4、将步骤S3得到的混合物按标准片重进行压片，得利伐沙班素片。

S5、将步骤S4得到的利伐沙班素片进一步进行薄膜包衣，包衣温度为40℃。

对比例3

本对比例涉及一种利伐沙班口服药，其包括利伐沙班素片以及包裹在利伐沙班素片外的薄膜包衣，在本实施例中，薄膜包衣为欧巴代，利伐沙班口服药的具体组分及含量见表1。

本对比例的利伐沙班素片采用粉末直压法制备，利伐沙班口服药的制备方法如下：

S1、将利伐沙班、海藻酸、羟丙甲纤维素、50％处方量交联羧甲纤维素钠和 50％处方量硬脂酸镁预混3min，混合机转速12rpm。

S2、将步骤S1得到的干法颗粒外加剩余交联羧甲纤维素钠和剩余硬脂酸镁进行终混，混合机转速12rpm，终混5min；

S3、将步骤S2得到的混合物按标准片重86.0mg进行压片，压片机转速 20-30rpm，得到利伐沙班素片；

S4、将步骤S3得到的利伐沙班素片进一步进行薄膜包衣，包衣温度为40℃。

表1.各实施例及对比例的利伐沙班片的处方表

试验例1

采用pH4.5(醋酸盐缓冲液+0.1％SLS)介质，利用光纤溶出仪进行在线检测对利伐沙班口服药的溶出度进行检测。

其中，溶出度％＝利伐沙班溶出量/利伐沙班用量，含量均匀度(A+2.4S) 测定：取供试品10片，照中国药典中各药品项下规定的方法，分别测定每片药品以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量与均值X之差的绝对值A。溶出度以及含量均匀度的测定均为中国药典中记载的通用方法。检测结果见表2。

表2.各实施例及及对比例的利伐沙班口服药的检测结果

试验例2

以实施例1-4的利伐沙班口服药为例，按照中国药典中记载的方法，将上述实施例1-4、对比例1-3提供的利伐沙班口服药和拜瑞妥分别于40℃、75％RH 条件下进行加速稳定性实验，测定有关物质及主药与杂质含量情况，检测结果见表3。

表3.各实施例及对比例的利伐沙班口服药稳定性检测结果

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。