神经活性类固醇制剂和治疗中枢神经系统障碍的方法

本申请是申请号为201380015855.5、发明名称为“神经活性类固醇制剂和治疗中枢神经系统障碍的方法”且申请日为2013年1月23日的中国发明专利申请(PCT申请号为PCT/US2013/022772)的分案申请。

技术领域

本发明一般地涉及用于治疗中枢神经系统损伤和/或障碍的神经活性类固醇制剂，具体为异孕烷醇酮(allopregnanolone)。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年1月23日申请的U.S.S.N.61/589,740的优先权，其教导并入在本文中。

背景技术

中枢神经系统(CNS)相关的障碍包括影响脑或脊髓二者之一或两者的障碍。CNS相关的障碍可以包括，例如，创伤伤害，如，外伤性脑损伤。对CNS的创伤伤害的特征在于对于中枢神经系统的物理冲击，如，外伤性脑损伤。癫痫持续状态(SE)是CNS相关的障碍的另一个例子，如，全身性癫痫持续状态、早期癫痫持续状态、建立癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超级难治性癫痫持续状态、非惊厥性癫痫持续状态，如，复杂部分性癫痫持续状态。

发明内容

本公开的特征在于，尤其是，包括神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和任选的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精(sulfo butyl etherβ-cyclodextrin)，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一个方面，本公开的特征在于一种组合物，该组合物包括神经活性类固醇如异孕烷醇酮和环糊精，例如，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和任选的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇是孕激素衍生物，例如异孕烷醇酮。在一种实施方案中，神经活性类固醇是异孕烷醇酮。

在一些实施方案中，环糊精是β-环糊精。在一种实施方案中，环糊精是磺基丁基醚β-环糊精。在一种实施方案中，环糊精是

在一些实施方案中，神经活性类固醇是孕激素衍生物，如，异孕烷醇酮，以及环糊精是β-环糊精。在一种实施方案中，神经活性类固醇是异孕烷醇酮和环糊精是

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一个方面，本公开的特征在于一种组合物，该组合物包括神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇是孕激素衍生物，如，异孕烷醇酮。在一种实施方案中，神经活性类固醇是异孕烷醇酮。

在一些实施方案中，环糊精是β-环糊精。在一种实施方案中，环糊精是磺基丁基醚β-环糊精。在一种实施方案中，环糊精是

在一些实施方案中，神经活性类固醇是孕激素衍生物，如，异孕烷醇酮，并且环糊精是β-环糊精。在一种实施方案中，神经活性类固醇是异孕烷醇酮和环糊精是

在一些实施方案中，将神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一个方面，本公开特征在于治疗患有中枢神经系统障碍的受治疗者的方法，所述中枢神经系统障碍例如外伤性脑损伤，癫痫持续状态，如，惊厥性癫痫持续状态，如，早期癫痫持续状态，建立癫痫持续状态(established status epilepticus)，难治性癫痫持续状态，超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，如，全身性癫痫持续状态，复杂部分性癫痫持续状态；全身周期性癫痫样放电；周期性一侧癫痫样放电；癫痫发作如急性反复癫痫发作，密集癫痫发作(cluster seizure)，所述方法包括将神经活性类固醇给药于受治疗者。

在一些实施方案中，神经活性类固醇是孕激素衍生物，如，异孕烷醇酮。在一种实施方案中，神经活性类固醇是异孕烷醇酮。

在一些实施方案中，中枢神经系统障碍是外伤性脑损伤。在一些实施方案中，中枢神经系统障碍是癫痫持续状态，惊厥性癫痫持续状态，如早期癫痫持续状态，建立癫痫持续状态，难治性癫痫持续状态，超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态如全身性癫痫持续状态，复杂部分性癫痫持续状态；全身周期性癫痫样放电；周期性一侧癫痫样放电。在一些实施方案中，中枢神经系统障碍是外伤性脑损伤。在一些实施方案中，中枢神经系统障碍是癫痫发作如急性反复癫痫发作，密集癫痫发作。

在一种实施方案中，本公开的特征在于治疗患有癫痫持续状态如难治性惊厥性癫痫持续状态、非惊厥性癫痫持续状态的受治疗者的方法，所述方法包括将异孕烷醇酮给药于受治疗者。在一种实施方案中，本公开的特征在于治疗患有外伤性脑损伤的受治疗者的方法，所述方法包括将异孕烷醇酮给药于受治疗者。

在一个方面，本公开特征在于治疗患有中枢神经系统障碍的受治疗者的方法，所述中枢神经系统障碍例如外伤性脑损伤，癫痫持续状态，如，惊厥性癫痫持续状态，如，早期癫痫持续状态，建立癫痫持续状态，难治性癫痫持续状态，超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，如，全身性癫痫持续状态，复杂部分性癫痫持续状态；全身周期性癫痫样放电；周期性一侧癫痫样放电；癫痫发作如急性反复癫痫发作，密集癫痫发作，所述方法包括将神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇是孕激素衍生物，如，异孕烷醇酮。在一种实施方案中，神经活性类固醇是异孕烷醇酮。

在一些实施方案中，环糊精是β-环糊精。在一种实施方案中，环糊精是磺基丁基醚β-环糊精。在一种实施方案中，环糊精是

在一些实施方案中，神经活性类固醇是孕激素衍生物，如，异孕烷醇酮，和环糊精是β-环糊精。在一种实施方案中，神经活性类固醇是异孕烷醇酮和环糊精是

在一些实施方案中，中枢神经系统障碍是外伤性脑损伤。在一些实施方案中，中枢神经系统障碍是癫痫持续状态，惊厥性癫痫持续状态，如，早期癫痫持续状态，建立癫痫持续状态，难治性癫痫持续状态，超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，如，全身性癫痫持续状态，复杂部分性癫痫持续状态；全身周期性癫痫样放电；周期性一侧癫痫样放电。在一些实施方案中，中枢神经系统障碍是外伤性脑损伤。在一些实施方案中，中枢神经系统障碍是癫痫发作如急性反复癫痫发作，密集癫痫发作。

在一种实施方案中，本公开的特征在于治疗患有外伤性脑损伤的受治疗者的方法，所述方法包括将异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，将异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，第一、第二或第三逐渐减少的剂量低于维持剂量如输注剂量。在一些实施方案中，第二逐渐减少的剂量或第三逐渐减少的剂量低于第一逐渐减少的剂量。在一些实施方案中，第三逐渐减少的剂量低于第二逐渐减少的剂量。在一些实施方案中，第一逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些实施方案中，第一逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的95-50％、75-50％、85-50％、90-50％、80-50％或75-100％。在一种实施方案中，第一逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的75％。

在一些实施方案中，第二逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些实施方案中，第二逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的95-30％、75-30％、85-30％、60-30％、70-30％、50-30％或50-40％。在一种实施方案中，第二逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的50％。

在一些实施方案中，第三逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些实施方案中，第三逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的50-5％、40-5％、30-5％、25-5％、25-10％、25-20％或25-40％。在一种实施方案中，第二逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的50％。在一种实施方案中，第三逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的25％。

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一个方面，本公开特征在于：治疗患有中枢神经系统障碍的受治疗者的方法，中枢神经系统障碍例如外伤性脑损伤，癫痫持续状态，如，惊厥性癫痫持续状态，如，早期癫痫持续状态，建立癫痫持续状态，难治性癫痫持续状态，超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，如，全身性癫痫持续状态，复杂部分性癫痫持续状态；全身周期性癫痫样放电；周期性一侧癫痫样放电；癫痫发作如急性反复癫痫发作，密集癫痫发作，所述方法包括将神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，中枢神经系统障碍是外伤性脑损伤。在一些实施方案中，中枢神经系统障碍是癫痫持续状态，惊厥性癫痫持续状态，如，早期癫痫持续状态，建立癫痫持续状态，难治性癫痫持续状态，超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，如，全身性癫痫持续状态，复杂部分性癫痫持续状态；全身周期性癫痫样放电；周期性一侧癫痫样放电。在一些实施方案中，中枢神经系统障碍是外伤性脑损伤。在一些实施方案中，中枢神经系统障碍是癫痫发作如急性反复癫痫发作，密集癫痫发作。

在一种实施方案中，本公开的特征在于，治疗患有外伤性脑损伤的受治疗者的方法，所述方法包括将异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，神经活性类固醇是孕激素衍生物，如，异孕烷醇酮。在一种实施方案中，神经活性类固醇是异孕烷醇酮。

在一些实施方案中，环糊精是β-环糊精。在一种实施方案中，环糊精是磺基丁基醚β-环糊精。在一种实施方案中，环糊精是

在一些实施方案中，神经活性类固醇是孕激素衍生物，如，异孕烷醇酮，并且环糊精是β-环糊精。在一种实施方案中，神经活性类固醇是异孕烷醇酮并且环糊精是

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，第一、第二或第三逐渐减少的剂量低于维持剂量如输注剂量。在一些实施方案中，第二逐渐减少或第三逐渐减少的剂量低于第一逐渐减少的剂量。在一些实施方案中，第三逐渐减少的剂量低于第二逐渐减少的剂量。在一些实施方案中，第一逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些实施方案中，第一逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的95-50％、75-50％、85-50％、90-50％、80-50％或75-100％。在一种实施方案中，第一逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的75％。

在一些实施方案中，第二逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些实施方案中，第二逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的95-30％、75-30％、85-30％、60-30％、70-30％、50-30％或50-40％。在一种实施方案中，第二逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的50％。

在一些实施方案中，第三逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些实施方案中，第三逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的50-5％、40-5％、30-5％、25-5％、25-10％、25-20％或25-40％。在一种实施方案中，第二逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的50％。在一种实施方案中，第三逐渐减少的剂量是维持剂量如输注剂量的25％。

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

在一些实施方案中，异孕烷醇酮和

附图说明

图1A是描绘了在fmr1 KO小鼠(腹膜内给药3、10、30mg/kg异孕烷醇酮，该异孕烷醇酮是在30％β-环糊精中)中的癫痫发作百分比的柱状图。图1B是描绘了在fmr1 KO小鼠(腹膜内给药3、10、30mg/kg异孕烷醇酮，该异孕烷醇酮是在30％β-环糊精中)中的存活百分比的柱状图。

图2A是描绘了在PZT处理过的C57BL6/J小鼠(腹膜内给药3、10、30mg/kg异孕烷醇酮，该异孕烷醇酮是在15％β-环糊精中)中的癫痫发作等级的图。图2B是描绘了在PZT处理过的C57BL6/J小鼠(腹膜内给药3、10、30mg/kg异孕烷醇酮，该异孕烷醇酮是在15％β-环糊精中)中的等待死亡期(latency to death period)的图。

图3是描绘了患者(静脉内给药1.5mg/ml异孕烷醇酮5天，该异孕烷醇酮是在6％羟丙基-β-环糊精/0.9％氯化钠中)的血浆浓度分布的图。

图4A描绘了在SD大鼠中在单次肌内(10mg/kg)或静脉内(5mg/kg)异孕烷醇酮(在30％

图5A描绘了在外伤性脑损伤的穿透弹道脑损伤啮齿动物模型中在低和高剂量组孕酮(在6％

具体实施方式

本文中所使用的“异孕烷醇酮”也包括药学上可接受、药理上有效的衍生物，包括单独的对映体(右旋和左旋对映体)以及它们的药学上可接受的盐，对映体混合物以及它们的药学上可接受的盐，和活性代谢产物以及它们的药学上可接受的盐，除非另有说明。应当理解，在某些情况下，可能需要根据异孕烷醇酮外消旋混合物的相对活性来调整对映体、衍生物和代谢产物的剂量。

本文中所使用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中将母体化合物通过制备其酸加成或碱加成盐来改性。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机酸或有机酸盐；和酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括常规无毒盐或例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。这样的常规无毒盐包括：从无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸中所获得的那些；和从有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙基磺酸盐中所制备的盐。

延迟释放剂型：延迟释放剂型是释放一种或多种药物的时间不同于在给药后立即释放的剂型的剂型。

延长释放剂型：延长释放剂型是这样的剂型：其与作为常规剂型制备的药物(例如作为溶液或立即释放药物的常规固体剂型)相比在给药频率上允许至少两倍减少。

修饰释放剂型：修饰释放剂型是选择药物释放的时间、过程和/或位置的特征来实现治疗或方便的目标(该目标不是由常规剂型如溶液、软膏或速溶剂型所提供的)的剂型。延迟释放和延长释放剂型和它们的组合是修饰释放剂型的类型。

基质形成材料：基质形成材料是水合时形成强的、粘性的凝胶并提供对药物扩散和释放的控制的材料。在亲水性基质系统中，基质形成材料是均匀地引入在整个片剂中的。当与水接触时，片剂的外层进行部分水化，从而形成凝胶层。药物向凝胶层外扩散的速率和凝胶层溶蚀的速率决定整体片剂溶出和药物释放速率。基质形成材料的实例包括水溶性纤维素醚如甲基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

本文中所使用的“烷基(alkyl)”，是指饱和的或不饱和的脂肪族基团，包括直链烷基、烯基或炔基，支链烷基、烯基或炔基，环烷基、环烯基或环炔基(脂环族)基团，烷基取代环烷基、环烯基或环炔基和环烷基取代烷基、烯基或炔基。除非另有说明，直链或支链烷基在其主链上具有30或更少的碳原子(例如，对于直链是C

烷基基团也可以取代有一种或多种基团，其包括但不限于，卤素、羟基、氨基、硫基、醚基、酯基、羧基、氧代基和醛基。烷基基团在碳主链内也可以含有一种或多种杂原子。引入到碳主链中的杂原子优选是氧、氮、硫以及它们的组合。在某些实施方案中，烷基基团含有一到四个杂原子。

本文中所使用的“烯基”和“炔基”，是指含有或包括一个或多个双键或三键的不饱和的脂族基，其长度(例如C

本文中所使用的“杂环”或“杂环的”，是指经由单环或双环的环碳或环氮连接的环状基团，其含有或包括3-10个环原子，和优选5-6个环原子，其组成为碳和一到四个各自选自非过氧化物的氧、硫和N(Y)中的杂原子，其中Y是不存在的或是H、O、(C

本文中所使用的“卤素”，是指氟、氯、溴或碘。

本文中所使用的术语“取代的”，是指本文所述化合物的所有容许的取代基。在广义上，容许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支和非分支、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。举例性的取代基包括但不限于，卤素，羟基基团，或任何其他有机基团(含有或包括任何数量的碳原子、优选1-14个碳原子，和任选包括一个或多个杂原子如氧、硫或氮，呈直链、支化或环状结构形式)。代表性取代基包括烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，苯基，取代的苯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，卤素，羟基，烷氧基，取代的烷氧基，苯氧基，取代的苯氧基，芳氧基，取代的芳氧基，烷硫基，取代的烷硫基，苯硫基，取代的苯硫基，芳硫基，取代的芳硫基，氰基，异氰基，取代的异氰基，羰基，取代的羰基，羧基，取代的羧基，氨基，取代的氨基，酰胺基，取代的酰胺基，磺酰基，取代的磺酰基，磺酸，磷酰基，取代的磷酰基，膦酰基，取代的膦酰基，聚芳基，取代的聚芳基，C

杂原子如氮可具有氢取代基和/或满足杂原子价态的本文所述有机化合物的任何容许的取代基。应当理解，“取代”或“取代的”包括暗示的限制条件：这些取代是依据于被取代原子和取代基所容许的价态，并且取代产生稳定化合物，即不会例如通过重排、环化、消除等而自发地进行转化的化合物。

治疗有效的治疗是这样的治疗：其实现了损伤的一种或多种症状的缓解如改进的形态恢复(即，增强的组织活性)和/或行为恢复。该改进可以表征为在外伤性中枢神经系统损伤之后在行为恢复和/或解剖恢复的速率和/或程度上的增加。神经退行性疾病是神经元在中枢神经系统中的进行性丧失。本文中所使用的“神经保护”是在外伤性中枢神经系统损伤之后的神经退行性疾病的遏制和/或逆转。多种生理活动导致在外伤性中枢神经系统损伤之后的中枢神经系统组织的神经退行性疾病。这些活动例如包括：脑水肿、血管完整性的破坏、在免疫和炎症反应上的增加、脱髓鞘作用和脂质过氧化作用。本制剂可以用于在中枢神经系统外伤性损伤之后降低和/或防止导致神经退行性疾病的生理活动，包括降低或消除神经元细胞死亡、水肿、局部缺血和提高组织活性。

A.神经活性类固醇

神经活性类固醇(或神经类固醇)是通过与神经递质门控离子通道相互作用而迅速改变神经元兴奋性的天然、合成或半合成类固醇。神经活性类固醇的作用是结合到膜结合的受体如用于抑制和(或)兴奋神经递质的那些，包括GABA

类固醇可根据化学结构和生理活性分类为功能组并包括雌激素、孕激素和雄激素。特别感兴趣的是孕激素(本文中称为“孕激素(progestin)”或“孕激素(progestogen)”)和它们的衍生物和生物活性代谢产物。这个大家族成员包括公开在Remington'sPharmaceutical Sciences、Gennaro等人、Mack Publishing Co.(第18版，1990)、990-993中的类固醇激素。就像所有其他类型的类固醇一样，立体异构对于性激素而言是很重要的。可以使用本文中所用的各种孕激素(即孕酮)和它们的衍生物(包括合成和天然产物)，以及孕激素代谢产物如孕酮。

本文中所使用的术语“孕酮”表示孕激素家族的成员并包括21碳类固醇激素。孕酮亦称D4-孕烯-3,20-二酮；Δ4-孕烯-3,20-二酮；或孕-4-烯-3,20-二酮。本文中所使用的“合成孕激素”是结构与孕酮结构相关的分子，其是通过合成方式获得，并且保留了孕酮的生物活性(即，治疗外伤性中枢神经系统损伤)。

代表性合成孕激素包括但不限于，在孕酮环的17-位处进行取代来引入羟基、乙酰基、羟基乙酰基、脂肪族基、硝基或杂环基，从而改性以产生17α-OH酯(即己酸17α-羟基孕酮酯)，以及在孕酮上引入6-甲基、6-烯和6-氯取代基来改性(即乙酸甲羟基孕酮酯、乙酸甲地孕酮酯和乙酸氯地孕酮酯)，并且其保持了孕酮的生物活性(即治疗外伤性中枢神经系统损伤)。此类孕激素衍生物包括5-脱氢孕酮，6-脱氢-逆孕酮(6-dehydro-retroprogesterone)(地屈孕酮(dydrogesterone))，异孕烷醇酮(allopregnanolone)(别孕烯-3α或3β-醇-20-酮)，双醋炔诺醇(ethynodiol diacetate)，己酸羟基孕酮酯(hydroxyprogesteronecaproate)(孕-4-烯-3,20-二酮，17-(1-氧代己基)氧基)；左炔诺孕酮(levonorgestrel)，炔诺酮(norethindrone)，乙酸炔诺酮酯(norethindrone acetate)(19-去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮(19-norpregn-4-en-20-yn-3-one)、17-(乙酰氧基)-,(17α)-)；异炔诺酮，甲基炔诺酮，孕烯醇酮(pregnenolone)和乙酸甲地孕酮酯。

有用的孕激素还可以包括别孕酮-3α或3β，20α或20β-二醇(参见Merck Index258-261)；别孕烷-3β,21-二醇-11,20-二酮；别孕烷-3β,17α-二醇-20-酮；3,20-别孕烷二酮，别孕烷-3β,11β,17α,20β,21-五醇；别孕烷-3β,17α,20β,21-四醇；别孕烷-3α或3β,11β,17α,21-四醇-20-酮，别孕烷-3β,17α或20β-三醇；别孕烷-3β,17α,21-三醇-11,20-二酮；别孕烷-3β,11β,21-三醇-20-酮；别孕烷-3β,17α,21-三醇-20-酮；别孕烷-3α或3β-醇-20-酮；孕烷二醇；3,20-孕烷二酮；孕烷-3α-醇-20-酮；4-孕烯-20,21-二醇-3,11-二酮；4-孕烯-11β,17α,20β,21-四醇-3-酮；4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3,11-二酮；4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3-酮和孕烯醇酮甲基醚。此外，孕激素衍生物还包括与无毒有机酸如乙酸、苯甲酸、马来酸、苹果酸、己酸和柠檬酸的酯和无机盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。其他合适的孕激素包括阿法沙龙(alphaxalone)、阿法多龙(alphadolone)、羟孕二酮(hydroxydione)和米那索龙(minaxolone)。

另外的合适的神经活性类固醇公开在美国专利申请公开US2011/0092473和US2010/0317638和U.S.专利5,232,917中，这些文献通过引用来将在其中所描述的神经活性类固醇并入在本文中。

在某些实施方案中，神经活性类固醇是由式I定义的

其中，

R

R

R

当在C4和C5以及C5和C6之间的键是单键时R

R

R6是氢或烷基、烷氧基、氨基、硝基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、烯基或者炔基基团；

R

R

R

或者R

R

R

R

并且其中虚线表明可存在单键或双键。

在具体的实施方案中，类固醇是一系列镇静催眠的3α-羟基环A-还原的孕烷类固醇(sedative-hypnotic 3alpha-hydroxy ring A-reduced pregnane steroids)中的一种或多种，其包括孕酮和去氧皮质酮的主要代谢产物，分别为3α-羟基-5α-孕烷-20-酮(异孕烷醇酮)和3α,21-二羟基-5α-孕烷-20-酮(别四氢DOC(allotetrahydroDOC))。这些3α-羟基类固醇不会与经典的细胞内类固醇受体相互作用，而是会以立体选择性并以高亲和性结合到脑中的主要抑制神经递质γ-氨基-丁酸(GABA)的受体上。

在某些实施方案中，神经活性类固醇是孕酮、异孕烷醇酮或者其他孕酮类似物。在具体实施方案中，神经活性类固醇是异孕烷醇酮或其衍生物。示例性的衍生物包括但不限于，(20R)-17β-(1-羟基-2,3-丁二烯基)-5α-雄甾烷-3α-醇(HBAO)。另外的衍生物描述在WO2012/127176中。

异孕烷醇酮的亲脂性会使得其在配制用于体内给药时与众不同。如上所述，异孕烷醇酮可以用基质如环糊精来配制，从而改进溶解度。替代地或附加地，可以将异孕烷醇酮进行改性以求提高溶解度。例如，可以将极性基团引入在位置16α，目的是增加水溶性、脑可进入性和神经活性类固醇的效力，如在Kasal等人、J.Med.Chem.、52(7)、2119-215(2009)中所述的。

本文中所使用的“神经活性类固醇”也包括药学上可接受、药理上有效的神经活性类固醇的衍生物，包括单独的神经活性类固醇对映体(右旋和左旋对映体)以及它们的药学上可接受的盐，神经活性类固醇对映体混合物以及它们的药学上可接受的盐，和神经活性类固醇的活性代谢产物以及它们的药学上可接受的盐，除非另有说明。应当理解，在某些情况下，可能需要根据神经活性类固醇外消旋混合物的相对活性来调整对映体、衍生物和代谢产物的剂量。

本文中所使用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸加成或碱加成盐来改性。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机酸或有机酸盐；和酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括常规无毒盐或例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。这样的常规无毒盐包括：从无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸中所获得的那些；和从有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙基磺酸盐中所制备的盐。

该化合物的药学可接受的盐可以通过常规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般地，这些盐的制备可包括，将游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸在水或有机溶剂、或两者的混合物中反应；通常，优选的是非水介质例如醚、醋酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在Remington’s Pharmaceutical Sciences、第20版.、Lippincott Williams&Wilkins、Baltimore、MD、2000、第704页中可以找到适当的盐的清单。

本文使用的短语“药学可接受的”是指这些化合物、物质、组合物和/或剂型在合理的医学判断的范围内，适合用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变应性应答、或其他问题，或有与合理的益处/风险比相称的并发症。

神经保护类固醇一般含有一个或多个手性中心，因此存在一个或多个立体异构体。这样的立体异构体能够制备和/或分离为单独的对映体、非对映体的混合物或外消旋混合物。

本文使用的术语“立体异构体”是指由相同原子构成的具有相同键顺序，但具有不同的不可互换的原子三维排列的的化合物。三维排列称作构型。在本文中使用的术语“对映体”是指两种立体异构体，它们是互相不重叠的镜像。本文使用的术语“旋光异构体”相当于术语“对映体”。本文中所使用的术语“非对映异构体”是指不是镜像而且也不可重叠的两个立体异构体。术语“外消旋体”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”是指相同份数的对映体的混合物。术语“手性中心”是指与四个不同基团连接的碳原子。实现对映体对的分离所必需的适当手性柱、洗脱剂和条件的选择是使用标准技术的本领域技术人员所公知的(参见例如Jacques、J.等人、“Enantiomers、Racemates、and Resolutions”、John Wiley and Sons、Inc.,1981)。

B.剂量和药物代谢动力学

包括治疗有效浓度的孕酮、异孕烷醇酮或合成孕激素的组合物可以利用任何在本领域中已知的可接受方法来给药。例如，包括孕酮、异孕烷醇酮或合成孕激素的药物组合物可以通过任何方法(包括肌内(IM)注射、皮下(SC)注射、鞘内给药或经由肺、鼻或粘膜给药途径)来给药。设计制剂来模拟内部-CNS(intra-CNS)水平，该内部-CNS水平的实现用孕酮、异孕烷醇酮或合成孕激素来进行，该孕酮、异孕烷醇酮或合成孕激素的给药通过输注进行，历时约1至约120小时，更优选历时约24至约72小时，历时约48至约96小时，或历时约24至约120小时。

在一个实施方案中，孕酮、异孕烷醇酮或合成孕激素的给药剂量等同于约0.1ng至约100g/每kg体重、约10ng至约50g/每kg的体重、约100ng至约1g/每kg的体重、约1μg至约100mg/每kg的体重、约1μg至约50mg/每kg的体重、约1mg至约500mg/每kg的体重和约1mg至约50mg/每kg的体重的肠胃外给药。另外，孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的给药所达到的治疗有效剂量的量为约0.1ng、1ng、10ng、100ng、1μg、10μg、100μg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、500mg(基于每kg的体重计)或更大。虽然孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素一天可以给药一次或数次，和治疗时间可以是每天一次，历时约1、2、3、4、5、6、7天或以上；但是更优选的给药为以单独剂量单位或者数个较小剂量单位形式的单次剂量，或者为以一定间隔通过细分剂量来多次给药。例如，剂量单位的给药可以为损伤后约0小时至约1小时，约1小时至约24小时，约1至约72小时，约1至约120小时或约24小时到至少约120小时。或者，剂量单位的给药可以为损伤后的约0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、40、48、72、96、120小时或更长。在初始给药之后的随后的剂量单位的给药可以是任何时间从而达到疗效。例如，增加的剂量单位的给药可以保护受试者免受水肿的二次波及，这可能发生在第一次损伤后的若干天内。用孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的疗法可以改为包括孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的多级给药方案，其中孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的给药在两个或两个以上时间段，优选的组合时间为约12小时至约7天，包括，1、2、3、4或5天或约15、15、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140或144小时或约1到24小时，约12到36小时，约24到48小时，约36到60小时，约48到72小时，约60到96小时，约72到108小时，约96到120小时或者约108到136小时。在一个实施方案中，孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素两级给药方案的组合时间为约1天至约5天；在其他实施方案中，孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的两级给药方案的组合时间为约1天至约3天。在一个实施方案中，将孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素(其将要在孕酮、异孕烷醇酮或合成孕激素的两级给药方案的第一和第二时间段期间给药)的总每小时剂量加以选择，以使得孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素较高的总每小时剂量在第一时间段中给予而孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的较低的每小时剂量在第二时间段中给予。个体的孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的两级给药方案的第一和第二时间段可以是变化的，这取决于个体的健康和创伤伤害的历史。通常，在1天到5天的孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的两级给药方案中，受治疗者的孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的较高总每小时剂量给药持续时间为至少1、2、3、4、5、6、12或24小时。可以相应地调整第二时间段的长度并且范围例如为约12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时或者约12至约36小时，约24至约36小时，约24至约48小时，约36小时至约60小时，约48小时至约72小时，约60小时至约84小时，约72小时至约96小时或者约108小时至约120小时。因此，例如，当孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的两级给药方案的合并时间为3天时，孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的较高的总剂量可以在第一小时以内来给药，和孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的较低的总每小时剂量的给药持续时间可以为2到72小时。

在曲线下的面积(AUC)是指在曲线(其记录了在参考孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素标准物的IV给药之后的孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素在给定时间的血清浓度(nmol/L))下的面积。对于“参考孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素标准物”，是指用作确定孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的总每小时剂量(其将要给药于患有外伤性中枢神经系统损伤的人类受治疗者以便获得期望的正面效果即正的治疗响应(该正面效果即正的治疗响应，就在没有给药孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的情况下所观察到的而言，是改善的))的基准的孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的制剂。在一个实施方案中，待给药的孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的剂量确保最终的孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的血清含量水平为约100ng/ml至约1000ng/ml，约1100ng/ml至约1450ng/ml，100ng/ml至约250ng/ml，约200ng/ml至约350ng/ml，约300ng/ml至约450ng/ml，约350ng/ml至约450ng/ml，约400ng/ml至约550ng/ml，约500ng/ml至约650ng/ml，约600ng/ml至约750ng/ml，约700ng/ml至约850ng/ml，约800ng/ml至约950ng/ml，约900ng/ml至约1050ng/ml，约1000ng/ml至约1150ng/ml，约100ng/ml至约1250ng/ml，约1200ng/ml至约1350ng/ml，约1300ng/ml至约1500ng/m。在具体实施方案中，孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的血清水平为约100ng/ml、250ng/ml、300ng/ml、350ng/ml、360ng/ml、370ng/ml、380ng/ml、390ng/ml、400ng/ml、410ng/ml、420ng/ml、430ng/ml、440ng/ml、450ng/ml、500ng/ml、750ng/ml、900ng/ml、1200ng/ml、1400ng/ml或1600ng/ml。在其他实施方案中，恒定的孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素疗法或两级孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素疗法包括最终时间段，在最终时间段中孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的给药逐渐减少。对于“逐渐减少给药”，其是指一种给药方案，该给药方案降低给药于患者的剂量并因此产生孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的逐渐降低和最终消除，其或者以固定的一段时间，或者该时间取决于医师基于常规监视受治疗者对于外伤性中枢神经系统损伤的治疗反应所作的经验判断。逐渐减少的孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素给药的时间可以为约12、24、36、48小时或更长的。可选择地，逐渐减少的孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素给药的时间的范围可以为约1到12小时、约12至约48小时或者约24至约36小时。所使用的药物逐渐减少可以是“线性”逐渐减少。例如，自500mg开始的“10％”线性逐渐减少的运转方式可以为500、450、400、350、300、250、200、150、100、50。或者，可以使用指数性逐渐减少，如果以上概述的程序用作例子，则该指数性逐渐减少会是，例如500、450、405、365、329、296、266、239等等。因此，在本发明的方法中可以使用约5％、10％、20％、30％或40％线性或指数性逐渐减少。另外，可以使用约1％到5％，约6％到10％，约11％到15％，约16％到20％，约21％到25％，约26％到30％，约31％到35％，约36％到40％的线性或指数性逐渐减少。

当接受治疗的受治疗者，在完成第一周期的治疗之后，显示出部分反应或复发时，则会需要后续过程的孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素治疗来实现部分或完全的治疗反应。因此，在自第一次治疗时间(它可以包括恒定的孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素给药方案或孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的两级给药方案)之后的一段空闲时间，受治疗者可以接受一次或多次附加治疗时间段，其包括恒定的或两级的孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素给药方案。在治疗时间之间的空闲的这样的一段时间本文中称为不连续的时间段。据认为，不连续时间段的长度取决于受治疗者用任何在先的孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素疗法的治疗时间段所获得的反应的程度(即完全对部分)。这些多个治疗疗程本文中称为维持周期，其中各维持周期包括孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的完全恒定的或两级给药方案。对于“孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素的完全两级给药方案”，其是意指孕酮、异孕烷醇酮或者合成孕激素给药的第一时间段和第二时间段都已经给药于受治疗者。多个维持周期的必要性可以通过监测患者的生理和行为改善来评价。在维持周期之间的时间可以为约1小时、15小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或其他的此类落入约1天至约14天的范围的时间段。

本文中所使用的“约”是指大约加或减百分之十。

C.制剂

神经活性类固醇制剂含有一种或多种神经活性类固醇并结合有一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些情况下，制剂含有一种神经活性类固醇。在其他情况下，制剂包括两种或更多种神经活性类固醇的混合物。可以将神经活性类固醇作为中性化合物、药学上可接受的盐和/或前体药物或代谢产物来引入在下述制剂中。

药物制剂可以设计为一种或多种神经活性类固醇以治疗有效的量进行立即释放、持续释放、延迟释放和/或突释。在一种实施方案中，制剂提供了“负荷剂量”的初始突释，随后持续释放以保持治疗有效的剂量。这可以通过使用延迟和/或延长释放制剂来完成。

1.神经活性类固醇的溶液化(solubilization)

许多神经活性类固醇具有有限的水溶解度。为了确保制剂能够输送治疗有效的剂量，可以使用各种方法来提高神经活性类固醇的溶解度和生物相容性。例如参见“Water-Insoluble Drug Formulation”、第2版、编者为Rong Liu(CRC Press、Boca Raton、FL、2008)。使用下述的技术，可以制备一种或多种神经活性类固醇的溶液化的制剂。可以将这些溶液化的制剂进一步引入到描述在第2部分和第3部分中的肠胃外和非肠胃外制剂中

a.包络物

神经活性类固醇溶解度可以通过包络作用(即宿主-寄客型制剂)来改善。当非极性分子(即，寄客，如具有糟糕的水稳定性的药物)或分子的一部分嵌入到另一分子或分子的基团的非极性空腔(即，宿主)中的时候，则形成包络物。如果单数宿主分子或复数宿主分子显示出好的水溶解度，则宿主-寄客复合物的溶解度大于单独寄客的溶解度。

含有或包括一种或多种神经活性类固醇的包络物可以使用所有合适的宿主分子(host molecule or molecules)来形成。例如，神经活性类固醇的水溶解度可以通过环糊精的包络作用来增加。类固醇-环糊精复合物在本领域中是已知的。例如参见Backensfeld等人的美国专利7,569,557和Zoppetti等人的美国专利申请公开US 2006/0058262。

葡聚糖是细菌和酵母产生的可溶解多糖。它们的特征在于占优势(>95％)的α(1-6)主链键和通常在支化点1、2的不同比例的α(1-2)、α(1-3)和α(1-4)键。糊精是部分水解的葡萄糖均聚物，其完全由α(1-4)主链键接组成。

环糊精是含有或包括六(α-环糊精)，七(β-环糊精)，八(γ-环糊精)或更高α-(1,4)-键接的葡萄糖残基的环状低聚糖。环糊精的羟基基团取向于环的外部同时糖苷氧和两环的非可交换氢原子朝向于腔室的内部。结果，环糊精拥有与赋予水溶解度的亲水外部结合的疏水内部腔室。在与疏水药物例如神经活性类固醇组合时，该神经活性类固醇(即，寄客)插入到环糊精(即，宿主)的疏水内部。作为环糊精环的疏水外部的结果，宿主-寄客型复合物保持了水溶解度。

神经活性类固醇-环糊精复合物，当溶解度允许时，能够结合到下述的肠胃外和非肠胃外制剂中的任何一种。如果需要，固体神经活性类固醇-环糊精复合物的水溶解度可以通过冻干分离作为固体的神经活性类固醇-环糊精复合物(通过冷冻干燥)和/或通过微粒化固体神经活性类固醇-环糊精复合物来进一步增强。

该环状的取向提供了在外部为亲水性和在内部为亲油性的截锥结构。当在该腔室内部部分地或完全地含有寄客分子时，则形成了环糊精复合体。母体α-、β-和γ-环糊精(特别是β)具有有限的水溶解度并且当肠胃外给药时显示出毒性。因此，母体环糊精结构可以进行化学改性来产生肠胃外安全的CD衍生物。该改性典型地在2、3或者6位羟基中的一个或多个处进行。

神经活性类固醇-环糊精复合物优选是由选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和其衍生物的环糊精形成的。环糊精可以进行化学改性以使得大环的伯或仲羟基基团或两者的一些或全部能够用侧挂基团进行官能化。合适的侧挂基团包括但不限于，亚磺酰基，磺酰基，磷酸酯基，酰基，和C

合适的用于神经活性类固醇如异孕烷醇酮制剂的环糊精的例子，可以包括公开在美国专利5,874,418；6,046,177；和7,635,733中的环糊精，它们通过引用来引入在本文中。用于神经活性类固醇制剂的合适的环糊精的其他例子非穷举性地包括α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，甲基α-环糊精，甲基β-环糊精，甲基γ-环糊精，乙基β-环糊精，丁基α-环糊精，丁基β-环糊精，丁基γ-环糊精，戊基γ-环糊精，羟乙基β-环糊精，羟乙基γ-环糊精，2-羟丙基α-环糊精，2-羟丙基β-环糊精，2-羟丙基γ-环糊精，2-羟丁基β-环糊精，乙酰基α-环糊精，乙酰基β-环糊精，乙酰基γ-环糊精，丙酰基β-环糊精，丁酰基β-环糊精，丁二酰基α-环糊精，丁二酰基β-环糊精，丁二酰基γ-环糊精，苯甲酰基β-环糊精，棕榈基β-环糊精，甲苯磺酰基β-环糊精，乙酰基甲基β-环糊精，乙酰基丁基β-环糊精，葡糖基α-环糊精，葡糖基β-环糊精，葡糖基γ-环糊精，麦芽糖基α-环糊精，麦芽糖基β-环糊精，麦芽糖基γ-环糊精，α-环糊精羧甲基醚，β-环糊精羧甲基醚，γ-环糊精羧甲基醚，羧甲基乙基β-环糊精，磷酸酯α-环糊精，磷酸酯β-环糊精，磷酸酯γ-环糊精，3-三甲基铵-2-羟丙基β-环糊精，磺基丁基醚β-环糊精，羧甲基α-环糊精，羧甲基β-环糊精，羧甲基γ-环糊精，以及它们的组合。

优选的环糊精包括但不限于，烷基环糊精，羟基烷基环糊精，例如羟基丙基β-环糊精、羧基烷基环糊精和磺基烷基醚环糊精，例如磺基丁基醚β-环糊精。

在具体的实施方案中，环糊精是α、β或者γ环糊精，其在表面上具有许多电荷(如负性或正性)。在更具体的实施方案中，环糊精是含有或包括多个在生理pH是负电荷的官能团的β-环糊精。这样的官能团的例子包括，但不限于，在生理pH是负电荷的羧酸(羧酸根)基，磺酸根(RSO

在一个实施方案中，环糊精是用多个磺基丁基醚基团官能化的β-环糊精。这样的环糊精是按商品名

在其他实施方案中，环糊精具有在生理pH是负电荷的的多个官能团。合适的正电荷基团包括，但不限于，季铵基团。示例环糊精包括，但不限于，单-6(A)-丁基铵-6(A)-脱氧-β-环糊精甲苯磺酸盐(BuAM-β-CD)和胺-和胍-衍生化的β-环糊精(βCD)。

优选，环糊精的存在量为大约整体制剂的0.1％至约40％w/w，优选约5％至约40％w/w，更优选约10％至约40％w/w，最优选约10％至约35％w/w。在某些实施方案中，环糊精的浓度为约15％至约35％w/w，优选约20％至约35％w/w，更优选约30％至约35％w/w。在一个实施方案中，制剂含有约1至约2、优选约1.5mg神经活性类固醇(如，异孕烷醇酮)，基于每ml的环糊精如

b.离子交换树脂

离子交换树脂(IER)是高分子量水不溶性的聚合物，在其基体中含有或包括固定的正电荷或负电荷的官能团，其对于相反电荷的抗衡离子而言具有亲合力。IER是能够与周围的介质进行可逆地和化学计量地交换的不溶性高分子量固体聚电解质。IER是苯乙烯(二乙烯基苯)共聚物，其含有或包括

-酸性基团：对于阳离子E.R为羧基或磺基，

-碱性基团：对于阴离子E.R为季铵

基于所交换的离子物质的性质，IE过程对于阳离子交换(CE)或阴离子交换(AE)而言是已知的。IE过程本质上是竞争的。实践上，以离子形式的药物(通常为溶液)与适当的IER形式的复合物(已知为“树脂酸盐”)混合。

树脂酸盐的性能受几个因素支配，它们例如：

1.药物溶液的pH和温度；

2.药物和IER的分子量和电荷强度；

3.几何学；

4.混合速度；

5.药物溶液的离子强度；

6.IER的交联度和颗粒尺寸；

7.溶剂的性质；和

8.药物物质和IER之间的接触时间。

一般来说，IER组成为直径约0.5–1.2mm的球状小珠。最常用的类型在颜色上是不透明的黄色，虽然其他颜色也有报道。IER的各自球状颗粒的结构是相似于均匀凝胶的。发生球状体积的收缩或膨胀是基于IER所存在的离子环境。

控制或持续释放系统的主要缺点是剂量倾卸，造成毒性增加的风险。离子交换树脂提供更好的药物保持性能并预防了剂量倾卸。相比于简单的基体(仅由于物理性能)而言，离子交换树脂的聚合(物理)和离子(化学)性能，会释放更均匀的药物。强的IER树脂酸盐所装载的药物提供了简单形式的控制或持续释放输送系统。树脂酸盐可以直接填装在胶囊中、悬浮在液体中、悬浮在基体中或压缩入片剂。药物将由离子交换现象慢慢地释放并被吸收。

树脂酸盐的微胶囊化对于药物释放(口服释放或长效释放)而言提供了更好的控制。来自包衣树脂酸盐的药物的吸收是抗衡离子进入包衣树脂酸盐并且通过离子交换方法从药物树脂复合物中释放药物离子和药物离子通过膜扩散到溶解介质的结果。在期望水平的设计的释放速率可以通过优化包衣厚度来获得。树脂酸盐的微胶囊化可以通过空气悬浮包衣(Wurster工艺)、界面聚合、溶剂蒸发或盘式包衣来实现。

树脂酸盐的包衣的改性，例如通过用聚乙二醇400预处理的，能够用于保持几何结构和改善包衣工艺。然后将预处理的树脂酸盐用乙基纤维素或任何其他水不溶性的聚合物进行包覆。聚乙二醇有助于控制基质在水中的溶胀率，而外部的乙基纤维素包衣改进离子进出系统的扩散模式。控制或持续释放系统的主要缺点是剂量倾卸，造成毒性增加的风险。离子交换树脂提供更好的药物保持性能并预防了剂量倾卸。相比于简单的基质而言，离子交换树脂的聚合(物理)和离子(化学)性能，释放更均匀的药物。

强的IER树脂酸盐所装载的药物提供了简单形式的控制或持续释放输送系统。树脂酸盐可以直接填装在胶囊中、悬浮在液体中、悬浮在基体中或压缩入片剂。药物将由离子交换现象慢慢地释放并被吸收。

有一些离子交换树脂适合于药物静脉内给药。例如，Shimada、等人，在JpnJ.Antibiot.1985年9月；38(9):2496-502、中描述了关于未改性的静脉内干燥离子交换树脂处理的人类正常免疫球蛋白的临床研究，SM-4300显示疗效为没有明显的退烧效果、调理素作用或愈合损伤。

c.脂质载体

为了促进水溶解度差的神经活性类固醇的给药，可以使用各种脂质载体。

脂质乳液

神经活性类固醇可以通过使用脂质乳液来组合地悬浮或溶解。脂质乳液在现有技术中是已知的。例如参见Long等的美国专利6361792；Zhang等人的美国专利7,550,155和美国专利申请公开US 2006/0067952。脂质乳液制剂通常包括一种或多种神经活性类固醇、油组分、乳化剂和水。

油组分可以是甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的组合。在某些情况下，油组分包括在一种或多种脂肪酸和除丙三醇之外的醇之间形成的酯。油组分可以是，例如，植物油如杏仁油、琉璃苣籽油、黑加仑籽油、玉米油、红花油、大豆油、芝麻油、棉籽油、花生油、橄榄油、菜籽油、椰子油、棕榈油、芸苔(canola)油或它们的组合。植物油通常是由C

乳化剂通过防止乳液分离成单独油相和水相来用来稳定脂质乳液。合适的乳化剂包括，但不限于，丙二醇单-和二-脂肪酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯共-聚合物和嵌段共-聚合物，脂肪醇硫酸酯的盐，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚乙二醇甘油醚的酯，油和蜡型乳化剂，甘油单硬脂酸酯，甘油脱水山梨糖醇脂肪酸酯和磷脂。在某些情况下乳化剂是磷脂。

在某些情况下，乳化剂是维生素E衍生物。合适的维生素E衍生物包括，但不限于，α-生育酚草酸酯，α-生育酚丙二酸酯，α-生育酚琥珀酸酯，α-生育酚戊二酸酯，α-生育酚己二酸酯，α-生育酚庚二酸酯，α-生育酚辛二酸酯，α-生育酚壬二酸酯和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)。

示例性的磷脂包括，磷脂酰氯，卵磷脂(磷酸化二酰基甘油酯的胆碱酯的混合物)，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油，具有约4至约22个碳原子和更一般地为约10至约18个碳原子和不同的饱和度的磷脂酸。优选地，磷脂是天然来源。天然存在的磷脂包括大豆卵磷脂，蛋卵磷脂，氢化大豆卵磷脂，氢化蛋卵磷脂，鞘氨醇，神经节苷脂，和植物鞘氨醇，以及它们的组合。

合适的脂质乳液通常含有约1％到40％w/v油组分和约0.1％到7.5％w/v乳化剂。合适的市售的脂质乳液所包括的脂质乳液含有或包括大豆油，如

脂质乳液可以任选地含有一种或多种另外的组分。例如，脂质制剂可以含有一种或多种无水的可混溶的共-溶剂，如醇或二醇。在一些优选的制剂中，将存在的甘油和/或丙二醇作为共-溶剂。

许多脂质乳液能够支持细菌生长。因此，在某些情况下，可以将一种或多种组分添加到脂质乳液制剂中来防止或减速细菌生长，该组分例如依地酸二钠、柠檬酸、偏亚硫酸盐、苄基醇、一种或多种对-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸或乙基汞硫代水杨酸钠。

另外，脂质乳液可以含有一种或多种用来改变或稳定溶液的pH的试剂，包括磷酸盐缓冲剂，醋酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。

在一个实施方案中，制剂是一种水包油乳液，其所含有的或所包括的治疗有效量的一种或多种神经活性类固醇溶解在溶液中，该溶液含有或包括约1％w/v至约25％w/v大豆油，约0.5％至约7.5％w/v蛋黄磷脂，和约0.5％w/v至约5％w/v的可混溶的共-溶剂。

在另一个实施方案中，制剂是一种水包油乳液，其所含有的或所包括的治疗有效量的一种或多种神经活性类固醇溶解于溶液中，该溶液含有或包括约1％w/v至约15％w/v大豆油，约1％w/v至约15％w/v红花油，约0.5％至约7.5％w/v蛋磷脂，和0.5％w/v至约5％w/v的可混溶的共-溶剂。

脂质乳液可以按以上所述来给药，或引入到下述的肠胃外制剂里。

脂质体

可以将一种或多种神经活性类固醇引入到脂质体中。如本领域中已知的，脂质体通常获自磷脂或其他脂质物质。参见，例如，“Remington-The science and practice ofpharmacy”、第20版、Jennaro等(Phila、Lippencott、Williams、and Wilkens、2000)。

脂质体通常获自磷脂或其他脂质物质。脂质体通过在含水介质中所分散的单-或多-层状水合液晶来形成。可以使用任何能够形成脂质体的非毒性的、生理上可接受的和可代谢的脂质。呈脂质体形态的本公开的组合物，除一种或多种神经活性类固醇之外，还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂和其他合适的赋形剂。

合适的脂质的例子是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，天然和合成的都行。形成脂质体的方法在现有技术中是已知的。参见，如，Prescott、Ed.、Methods in Cell Biology、Volume XIV、Academic Press、New York p.33et seq.、1976脂质体可以是阳离子脂质体(例如，基于DOTMA、DOPE、DC胆固醇)或阴离子脂质体。如果需要，脂质体可以进一步包括蛋白质来促进靶向特定细胞。可以将包括化合物和阳离子脂质体的组合物的给药施加到血液，从而传入到靶器官或吸入到呼吸道，以便靶向呼吸道的细胞。

一种或多种神经活性类固醇的配制可以使用市售的脂质体制剂如

一种或多种神经活性类固醇还可以使用囊泡来配制。囊泡是包括非离子表面活性剂的复层或单层泡。溶质的水溶液由从表面活性剂大分子的组装得到的双分子层所封装。类似于脂质体，囊泡也用于靶向传输，例如，抗癌药物，包括氨甲喋呤、阿霉素和免疫佐剂。通常认为它们与传递质体(由两亲的碳水化合物和含有或包括氨基的聚合物如壳聚糖制备的泡)并不相同。

一种或多种神经活性类固醇还可以使用纳米红质体来输送。纳米红质体是由红细胞经由透析(通过具有规定孔隙大小的过滤器)而制成的纳米泡。这些泡可以装载有一种或多种神经活性类固醇。

脂质纳米乳液

也可以使用脂质纳米乳液。脂质纳米乳液在现有技术中是已知的。参见，例如，Chen等人的美国专利申请公开US 2007/0207173和Elbayoumi等人的美国专利申请公开US2001/0045050。脂质纳米乳液的制备可以如下：将以上所述的脂质乳液中的任何一种通过使用例如高压均化器或经由转相温度法(PIT)进行微乳化。

在含有或包括神经活性类固醇的优选的脂质纳米乳液中，包括作为乳化剂的维生素E琥珀酸酯和/或维生素E TPGS。

如果需要，脂质纳米乳液可以进一步进行冻干。参见，例如，美国专利公开US2011/0015266。

脂质纳米乳液可以按以上所述来给药，或引入到下述的肠胃外或非肠胃外制剂里。

预浓缩物所包括的油相具有至少一种脂肪酸油。本发明的脂肪酸油包括至少一种多不饱和脂肪酸。术语“多不饱和脂肪酸”包括具有至少50wt％或更高的多不饱和脂肪酸的那些脂肪酸。多不饱和脂肪可以发现在谷物产品、鱼和海产食品(鲱鱼、鲑鱼、鲐鱼、星鲽)、大豆和鱼油中。多不饱和脂肪酸包括ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸。多不饱和脂肪酸包括亚油酸和亚麻酸。优选的多不饱和脂肪酸包括二十碳五烯酸，二十碳五烯酸的盐，二十二碳六烯酸，二十二碳六烯酸的盐，二十碳五烯酸的甘油三酸酯，二十二碳六烯酸的甘油三酸酯，二十碳五烯酸的乙酯或二十二碳六烯酸的乙酯。

多不饱和脂肪酸包括ω-3脂肪酸油和中链甘油三酸酯(MCT)。含有约6到14个碳原子、优选约8到12个碳原子的中链甘油三酸酯是适合用于油相的。优选的中链甘油酯包括，例如，辛酸的/癸酸的甘油三酸酯如“Migriol810”，“Migriol 812”(两者都是商品名，由Huls Co.、Ltd.制造，可获自Mitsuba Trading Co.、Ltd.)，甘油基三辛酸酯(三辛精)如“Panasate 800”(商品名，由NOF Corporation、Japan制造)。

预浓缩物包括乳化剂组分。该乳化剂组分具有一种或多种表面活性剂。表面活性剂包括任何既具有极性头基团(其积极地更喜欢由水来溶剂化)又具有疏水尾(其由水不能良好溶剂化)的分子。油相与乳化剂组分的比例就由该预浓缩物制备的纳米乳液的毒性而言是重要的。适合于应用于预浓缩物和乳液的表面活性剂包括各种阴离子和非离子表面活性剂，以及其他能够促进形成水包油乳液的乳化化合物；只要它们是在GRAS(通常认为安全)名单中并是批准用于人类食用的就行，如卵磷脂、solutol HS-15(12-羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯)、聚山梨酯80或Cremophore EL(聚乙氧基化的蓖麻油)。参见McCutcheon's第1卷：Emulsifiers and Detergents North American Edition、1996(通过引用来并入到本文中)。

2.肠胃外给药的制剂

可以配制本文所述的化合物来用于肠胃外给药。本文中所使用的“肠胃外给药”是指静脉内或动脉内给药。

粒子尺寸降低

一种或多种神经活性类固醇的溶解度可以通过降低药物粒子尺寸来改善。通过降低粒子尺寸，提高了药物粒子的表面积与体积之比，导致提高的药物粒子的溶剂化性。

粒子尺寸降低的实现可以使用各种微粒化技术，其包括但不限于，研磨、碾磨(例如气-磨碾磨(喷射碾磨)、球磨)、凝聚、高压均化、喷雾干燥和/或超临界流体结晶。在一些情况下，粒子通过机械冲击(如通过锤磨机、球磨机和/或针磨机)来进行尺寸变化。在一些情况下，粒子借助于流体能量(如通过螺旋喷射磨机、环流喷射磨机和/或流化床喷射磨机)来进行尺寸变化。在微粒化之后，药物粒子可以进行进一步处理。例如，微粒化药物粒子可以进行包覆以便进一步影响溶解度和/或药物释放。

取决于微粒化工艺和相关的活性剂，微粒化药物粒子可以是结晶或无定形的。使用微粒化技术，能够形成10nm到100微米的药物粒子。药物粒子的平均粒子尺寸和分布可以通过选择微粒化技术以及通过改变工艺条件来控制。因此，可以制备含有药物纳米粒子、药物微米粒子和它们的组合的药物粒子制剂。可以选择适当的微粒化技术来让所产生的药物粒子群体具有单分散或多分散粒子尺寸分布。生产单分散药物粒子的方法在现有技术中是已知的。另外，药物粒子的群体在微粒化之后可以进行分离，从而让获得的药物粒子群体具有所要求的尺寸范围和分布。

除提高溶解度之外，微粒化还可以用来控制药物释放曲线。由于不同大小的药物粒子会以不同速率并历时不同时间段来溶解，所以微粒化可用于制备控制释放、持续释放、脉冲控释和延迟释放制剂。例如，可以混合具有不同平均颗粒尺寸和/或不同颗粒尺寸分布的微粒化药物粒子的群体。所获得的混合物显示出将药物释放曲线将会是药物粒子的组分群体的药物释放曲线的结合。在一些实施方案中，含有或包括不同神经活性类固醇的微粒化药物粒子可以进行混合以便进行综合治疗。

微粒化药物粒子可以引入到肠胃外和非肠胃外制剂(以下描述为在固体或流体载体中的悬浮体或分散体)中的任何一种中。微粒化药物粒子还可以用来形成肠胃外或非肠胃外给药的溶液。微粒化药物粒子还可以例如提供成用来制备溶液或悬浮液的注射用试剂盒。

水性组合物

肠胃外制剂可以通过使用在本领域中是已知的技术来制备为水性组合物。通常，此类组合物可以制备为可注射的制剂，例如，溶液或悬浮液；适合于用来在注射之前在加入重组介质时来制备溶液或悬浮液的固体形态；乳液，如油包水(w/o)乳液，水包油(o/w)乳液和其微乳液，脂质体或乳体(emulsome)。

载体可以是溶剂或分散介质，其含有或包括，例如，水，乙醇，一种或多种多元醇(例如丙三醇，丙二醇和液态聚乙二醇)，油，如植物油(例如花生油、玉米油、芝麻油，等等)和它们的组合。

例如，通过使用包衣如卵磷脂，通过维持所需的粒子尺寸(就分散体而言)和/或通过使用表面活性剂，能够维持适当的流动性。在许多情况下，它优选包括等渗试剂，例如，糖或氯化钠。

活性化合物作为游离酸或碱或其药理上可接受的盐的溶液和分散体可以在水或其他溶剂或分散介质中来制备，所述水或其他溶剂或分散介质适宜混合有一种或多种药学可接受的赋形剂，其包括但不限于，表面活性剂、分散剂、乳化剂、pH调节剂，和其组合。

合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性或者非离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于，含有或包括羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。阴离子表面活性剂的例子包括长链烷基磺酸和烷基芳基磺酸的钠、钾、铵如十二烷基苯磺酸钠，琥珀酸二烷基酯磺酸钠，如十二烷基苯磺酸钠，琥珀酸二烷基酯磺酸钠，例如琥珀酸双-(2-乙基硫氧基)酯磺酸钠；和烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于，季铵化合物例如苯扎氯铵，苄索氯铵，十六烷基三甲基溴化铵，硬脂基二甲基苄基氯化铵，聚氧乙烯和椰子胺。非离子表面活性剂的例子包括：乙二醇单硬脂酸酯，丙二醇肉豆蔻酸酯，甘油单硬脂酸酯，硬脂酸甘油酯，聚甘油-4-油酸酯，丙烯酸脱水山梨糖醇酯，丙烯酸蔗糖酯，PEG-150月桂酸酯，PEG-400单月桂酸酯，聚氧乙烯单月桂酸酯，聚山梨酯，聚氧乙烯辛基苯基醚，PEG-1000十六烷基醚，聚氧乙烯十三烷基醚，聚丙二醇丁基醚，

制剂可以含有防腐剂来防止生长微生物。合适的防腐剂包括，但不限于，对-羟基苯甲酸酯，氯丁醇，酚，山梨酸和乙基汞硫代水杨酸钠。制剂也可以含有抗氧化剂来防止降解活性试剂(至少一种)。

制剂通常缓冲到3-8的pH来在重组时用于肠胃外给药。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐缓冲剂，醋酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。

水溶性聚合物通常用于制剂中来用于肠胃外给药。合适的水溶性聚合物包括但不限于，聚乙烯吡咯烷酮，葡聚糖，羧甲基纤维素和聚乙二醇。

无菌可注射的溶液的制备可以如下进行：按照所需的量将活性化合物引入在具有一种或多种的以上列出的赋形剂的合适的溶剂或分散介质中，如需要，随后过滤灭菌。通常，分散体通过将各种灭菌活性成分引入无菌载体(其含有基本分散介质和来自以上所列的那些的所需的其他成分)来制备。对于用于无菌可注射的溶液的制备的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，它们得到了活性成分加上任何在其预先无菌过滤的溶液中的附加的所需成分的粉末。该粉末可以按这样的方式(使粒子是多孔性的，这样可以增加粒子的溶解)来制备。制备多孔粒子的方法在本领域中是公知的。

a.控制释放制剂

在本文中所述的肠胃外制剂可以进行配制来用于控制释放，其包括立即释放，延迟释放，延长释放，脉冲控释，及其组合。

纳米-和微米粒子

对于肠胃外给药，本化合物和任选的一种或多种额外活性剂，可以引入确保控制释放的微米粒子、纳米粒子或它们的组合。在制剂含有两种或更多种药物的实施方案中，这些药物可以配制来用于相同类型的控制释放(例如延迟、延长、立即或脉冲)或者该药物可以独立地进行配制来用于不同类型的释放(例如立即和延迟、立即和延长、延迟和延长、延迟和脉冲，等等)。

例如，该化合物和/或一种或多种另外的活性剂可以引入到确保药物(至少一种)的控制释放的聚合物微粒中。药物(至少一种)的释放是受到药物(至少一种)向该微粒外的扩散和/或聚合物粒子的降解(受到水解和/或酶降解)控制的。合适的聚合物包括乙基纤维素和其他天然或合成纤维素衍生物。

在水性环境中缓慢溶解的和形成凝胶的聚合物如羟丙基甲基纤维素或聚环氧乙烷也可以适合作为含有或包括药物的微粒的材料。其他聚合物包括但不限于，聚酸酐，聚(酯酸酐)，聚羟基酸，如聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)，聚-3-羟基丁酸酯(PHB)以及其共聚物，聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)和其共聚物，聚己内酯和其共聚物，以及它们的组合。

或者，一种或多种药物可以引入到由以下材料制备的微粒中，其在水溶液中是不溶性的或在水溶液中是缓慢溶解的，但是能够在胃肠道内利用包括酶降解、胆汁酸的表面活性剂作用和/或机械侵蚀在内的方式来降解。本文中所使用的术语“缓慢溶于水”是指在30分钟的时间内不溶于水的物质。优选的例子包括脂肪，脂肪物质，蜡，蜡类物质及其混合物。合适的脂肪和脂肪物质包括脂肪醇(如月桂基、肉豆寇基硬脂基、鲸蜡基或鲸蜡基硬脂基醇)，脂肪酸和衍生物，包括但不限于，脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯(单-、二-和三-甘油酯)和氢化脂肪。具体的例子包括但不限于氢化植物油，氢化棉籽油，氢化蓖麻油，可获得的商品名为

在某些情况下，可能希望改变水渗透到该微粒中的速率。为此目的，速率控制(毛细作用)剂可以连同上面列出的脂肪或蜡一起来配制。速率控制材料的例子包括某些淀粉衍生物(如蜡状麦芽糖糊精和滚筒干燥的玉米淀粉)，纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素)，藻酸，乳糖和滑石。此外，可以添加药学可接受的表面活性剂(例如，卵磷脂)来促进此类微粒的降解。

水不溶性的蛋白质如玉米蛋白，也可以用作形成含有或包括药物的微粒的材料。此外，水溶性的蛋白质，多糖和它们的组合可以与药物一起来配制成微粒并随后交联来形成不溶性网络。例如，环糊精可以复合有单独的药物分子并随后交联。

将药物封装或引入到载体材料中来生产含有或包括药物的微粒，可通过已知的药物制剂技术来实现。在制剂在脂肪、蜡或蜡类材料中的情况下，载体材料通常加热在它的熔融温度以上并添加药物来形成一种混合物，其所包括的药物粒子悬浮在载体材料中，所包括的药物溶解在载体材料中或其混合。微粒的随后配制可以通过几种方法，包括但不限于以下方法：凝结、挤出、喷雾冷却或水分散。在优选的方法中，将蜡加热在它的熔融温度以上，添加药物，然后随着蜡-药混合物的冷却，将熔融的蜡-药混合物在持续搅拌下来凝结。或者，该熔融的蜡-药混合物可以挤出并球化以形成粒料或珠。这些方法的详细描述可见于“Remington-The science and practice of pharmacy”、第20版、Jennaro等,(Phila、Lippencott、Williams、and Wilkens、2000)。

对于某些载体材料，会希望使用溶剂蒸发技术来产生含有或包括药物的微粒。在这种情况下药物与载体材料共溶解在互溶剂中和随后的微粒生产可以通过几种技术，包括但不限于，在水或其他适当的介质中形成乳液，喷雾干燥，或通过从本体溶液中蒸发掉溶剂并碾磨所获得的材料。

在一些实施方案中，药物以颗粒形式均匀分散于水不溶性的或缓慢水溶的材料。为了最小化组合物中的药物粒子的尺寸，药物粉末其本身可以进行研磨以便在配制之前产生精细颗粒。在药物领域中已知的喷射研磨的方法，可用于这一目的。在一些实施方案中，呈颗粒形式的药物，通过加热蜡或蜡类物质在它的熔点以上并在搅拌混合物的同时来添加药物粒子，从而均匀分散于蜡或蜡类物质中。在这种情况下可以将药学可接受的表面活性剂添加到混合物中以便促进药物粒子的分散。

该粒子还可以涂覆有一种或多种修饰释放包衣。固态脂肪酸的酯(其通过脂肪酶水解)，可以喷涂在微粒或药物颗粒上。玉米蛋白是天然水不溶性的蛋白质的例子。它可以通过喷涂或通过湿法制粒技术涂覆在含有或包括药物的微粒或药物粒子上。除天然水不溶性的材料之外，消化酶的一些底物可以用交联过程进行处理，导致形成不溶性的网络。已经报道了，许多将蛋白质进行交联的方法，它们通过化学和物理方式引发。最常用获得交联的方法的之一是使用化学交联剂。化学交联剂的例子包括醛(戊二醛和甲醛)、环氧化合物、碳化二亚胺、和京尼平。除这些交联剂之外，氧化和天然糖已经用来交联明胶(Cortesi、R.、等人、Biomaterials 19(1998)1641-1649)。交联还可以使用酶方式来完成，例如，转谷氨酰胺酶已经批准作为用于交联海鲜产品的GRAS物质。最后，交联可以通过物理方式如热处理、UV辐射和γ辐射来引发。

为了生产包围含有或包括药物的微粒或药物粒子的交联的蛋白质的涂层，可以将水溶性蛋白质喷涂在微粒上并随后通过上述方法之一进行交联。或者，含有或包括药物的微粒可以在蛋白质内通过凝聚-相分离(例如，通过加入盐)进行微囊化并随后交联。用于此目的的一些合适的蛋白质包括明胶、白蛋白、酪蛋白和谷蛋白。

多糖还可以交联以形成不溶于水的网络。对于许多多糖，这可以通过与钙盐或多价阳离子(其交联聚合物主链)进行反应来完成。果胶、藻酸盐、葡聚糖、直链淀粉和瓜尔胶是在多价阳离子的存在下进行交联的。也可以形成在带相反电荷的多糖之间的复合物；果胶和壳聚糖，例如，可以经由静电相互作用来复合。

3.用于非-肠胃外给药的制剂

可以配制神经活性类固醇来用于非-肠胃外给药。非-肠胃外制剂可以是用于口服、皮下、腹膜内、肌内、透皮、经鼻、经肺或粘膜递送的。

a.长效制剂

神经活性类固醇，包括孕酮和孕酮类似物如孕酮的癸酸盐或酯在内，可以配制为长效注射剂。在长效注射剂中，将活性剂与一种或多种药学可接受的载体(其确保在注射之后活性剂逐渐释放历时数小时或数天)一起进行配制。长效制剂可以通过任何合适的方式来给药，然而，长效制剂通常经由皮下或肌内注射来给药。

可以将各种载体引入到长效制剂中来确保活性剂的控制释放。在某些情况下，长效制剂含有一种或多种可生物降解的聚合物或低聚物的载体。合适的聚合物载体包括但不限于聚(乳酸)(PLA)，聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，聚(乳酸)-聚乙二醇(PLA-PEG)嵌段共聚物，聚酸酐，聚(酯酸酐)，聚羟基乙酸(PGA)，聚-3-羟基丁酸酯(PHB)及其共聚物，聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)，聚己内酯，纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，以及它们的共混物、衍生物、共聚物和组合。

在含有或包括聚合物或低聚物载体的长效制剂中，载体和活性剂可配制成溶液、乳液或悬浮液。一种或多种神经活性类固醇和任选的一种或多种额外的活性剂，也可以引入到聚合物或低聚物微米粒子、纳米粒子或它们的组合。

在某些情况下，制剂是流体并设计成注射后能够固化或凝胶(即形成水凝胶或有机凝胶)。这可以是注射后组合物的溶解度的改变的结果，或例如，由于注射的预聚合物混合有引发剂和/或交联剂所导致的。聚合物基质、聚合物溶液或聚合物粒子在注射部位截留活性剂。随着聚合物载体逐渐降解，通过该试剂向该基质外扩散和/或该基质的损耗(因为它被吸收)来释放活性剂。活性剂从注射部位中的释放速率可以通过例如改变聚合物载体的化学组成、分子量、交联密度和浓度来控制。这种体系的例子包括在美国专利4,938,763、5,480,656和6,113,943中描述的那些。

长效制剂的制备也可以使用其他速率控制赋形剂，包括疏水材料，包括可接受的油(例如花生油、玉米油、芝麻油、棉籽油，等等)和磷脂，离子-交换树脂和难溶性载体。

该长效制剂可以进一步含有溶剂或分散介质，其含有或包括，例如，水，乙醇，一种或多种多元醇(例如丙三醇，丙二醇和液态聚乙二醇)，油，如植物油(例如花生油、玉米油、芝麻油，等等)和它们的组合。例如，通过使用包衣如卵磷脂，通过维持所需的粒子尺寸(就分散体而言)和/或通过使用表面活性剂，能够维持适当的流动性。在许多情况下，它优选包括等渗试剂，例如，糖或氯化钠。

神经活性化合物作为游离酸或碱或其药理上可接受的盐的溶液和分散体可以在水或其他溶剂或分散介质中来制备，所述水或其他溶剂或分散介质适宜混合有一种或多种药学可接受的赋形剂，其包括但不限于，表面活性剂、分散剂、乳化剂、pH调节剂，和其组合。

合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性或者非离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于，含有或包括羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。阴离子表面活性剂的例子包括长链烷基磺酸和烷基芳基磺酸的钠、钾、铵如十二烷基苯磺酸钠，琥珀酸二烷基酯磺酸钠，如十二烷基苯磺酸钠，琥珀酸二烷基酯磺酸钠，例如琥珀酸双-(2-乙基硫氧基)酯磺酸钠；和烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于，季铵化合物例如苯扎氯铵，苄索氯铵，十六烷基三甲基溴化铵，硬脂基二甲基苄基氯化铵，聚氧乙烯和椰子胺。非离子表面活性剂的例子包括：乙二醇单硬脂酸酯，丙二醇肉豆蔻酸酯，甘油单硬脂酸酯，硬脂酸甘油酯，聚甘油-4-油酸酯，丙烯酸脱水山梨糖醇酯，丙烯酸蔗糖酯，PEG-150月桂酸酯，PEG-400单月桂酸酯，聚氧乙烯单月桂酸酯，聚山梨酯，聚氧乙烯辛基苯基醚，PEG-1000十六烷基醚，聚氧乙烯十三烷基醚，聚丙二醇丁基醚，

制剂可以含有防腐剂来防止生长微生物。合适的防腐剂包括，但不限于，对-羟基苯甲酸酯，氯丁醇，酚，山梨酸和乙基汞硫代水杨酸钠。制剂也可以含有抗氧化剂来防止降解活性试剂(至少一种)。

制剂通常缓冲到3-8的pH来在重组时用于肠胃外给药。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐缓冲剂，醋酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。

水溶性聚合物通常用于制剂中来用于肠胃外给药。合适的水溶性聚合物包括但不限于，聚乙烯吡咯烷酮，葡聚糖，羧甲基纤维素和聚乙二醇。

无菌可注射的溶液的制备可以如下：按照所需的量将活性化合物引入在具有一种或多种的以上列出的赋形剂的合适的溶剂或分散介质中，如需要，随后过滤消毒。通常，分散体通过将各种灭菌活性成分引入无菌载体(其含有基本分散介质和来自以上所列的那些的所需的其他成分)来制备。对于用于无菌可注射的溶液的制备的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，它们得到了活性成分加上任何在其预先无菌过滤的溶液中的附加的所需成分的粉末。该粉末可以按这样的方式来制备：使粒子是多孔性的，这样可以增加粒子的溶解。制备多孔粒子的方法在本领域中是公知的。

b.凝胶

制剂可以是呈有机凝胶(假设神经活性类固醇是相对不溶于水的)或水凝胶的形态。众多凝胶制剂是已知的。参见，例如，Hsu等人的美国专利5,411,737。也可以使用水凝胶，尤其是那些还包括用于持续的、立即和/或延迟释放的纳米粒子微米粒子的水凝胶。参见，例如，Shih等人的美国专利6,589,549。

Hoffman等人的美国专利申请20100295113描述的复合水凝胶包括阴离子多糖或它的衍生物如或它的衍生物的水溶液和甲基纤维素或另一种它的水溶性纤维素衍生物的水溶液的共混物，其具有分散的聚合物粒子如聚合物微米粒子和纳米粒子，并且其中相对于单独的水凝胶的稳定性而言，该水凝胶的稳定性是增强的。聚合物粒子可以含有至少一种治疗剂，在此情况下每种治疗剂所显示的线性持续释放速率可以通过选择适当的微米粒子和/或纳米粒子的聚合物制剂进行调整或改变。复合体可以是可注射的，并且在没有治疗剂的情况下可以用作填充剂来用于重建和整容手术或可充当用于后续的递送治疗剂的平台。

也参见，Salem、Int J Nanomedicine.2010年11月，10；5:943-54，说明了持续释放形态的天然孕酮给当作肌肉注射。孕酮纳米混悬剂(PNS)是首先开发的然后分散在热敏凝胶基质中。所选择的纳米粒子显示的平均粒径为267nm和ζ电势接近-41mV。来自PluronicF127的PNS的体外释放曲线加上甲基纤维素凝胶遵循零级动力学并与凝胶的溶解的重量百分比线性相关，这证实了PNS的释放的总速率是由pluronic F127/甲基纤维素(MC)凝胶的溶解所控制的。

凝胶也可以按照口服或皮下施加药物的结合方式来给药。参见，例如，Tomic，等人，

c.口服制剂

制剂的制备使用药学可接受的“载体”，该载体的组成材料被认为是安全和有效的并且可以施用于个体且不会引起不希望有的生物副作用或不希望的相互作用。“载体”是在药物制剂中存在的除活性成分(至少一种)之外的所有组分。术语“载体”包括但不限于稀释剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、填料、基质形成组合物和包衣组合物。

“载体”还包括包衣组合物的所有组分，其可包括增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂和助流剂。延迟释放剂型的制备可以是如以下文献中所描述的，例如“Pharmaceuticaldosage form tablets”、eds.Liberman等的(New York、Marcel Dekker、Inc.、1989)，“Remington–The science and practice of pharmacy”、第20版、Lippincott Williams&Wilkins、Baltimore、MD、2000和“Pharmaceutical dosage forms and drug deliverysystems”、第6版、Ansel等的(Media、PA:Williams and Wilkins、1995)，其提供了在用于制备片剂和胶囊以及片剂、胶囊和颗粒剂的延迟释放剂型的载体、材料、设备和工艺上的信息。

合适的包衣材料的例子包括但不限于，纤维素聚合物如乙酸邻苯二甲酸纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，丙烯酸聚合物和共聚物，和可以商品名

另外，该包衣材料可以含有常规载体如增塑剂、颜料、着色剂、助流剂、稳定剂、成孔剂和表面活性剂。

在含有或包括药物的片剂、珠、颗粒剂或微粒剂中所存在的任选的药学可接受的赋形剂包括但不限于，稀释剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂和表面活性剂。稀释剂，也称作“填料”通常是必要的，以便增加固体剂型的体积，从而为片剂的压缩或珠和颗粒剂的形成提供实用尺寸。合适的稀释剂包括但不限于，磷酸二钙二水合物，硫酸钙，乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨糖醇，纤维素，微晶纤维素，高岭土，氯化钠，干淀粉，水解淀粉，预-糊化淀粉，二氧化硅(silicone dioxide)，氧化钛，硅酸镁铝和糖粉。

粘结剂用于给予固体剂型以内聚的品质，如此保证了在剂型的形成以后，片剂或珠或者颗粒剂保持完整。合适的粘结剂材料包括，但不限于，淀粉，预糊化的淀粉，明胶，糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)，聚乙二醇，蜡，天然和合成胶如阿拉伯胶、黄芪胶、藻酸钠，纤维素，包括羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素和veegum和合成聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮。适合作为粘结剂的某些材料例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和微晶纤维素也可以用作基体形成材料。

润滑剂用于促进片剂制造。合适的润滑剂的例子包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、丙三醇山萮酸酯、聚乙二醇，滑石和矿物油。

崩解剂在给药后用于促进剂型的崩解或“终止”和其一般包括但不限于，淀粉、淀粉羟乙酸钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、预糊化的淀粉、粘土、纤维素、精氨酸(alginine)、胶(gum)或者交联聚合物如交联PVP(

使用稳定剂来阻止或减速药物分解反应(其包括例如氧化反应)。

表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性或者非离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于，含有或包括羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。阴离子表面活性剂的例子包括长链烷基磺酸和烷基芳基磺酸的钠、钾、铵盐如十二烷基苯磺酸钠，琥珀酸二烷基酯磺酸钠，如十二烷基苯磺酸钠，琥珀酸二烷基酯磺酸钠，例如琥珀酸双-(2-乙基硫氧基)酯磺酸钠；和烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于，季铵化合物例如苯扎氯铵，苄索氯铵，十六烷基三甲基溴化铵，硬脂基二甲基苄基氯化铵，聚氧乙烯和椰子胺。非离子表面活性剂的例子包括：乙二醇单硬脂酸酯，丙二醇肉豆蔻酸酯，甘油单硬脂酸酯，硬脂酸甘油酯，聚甘油-4-油酸酯，丙烯酸脱水山梨糖醇酯，丙烯酸蔗糖酯，PEG-150月桂酸酯，PEG-400单月桂酸酯，聚氧乙烯单月桂酸酯，聚山梨酯，聚氧乙烯辛基苯基醚，PEG-1000十六烷基醚，聚氧乙烯十三烷基醚，聚丙二醇丁基醚，

如果需要，片剂、珠(bead)、颗粒剂(granule)或微粒剂(particle)也可以包含较小数量的无毒辅助物质如湿润剂或乳化剂、染料、pH缓冲剂和防腐剂。

延迟释放部分，设计为在定义的一段时间以后防止药物释放。虽然口服不是优选的给药途径，但是在口服释放的制剂的情况下，该给药在胃肠(GI)区域的上部。在口服制剂中的延迟释放能够使用肠溶涂层来实现。肠溶涂层制剂在胃中依然是完整的或基本上完整的，一旦它到达小肠溶解并且释放该剂型的内容物。可以使用其他类型的涂层来确保在在接近需要治疗的位置处或在需要治疗的位置处的皮下、组织内或肌内注射之后的延迟释放。

延长释放剂型

延长释放制剂通常制备为扩散或渗透系统，例如，如在“Remington–The scienceand practice of pharmacy”(第20版，Lippincott Williams&Wilkins、Baltimore、MD、2000)中所述的。扩散系统典型的组成为两种类型的设备，贮器和基质，这是本领域公知的和已经有描述的。基质设备一般是通过将药物和缓慢溶解的聚合物载体压制成片剂而制备的。在制备基质设备中使用的主要的三种类型的物质是不溶性塑料、亲水聚合物和脂肪族化合物。塑料基质包括但不限于丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。亲水聚合物包括但不限于纤维素类聚合物例如甲基和乙基纤维素，羟烷基纤维素例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和

在一些优选的实施方案中，塑料物质是药学可接受的丙烯酸类聚合物，包括但不限于，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸)(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。

在一些优选的实施方案中，丙烯酸酯聚合物包含一种或多种铵基甲基丙烯酸酯共聚物。铵基甲基丙烯酸酯共聚物是本领域公知的，在NF XVII中作为丙烯酸和甲基丙烯酸酯与低含量的季铵基完全聚合的共聚物进行了描述。

在一个优选的实施方案中，丙烯酸类聚合物是丙烯酸树脂漆例如Rohm Pharma在商业上以商品名

上述的聚合物例如

可替代地，延长释放制剂可以用渗透系统或通过给剂型使用半渗透涂层来制备。在后一种情况中。可以通过以适当比例组合低渗透和高渗透包衣材料来实现需要的药物释放曲线。

具有上述的不同药物释放机制的装置可以组合到最终的包含单个或多个单位的剂型中。多个单位的例子包括但不限于含有或包括片剂、珠或颗粒剂的多层片剂和胶囊。

可以通过或是在延长释放的芯的顶部上或是在多单位的系统(例如含有或包括延长和立即释放的珠的胶囊)中，使用包衣或压片方法来应用立即释放的层，从而将立即释放部分加入到延长释放的系统中。

含有或包括亲水聚合物的延长释放片剂根据本领域公知的技术来制备，例如直接压片、湿法制粒或干法制粒。它们的制剂通常掺入聚合物、稀释剂、粘结剂和润滑剂以及活性药物成分。常见的稀释剂包括惰性粉状物质，如淀粉，粉末纤维素，尤其结晶性和微晶的纤维素，糖类如果糖、甘露糖醇和蔗糖，细面粉，和类似的食用粉末。典型的稀释剂包括，例如，各种类型的淀粉，乳糖，甘露糖醇，高岭土，磷酸钙或硫酸盐，无机盐如氯化钠和糖粉。粉末状纤维素衍生物也可使用。典型的片剂粘结剂包括的物质诸如淀粉，明胶和糖如乳糖、果糖、葡萄糖。也可以使用天然和合成树胶类，包括阿拉伯胶、藻酸胶、甲基纤维素、和聚乙烯吡咯烷酮。也可使用聚乙二醇、亲水聚合物、乙基纤维素和蜡作为粘结剂。润滑剂在片剂配制剂中是必要的，以防止片剂和冲头粘附在模口上。润滑剂选自润滑性固体例如滑石、硬脂酸镁和钙、硬脂酸和氢化植物油。

含有或包括蜡类物质的延长释放片剂一般使用本领域已知的方法制备，例如直接混合法、凝结法和水分散法。在凝结法中，药物与蜡类物质混合，并或是喷雾凝结或是凝结并筛选和加工。

延迟释放剂型

延迟释放制剂是通过用聚合物膜包被固体剂型产生的，该聚合物膜在胃的酸性环境中是不溶的，而在小肠的中性环境中是可溶的。

例如，可以通过用选择的包衣物质包被药物或者含有或包括药物的组合物来制备延迟释放的剂量单位。含有或包括药物的组合物可以是，例如用于掺入到胶囊中的片剂，用作“包衣芯”剂型的内芯的片剂，或多个用于掺入到片剂或胶囊中的含有或包括药物的珠、微粒剂或颗粒剂。优选的包衣物质包括可生物蚀解的、可逐渐水解的、可逐渐溶于水的和/或酶可降解的聚合物，并且可以是常规的“肠溶性”聚合物。本领域技术人员会认识到，肠溶性聚合物在下胃肠道的较高pH环境中变得可溶，或随着剂型通过胃肠道而缓慢侵蚀，而酶可降解的聚合物通过在下胃肠道，特别是结肠中存在的细菌酶而降解。产生延迟释放的适当包衣材料包括但不限于纤维素类聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、和/或甲基丙烯酸乙酯形成的，和商品名为

本领域技术人员可以通过评价由不同量的各种包衣物质制备的片剂、珠和颗粒剂的各自的释放曲线，从而容易地确定特定包衣物质的优选包衣重量。产生需要的释放特性而应用的物质、方法和形态的组合，是可以仅根据临床研究而确定的。

包衣组合物可以包括常规的添加剂，例如增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂、助流剂等等。增塑剂的存在一般是用来降低包衣的脆性，相对于聚合物的干重一般的存在量会为约10重量％到50重量％。典型的增塑剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油和乙酰化甘油单酯。优选将稳定剂用来稳定分散体系中的微粒。典型的稳定剂是非离子乳化剂例如脱水山梨糖醇酯、聚山梨酯和聚乙烯吡咯烷酮。推荐助流剂用于在成膜和干燥期间降低粘着效应，其一般在包衣溶液中约占聚合物重量的25重量％到100重量％。一种有效的助流剂是滑石。也可以使用其他的助流剂例如硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯。也可以使用颜料例如二氧化钛。也可以向包衣组合物中加入少量的消泡剂例如有机硅(例如聚二甲基硅氧烷)。

制造方法

如本领域技术人员所理解的并且如在相关文字及文献中所描述的，许多方法可用于制备提供各种药物释放曲线的含有或包括药物的片剂、珠、颗粒剂或微粒剂。这样的方法包括但不限于以下：用适当的包衣材料包覆药物或者含有或包括药物的组合物，典型地但非必须地引入聚合材料，以增加药物微粒尺寸，将药物置于基质中，以及用适当的复合剂形成药物的复合物。

可以用延迟释放的聚合物包衣，用常规的技术例如使用常规的包衣锅、无空气喷雾技术、流化床包衣设备(含或不含Wurster插入物)等等来包被延迟释放的剂量单位。对于制备片剂和延迟释放剂型的相关材料、设备和方法的详细信息，参见PharmaceuticalDosage Forms:Tablets、eds.Lieberman等人(New York:Marcel Dekker、Inc.、1989)、和Ansel等人、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、6.sup.th Ed.(Media、PA:Williams&Wilkins、1995)。

可选择地，延迟释放片剂可以通过在合适的材料如亲水聚合物或脂肪族化合物的基体之内将药物分散来配制。亲水聚合物可以包括纤维素、纤维素酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和乙烯基的聚合物或共聚物，或酶可降解的聚合物或共聚物，如上所述。这些亲水聚合物对于提供延迟释放的基质而言是特别有用的。用作基质材料的脂肪族化合物包括但不限于，蜡(如巴西棕榈蜡)和丙三醇三硬脂酸酯。一旦活性成分与基质材料混合，则可以将混合物压缩成片剂。

制备延长释放片剂的优选方法是压制含有或包括药物的混合物，例如颗粒的混合物，其用直接混合、湿法制粒、或干法制粒工艺来制备。延长释放片剂也可以是从含有或包括适当的水溶性润滑剂的潮湿物开始模制而不是压制。但是，优选用压制而不是模制来制造片剂。形成延长释放的含有或包括药物的混合物的一种优选方法是直接混合药物微粒和一种或多种赋形剂例如稀释剂(或填充剂)、粘结剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和着色剂。作为直接混合的可替代方案，可以通过使用湿法制粒、或干法制粒工艺来制备含有或包括药物的混合物。也可以通过很多常规的技术的任意之一，典型地从流体分散液开始制备含有或包括活性剂的珠。例如，制备含有或包括药物的珠的一种典型方法包括将活性剂分散或溶解于包衣悬浮液或溶液中，其中含有或包括药物赋形剂例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、滑石、硬脂酸金属盐、二氧化硅、增塑剂等等。使用该混合物来包被珠的芯，例如大小为约60到20目的糖球(或所谓的“non-pareil”)。

制备药物珠的一种可替代的方法是混合药物和一种或多种药学可接受的赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、滑石、硬脂酸镁、崩解剂等等，挤出该混合物，使该挤出物成球，干燥并任选包被以形成立即释放型珠。

d.植入物

神经活性类固醇也可以是通过插入植入物例如用于传送避孕激素的硅橡胶管来进行给药的。参见例如，Levonorgestrel和Norplant，其中在皮下植入之后两者都传送长期释放的避孕用激素。有效剂量通过增大孔(通过该孔药物退出贮器来到待治疗的个体)的大小而增加。

e.透皮贴剂

神经活性类固醇也可以是通过透皮贴剂来给药的，相似于用于避孕的那些，不过按照显著更高的剂量。参见例如，Transdermal CombiPatch(雌二醇/炔诺酮)和Testogen

D.

神经活性类固醇的给药可以附加地使用其他活性化合物如镇痛药、抗炎药、退烧药、抗癫痫药、抗组胺剂、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗焦虑药、镇静剂、安眠药、抗精神病药、支气管扩张剂、抗哮喘药、心血管药、皮质类固醇、多巴胺能药、电解质、拟副交感神经药、兴奋剂、减食欲药和抗发作性睡眠药。

通过引入来合并所有引用的出版物。

III.

本文所述的组合物，在受治疗者需要时可以给药于受治疗者来治疗障碍，如，CNS相关的障碍，如，外伤性脑损伤；如，惊厥性癫痫持续状态，如，早期癫痫持续状态，建立癫痫持续状态，难治性癫痫持续状态，超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，如，全身性癫痫持续状态，复杂部分性癫痫持续状态；癫痫发作，如，急性反复癫痫发作，密集癫痫发作。虽然优选的患者是人，但是通常任何的哺乳动物(包括家畜例如狗、猫和马)，也都可以治疗。

外伤性脑损伤

待给药的活性成分的量的选择，是基于给需要此类治疗以缓解症状或治疗病情的患者提供期望剂量的量。行为分析可以用来确定相应于治疗的行为恢复的速率和程度。提高的患者运动能力，空间学习表现，认知功能，感官知觉，语言和/或癫痫发作倾向的降低也可以用来测量神经保护作用。此类用于评价感觉运动和反射功能的功能/行为测试例如描述在Bederson等人(1986)Stroke 17:472-476，DeRyck等人(1992)Brain Res.573:44-60，Markgraf等人(1992)Brain Res.575:238-246，Alexis等人(1995)Stroke 26:2336-2346中。神经元存活的增强也可以使用斯堪的纳维亚卒中量表(SSS)或Barthl指数来测量。外伤性脑损伤的治疗可以通过使用各种神经学测量来监测。例如，局部治疗响应可以例如通过确定是否存在受治疗者的改善来监测：这些改善为：a)每日格拉斯哥昏迷评分最大值；b)昏迷持续时间；3)每日颅内压力-治疗强度等级；4)在连续CT扫描下测量的脑水肿/肿块影响的程度；和5)呼吸机支持的持续时间。下面提供这些分析中的每一个的简要说明。

格拉斯哥昏迷评分(指数GCS)反映了意识障碍的深度并且最佳是在最初的复苏(充氧、补液和血压支持)之后而且在使用镇静药物、神经肌肉阻断剂或气管插管之前来获得。

昏迷持续时间定义为受试者无法有目的地响应命令或机械刺激的损伤的时间的小时的数量。对于非插管受治疗者，这等同于>8的GCS评分。对于插管患者，这与.gtoreq.5的GCS运动评分相关。发现昏迷持续时间是机能病理学成果所预测的(Uhler等人(1994)Neurosurgery 34(1):122-8；Jiang等人(1996)Brain Res 735(1):101-7；和Gonzalez-Vidal等人(1998)Arch Med Res 29(2):117-24)。在最后的分析中，应该减去除脑伤之外的原因在药理上导致的昏迷上所花费的时间。患有重症TBI的患者的颅内压(ICP)通常用颅内压设备来监测。监测ICP可以提供脑水肿的测量。然而，由于旨在降低ICP风险(使用ICP测量)的治疗干预引起了固有的可变性和分析的复杂性。为了调节这些干预，开发了治疗强度标度。这一标度，称为治疗强度等级(TIL)，衡量了对于升高的ICP的积极治疗(Allolio等人(1995)European Journal of Endocrinology 133(6):696-700；Adashi等人(1996)Reproductive endocrinology、surgery、and technology Philadelphia:Lippincott-Raven；和编者为Beers等人的(1999)The Merck manual of diagnosis and therapy.第17版、Merck Sharp&Dohme Research Laboratories、Rahway、N.J.)。脑水肿和肿块影响程度可以由CT扫描来测定。例如，可以测量病灶的体积。肿块病变，无论是高密度还是混合密度反常，其评价都可以通过：测量反常性的区域作为感兴趣的面积，将该面积乘以切片厚度以及对于显示同一病变的邻接切片而言求和它们的体积。各病变将进行三次测量，并且录入平均体积。此技术证明是可靠的(Garcia-Estrada等人(1993)Brain Res 628(1-2):271-8)。

脑内病变的特征可以进一步在于位置(额叶，颞叶，顶叶，枕叶，基底神经节，或者任何组合)。当水肿区存在时，可以分别测量和分析它的体积(低密周边)。中线移位可以通过使用作为中线结构的透明隔来测量。计算室-脑比(VBR)来定量大脑萎缩程度。Levin等人((1981)Archives of Neurology 38(10):623-9)发现，跨越不同的检查员，VBR也具有令人满意的可靠性，而且既与急性损伤的严重程度相关也与神经行为后遗症相关(Hoffman etal.(1994)J Neurotrauma 11(4):417-31)。呼吸机支持的持续时间可以定义为患者接受正压机械通气的小时数(Uhler等人(1994)Veurosurgery 34(1):122-8；Jiang等人(1996)Brain Res 735(1):101-7；和Gonzalez-Vidal等人(1998)Arch Med Res 29(2):117-24)。在最后的分析中将会减去除脑伤之外的原因在呼吸机支持下所花费的时间。除了以上所讨论的神经学测量之外，局部治疗响应还可以通过各种功能和神经心理学结果来检验。神经心理学和功能表现的几项标准化的措施是已知的。例如，受治疗者可能显示在以下方面上的改善：格拉斯哥预后量表(GOS)/扩展格拉斯哥预后量表(GOSE)和/或残疾评定量表(DRS)。格拉斯哥预后评分是世界上最广泛使用的脑损伤康复的量度之一(Garcia-Estrada等(1999)Int J Dev Neurosci 17(2):p.145-51)。

患者分类成五种类别之一：死亡、植物人状态、重度残疾、中度残疾和恢复良好。其易于执行和评分，且有高度的可靠性和有效性。对于测量中度脑损伤的预后而言，残疾评定量表(DRS)提供的精确度高于GOS(Goodman等(1996)J Neurochem 66(5):1836-44)。DRS的组成为觉醒和认知、日常生活活动、身体依赖性和就业能力的八项评分(Vedder等(1999)JNeurochem 72(6):2531-8)。整个DRS的评测者间的可靠性是高的(0.97到0.98)。功能独立性评定(FIM)可以用于评价身体和认知残疾。它含有的18项在以下领域：自我护理、括约肌控制、移动能力、运动、交流和社会认知(Baulieu(1997)Mult Scler 3(2):105-12)。作为在中度和重度TBI之后的预后量度，FIM显示了可靠性和有效性(Jung-Testas等(1994)JSteroid Biochem Mol Biol 48(1):145-54)。

疾病影响量表是一种测量自感健康状况的方法(Schumacher等(1995)Ciba FoundSymp 191:p.90-112和Koenig等(1995)Science 268(5216):1500-3)。它包括136个问题，划分成12个类别：睡眠和休息、饮食、工作、家庭管理、休闲和消遣、行走、移动能力、身体护理和运动、社会交往、警觉性、行为、情感行为和交流。其广泛应用于各种疾病和伤害，包括头部受伤(Thomas等人(1999)Spine 24:2134-8)。基线SIP分数反映损伤前的健康状态，而后续分数考察损伤后功能。缺血

本文中所使用的涉及CNS的全脑缺血，是指起因于整个大脑、前脑或脊髓的血流普遍减少的障碍，其导致神经元(特别是那些新陈代谢活跃的位点)在这些组织中延迟死亡。本文中所使用的涉及CNS的局灶性脑缺血，是指起因于提供血液给脑或脊髓的单一动脉阻塞的障碍，该障碍导致在该动脉所供应的区域内的所有的细胞成分(泛坏死)死亡。

癫痫

癫痫是脑部疾病，其特征在于，超过规定时间的反复癫痫发作。癫痫的类型可以包括，但不限于全身性癫痫，如，儿童失神癫痫，青少年肌阵挛癫痫，唤醒时癫痫大发作的癫痫症，West综合症，Lennox-Gastaut综合症，部份癫痫症，如，颞叶癫痫症，额叶癫痫症，儿童良性局灶性癫痫。癫痫持续状态(SE)

癫痫持续状态(SE)可以包括，例如，惊厥性癫痫持续状态，如早期癫痫持续状态，建立癫痫持续状态，难治性癫痫持续状态，超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态如全身性癫痫持续状态，复杂部分性癫痫持续状态；全身周期性癫痫样放电；和周期性一侧癫痫样放电。惊厥性癫痫持续状态的特征在于存在惊厥性癫痫持续状态发作和可以包括早期癫痫持续状态，建立癫痫持续状态，难治性癫痫持续状态，超级难治性癫痫持续状态。早期癫痫持续状态用一线治疗来治疗。建立癫痫持续状态的特征在于，尽管执行了使用一线治疗和二线治疗的治疗，但是癫痫持续状态发作仍持续。难治性癫痫持续状态的特征在于，尽管总体上执行了使用一线治疗和二线治疗以及常规麻醉剂的治疗，但是癫痫持续状态发作仍持续。超级难治性癫痫持续状态的特征在于，尽管使用一线治疗和二线治疗以及常规麻醉剂的治疗为24小时或更多，但是癫痫持续状态发作仍持续。非惊厥性癫痫持续状态可以包括，如，局灶非惊厥性癫痫持续状态，例如，复杂部份性非惊厥性癫痫持续状态，简单部份性非惊厥性癫痫持续状态，微小非惊厥性癫痫持续状态；全身非惊厥性癫痫持续状态，如迟发性失神非惊厥性癫痫持续状态，非典型失神非惊厥性癫痫持续状态，或典型失神非惊厥性癫痫持续状态。

在癫痫发作的开始之前，本文所描述的组合物还可以作为预防来给药于患有中枢神经系统障碍的受治疗者，该疾病如，外伤性脑损伤，癫痫持续状态，如，惊厥性癫痫持续状态，如，早期癫痫持续状态，建立癫痫持续状态，难治性癫痫持续状态，超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，如，全身性癫痫持续状态，复杂部分性癫痫持续状态；全身周期性癫痫样放电；和周期性一侧癫痫样放电。

癫痫发作

本文所述的癫痫发作可以包括癫痫发作；急性反复癫痫发作；密集癫痫发作；连续癫痫发作；无间断的癫痫发作；长时间的癫痫发作；周期性癫痫发作；癫痫持续状态发作，如，难治性惊厥性癫痫持续状态，非惊厥性癫痫持续状态发作；难治性癫痫发作；肌阵挛癫痫发作；强直癫痫发作；强直-阵挛癫痫发作；单纯部分性癫痫发作；复杂部分性癫痫发作；继发全身癫痫发作；非典型失神癫痫发作；失神癫痫发作；失张力癫痫发作；良性Rolandic癫痫发作；高热癫痫发作；情绪癫痫发作；局灶癫痫发作；痴笑癫痫发作；全身初发性癫痫发作；婴儿痉孪；Jacksonian癫痫发作；双侧巨大肌阵挛癫痫发作；多灶性癫痫发作；新生儿癫痫发作；夜间癫痫发作；枕叶癫痫发作；创伤后癫痫发作；微小癫痫发作；Sylvan癫痫发作；视觉反射性癫痫发作；或戒断癫痫发作(withdrawal seizure)。本发明参考下面的非限制性的实施例来进一步描述。

原料和方法

将异孕烷醇酮(1.5mg/ml)和

结果

研究显示，制剂在测试十二个星期的所有条件下都是稳定的：冷藏2-5℃；冷藏25℃/50％RH；冷藏40℃/75％RH；冷藏60℃；冷藏2-5℃；冷藏25℃/60％RH；冷藏40℃/75％RH；和冷藏60℃。

在30％β-环糊精中的异孕烷醇酮在Fmr1基因敲除小鼠中以3、10、30mg/kg腹膜内(IP)药量逆转了听源癫痫发作(AGS)(一种癫痫持续状态(SE)的形式)的致敏性，如由以下表示的：癫痫发作百分比显著降低(图1A)和生存百分数相对于媒介物治疗的对照是提高的(图1B)。在各自的异孕烷醇酮治疗组中在研究完成时随机收集了六只动物的血浆水平并进行LC-MS/MS分析。生物分析测量以ng/mL来显示(图1A)。数据表示为平均+/-SEM。*P<0.05表示通过Fisher的PLSD相对于媒介物对照而言有统计上的显著差异。MPEP30mg/kg在研究中用作阳性对照。

在15％β-环糊精中的异孕烷醇酮以3、10、30mg/kg腹膜内(IP)剂量来防止在PTZ(戊四氮)(85mg/kg IP)-处理过的C57BL6/J小鼠中的癫痫持续状态，如由以下所表示的，在癫痫发作等级上的显著降低(图2A)，和相对于媒介物-处理过的对照而言死亡潜伏期(Latency to Death)的提高(图2B)。在各自的异孕烷醇酮治疗组中在研究完成时随机收集了三只动物的血浆水平并进行LC-MS/MS分析。生物分析测量以ng/mL来显示(图2A)。数据表示为平均+/-SEM。*P<0.05表示通过Fisher的PLSD相对于媒介物对照而言有统计上的显著差异。丙戊酸盐(Valproate)400mg/kg在研究中用作阳性对照。

在诊断患有难治性癫痫持续状态的男性患者中异孕烷醇酮随着时间的血浆浓度分布图的评价如图3中所示。患者静脉内给药异孕烷醇酮(1.5mg/ml，在6％羟丙基-β-环糊精/0.9％氯化钠中)达5天。输注速率86μg/kg/h。给药方案包括以3.8mL/h给药5.6mg/h的异孕烷醇酮。血浆浓度在开始输注之前2小时进行分析，然后在52、76、100、124和148小时分析。

在SD大鼠中在单次肌内(IM)(10mg/kg)或静脉内(IV)(5mg/kg)在30％

在外伤性脑损伤的穿透弹道脑损伤啮齿动物模型(penetrating ballisticbrain injury rodent model)中，在低和高剂量组(图5A和图5B)中，6％

应当理解，所公开的发明并不限于所描述的具体的方法、方案和试剂，它们可以有所不同。还应当理解，在本文中所使用的术语目的是仅仅在于说明具体实施方案，并非是旨在限制范围，该范围仅仅受到所附权利要求的限制。虽然相似于或等价于本文所述的方法和物质的任何方法和物质都能够用于实践或测试，但是优选的方法、装置和物质是如所说明的。在本文中援引的出版物和它们所援引的材料明确地通过引用而引入。