一种应力诱发的自卷曲网状卡夫神经电极及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医学工程技术领域，具体涉及一种卡夫神经电极及其制备方法。

背景技术

卡夫电极是一组绝缘管套型的柔性电极，主要用于外周神经、复合动作电位的记录，运动神经纤维的刺激和肌肉激活，具有广泛的应用。传统的卡夫神经电极尺寸大，精度低，对组织损伤大，而随着微机电系统技术发展，近年来已出现了多种微型化卡夫电极，但是仍然存在如下问题有待解决：电极与神经组织接触太紧压迫神经，影响神经供血；聚合物薄膜衬底的高通量、高精度电极难以像硅胶衬底电极一样适配神经束形变；现有大多数卡夫神经电极缠绕或包裹神经束的过程，需要额外的材料或结构予以辅助，难以实现安全、简单、有效的植入和定位。

经过针对现有技术的检索发现，中国发明专利201410024820.4，该专利中公开了一种植入式卡夫神经电极及其制作方法，采用自锁结构在植入过程中调节卡夫圆筒直径，以此适应不同的神经直径，但是将长条状带子两侧的连续微凸起物准确地放入扁平封闭环开口中，操作难度大，并且整个电极也是基于整片聚对二甲苯(Parylene-C)衬底设计加工，与弯曲神经束的贴合效果可能会因此受到影响。另一中国发明专利201410006973.6，该专利中公开了一种基于自应力弯曲的环状卡夫微电极的制备方法。该发明重点在于通过控制上下两层整片聚对二甲苯衬底层的厚度比和热处理条件，得到不同环状弯曲直径大小的卡夫电极，但并未考虑实际植入动物体内，与弯曲外周神经束(如坐骨神经)之间是否能够形成有效包裹贴附，另外并未考虑外周神经束是否能够与组织液进行有效接触。而凯斯西储大学申请的美国专利US4602624，也提出了一种自卷曲的卡夫神经电极，通过将一层拉伸的绝缘材料层和一层自然伸展的绝缘材料层键合，在应力失配下自然卷曲。这种设计的主要缺点是加工精度低，电极点数量少，无法沿神经束周向实现精准刺激或记录。

清华大学Yingchao Zhang等人在期刊Science advances,2019,5.4:eaaw1066撰文Climbing-inspired twining electrodes using shape memory for peripheralnerve stimulation and recording报道了一种基于形状记忆聚合物的可重构功能，实现能够在体温驱动下自动攀爬至外周神经束上的三维螺旋形缠绕电极。该结构的主要缺点是电极点之间间隔和角度各异，难以精准判定其在神经束表面的相对空间位置关系，难以像环状卡夫电极一样实现相对精确的位点控制。

综上所述，虽然自锁、自卷曲、自缠绕类的卡夫电极已开展了一定研究，但是大多数专利或文献中，并未考虑神经束自身弯曲变形和被卡夫电极包裹神经束与体内组织液接触这两方面的问题。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种应力诱发的自卷曲网状卡夫神经电极，将金属导电层夹在聚对二甲苯网孔衬底层和聚对二甲苯网孔封装层中间，在聚对二甲苯网孔衬底层和聚对二甲苯网孔封装层上分别设置相同的网孔阵列；聚对二甲苯网孔衬底层进行加热退火处理，聚对二甲苯网孔封装层不作热处理，两层之间的应力差驱动整个电极释放后自卷曲成为自卷曲网状卡夫神经电极。本发明的卷曲网状卡夫神经电极具有轻薄柔软、组织损伤小、可有效适配弯曲神经束和利于组织液流动等特点。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：

一种应力诱发的自卷曲网状卡夫神经电极，包括聚对二甲苯网孔衬底层、金属导电层和聚对二甲苯网孔封装层；所述金属导电层夹在聚对二甲苯网孔衬底层和聚对二甲苯网孔封装层中间；

所述聚对二甲苯网孔衬底层和聚对二甲苯网孔封装层上分别设置相同的网孔阵列，且聚对二甲苯网孔衬底层的网孔阵列与聚对二甲苯网孔封装层的网孔阵列对齐；

所述自卷曲网状卡夫神经电极在加工时对聚对二甲苯网孔衬底层进行加热退火处理，对聚对二甲苯网孔封装层不作热处理，两层之间产生应力差驱动自卷曲网状卡夫神经电极自卷曲。

优选地，所述聚对二甲苯网孔衬底层和聚对二甲苯网孔封装层上的网孔均匀分布，单个网孔呈正方形，单个网孔尺寸为250μm×250μm，相邻网孔间中心距尺寸为375μm。

优选地，所述聚对二甲苯网孔衬底层和聚对二甲苯网孔封装层上的网孔呈长方形或圆形或菱形。

优选地，所述金属导电层上设有15个工作电极点，单个工作电极点直径为50μm，相邻工作电极点中心距尺寸为375μm；所述工作电极点旁边设有参比电极点。

优选地，所述聚对二甲苯网孔衬底层和聚对二甲苯网孔封装层的宽度为2.5mm。

一种应力诱发的自卷曲网状卡夫神经电极的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：以石英片作为基底，在石英片上通过电化学气相沉积第一层聚对二甲苯薄膜；然后在氮气气氛保护的真空环境中进行热处理；完成热处理后，再通过氧等离子体对第一层聚对二甲苯薄膜表面进行粗糙化处理；

步骤2：溅射金属钛或铬到第一层聚对二甲苯薄膜上作为种子层，再溅射金属金或铂到第一层聚对二甲苯薄膜上作为导电层；对种子层和导电层旋涂正性光刻胶并光刻图形化，再利用金刻蚀液或离子束刻蚀得到图形化的金属导电层；

步骤3：通过电化学气相在金属导电层上沉积第二层聚对二甲苯薄膜，对第二层聚对二甲苯薄膜旋涂正性光刻胶并光刻图形化作为掩膜；再利用氧等离子体反应刻蚀，刻蚀依次穿透第二层聚对二甲苯薄膜和第一层聚对二甲苯薄膜，获得具有网孔阵列的第二层聚对二甲苯薄膜和第一层聚对二甲苯薄膜，同时暴露出金属导电层的工作电极点、参比电极点和焊盘区域；所述第一层聚对二甲苯薄膜命名为聚对二甲苯网孔衬底层，所述第二层聚对二甲苯薄膜命名为聚对二甲苯网孔封装层；所述聚对二甲苯网孔衬底层、聚对二甲苯网孔封装层和步骤2得到的金属导电层共同组成网状卡夫神经电极；

步骤4：将石英片基底和网状卡夫神经电极浸泡在常温丙酮溶液中，网状卡夫神经电极从石英片基底释放，网状卡夫神经电极发生自卷曲现象，得到自卷曲网状卡夫神经电极。

优选地，所述步骤1中第一层聚对二甲苯薄膜厚度为1μm～20μm；所述在氮气气氛保护的真空环境中进行热处理的温度为150℃～250℃，热处理时长为12H～48H；所述通过氧等离子体对第一层聚对二甲苯薄膜表面进行处理的时长为1min～2min。

优选地，所述步骤2中溅射金属钛或铬到第一层聚对二甲苯薄膜上作为种子层的厚度为10nm～50nm；所述溅射金属金或铂到第一层聚对二甲苯薄膜上作为导电层的厚度为100nm～500nm；所述对种子层和导电层旋涂正性光刻胶的厚度为2μm～5μm。

优选地，所述步骤3中第二层聚对二甲苯薄膜的厚度为1μm～20μm；所述对第二层聚对二甲苯薄膜旋涂正性光刻胶的厚度为10μm～20μm。

本发明的有益效果如下：

现有绝大多数基于聚合物薄膜的卡夫电极采用一整片平面衬底结构，卷曲后难以与弯曲状态或表面形态复杂的神经束形成紧密可靠的界面接触关系。为解决这一问题，本发明提出自卷曲网状卡夫神经电极，通过在电极的聚合物衬底上设计阵列式网孔结构，能够更好地适配包覆弯曲神经束，降低局部应力集中，保证内侧工作电极点的良好接触；网孔空隙有利于组织液进出流动，保证神经束始终浸泡在组织液中；网孔结构有与微流体给药或光遗传学结合的多功能应用潜力。除此之外，无须手术线或其他固定方式，电极会自动卷曲包裹在不同直径神经束表面，工作电极点可根据目标神经设计调整通道数量和间距大小。总之，本发明具有轻薄柔软、生物兼容性好、组织损伤小、尺寸灵活可调、能有效适配弯曲神经束和有利于组织液流动等特点，对现有的卡夫神经电极的优化改进，具有重要指导意义。

附图说明

图1为本发明的自卷曲网状卡夫神经电极包裹弯曲神经束的截面示意图。

图2为本发明的自卷曲网状卡夫神经电极的分层结构示意图。

图3为本发明的自卷曲网状卡夫神经电极的工艺流程图。

图4为本发明的自卷曲网状卡夫神经电极从石英片基底释放后自卷曲三维示意图。

图5为本发明的自卷曲网状卡夫神经电极照片。

图6为本发明的自卷曲网状卡夫神经电极包裹弯曲神经束示意图。

图中：1-自卷曲网状卡夫神经电极；2-电极网孔；3-弯曲神经束；4-聚对二甲苯网孔衬底层；5-金属导电层；6-聚对二甲苯网孔封装层；7-工作电极点；8-参比电极点。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。

一种应力诱发的自卷曲网状卡夫神经电极，包括聚对二甲苯网孔衬底层、金属导电层和聚对二甲苯网孔封装层；所述金属导电层夹在聚对二甲苯网孔衬底层和聚对二甲苯网孔封装层中间；

所述聚对二甲苯网孔衬底层和聚对二甲苯网孔封装层上分别设置相同的网孔阵列，且聚对二甲苯网孔衬底层的网孔阵列与聚对二甲苯网孔封装层的网孔阵列对齐；

所述自卷曲网状卡夫神经电极在加工时对聚对二甲苯网孔衬底层进行加热退火处理，对聚对二甲苯网孔封装层不作热处理，两层之间产生应力差驱动自卷曲网状卡夫神经电极自卷曲。

优选地，所述聚对二甲苯网孔衬底层和聚对二甲苯网孔封装层上的网孔均匀分布，单个网孔呈正方形，单个网孔尺寸为250μm×250μm，相邻网孔间中心距尺寸为375μm。

优选地，所述聚对二甲苯网孔衬底层和聚对二甲苯网孔封装层上的网孔呈长方形或圆形或菱形。

优选地，所述金属导电层上设有15个工作电极点，单个工作电极点直径为50μm，相邻工作电极点中心距尺寸为375μm；所述工作电极点旁边设有参比电极点。

优选地，所述聚对二甲苯网孔衬底层和聚对二甲苯网孔封装层的宽度为2.5mm。

一种应力诱发的自卷曲网状卡夫神经电极的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：以石英片作为基底，在石英片上通过电化学气相沉积第一层聚对二甲苯薄膜；然后在氮气气氛保护的真空环境中进行热处理；完成热处理后，再通过氧等离子体对第一层聚对二甲苯薄膜表面进行粗糙化处理；

步骤2：溅射金属钛或铬到第一层聚对二甲苯薄膜上作为种子层，再溅射金属金或铂到第一层聚对二甲苯薄膜上作为导电层；对种子层和导电层旋涂正性光刻胶并光刻图形化，再利用金刻蚀液或离子束刻蚀得到图形化的金属导电层；

步骤3：通过电化学气相在金属导电层上沉积第二层聚对二甲苯薄膜，对第二层聚对二甲苯薄膜旋涂正性光刻胶并光刻图形化作为掩膜；再利用氧等离子体反应刻蚀，刻蚀依次穿透第二层聚对二甲苯薄膜和第一层聚对二甲苯薄膜，获得具有网孔阵列的第二层聚对二甲苯薄膜和第一层聚对二甲苯薄膜，同时暴露出金属导电层的工作电极点、参比电极点和焊盘区域；所述第一层聚对二甲苯薄膜命名为聚对二甲苯网孔衬底层，所述第二层聚对二甲苯薄膜命名为聚对二甲苯网孔封装层；所述聚对二甲苯网孔衬底层、聚对二甲苯网孔封装层和步骤2得到的金属导电层共同组成网状卡夫神经电极；

步骤4：将石英片基底和网状卡夫神经电极浸泡在常温丙酮溶液中，网状卡夫神经电极从石英片基底释放，网状卡夫神经电极发生自卷曲现象，得到自卷曲网状卡夫神经电极。

优选地，所述步骤1中第一层聚对二甲苯薄膜厚度为1μm～20μm；所述在氮气气氛保护的真空环境中进行热处理的温度为150℃～250℃，热处理时长为12H～48H；所述通过氧等离子体对第一层聚对二甲苯薄膜表面进行处理的时长为1min～2min。

优选地，所述步骤2中溅射金属钛或铬到第一层聚对二甲苯薄膜上作为种子层的厚度为10nm～50nm；所述溅射金属金或铂到第一层聚对二甲苯薄膜上作为导电层的厚度为100nm～500nm；所述对种子层和导电层旋涂正性光刻胶的厚度为2μm～5μm。

优选地，所述步骤3中第二层聚对二甲苯薄膜的厚度为1μm～20μm；所述对第二层聚对二甲苯薄膜旋涂正性光刻胶的厚度为10μm～20μm。

具体实施例：

本实施例提供一种基于聚对二甲苯薄膜衬底的自卷曲网状卡夫神经电极1，如图1所示，带有网孔2的自卷曲网状卡夫神经电极1，卷曲包裹在弯曲神经束3的表面。所述自卷曲网状卡夫神经电极1，包含：聚对二甲苯网孔衬底层4、金属导电层5、聚对二甲苯网孔封装层6，构成三明治结构，如图2所示。所述聚对二甲苯网孔衬底层4和聚对二甲苯网孔封装层5上网孔阵列呈正方形，单个网孔尺寸为250μm×250μm，相邻网孔间中心距尺寸为375μm。记录/刺激用工作电极点共15个，单个工作电极点直径为50μm，相邻工作电极点中心距尺寸同样为375μm。聚对二甲苯网孔衬底层4和聚对二甲苯网孔封装层5宽度为2.5mm，即沿神经束轴向包裹覆盖的长度范围为2.5mm，主要面向小鼠、大鼠等小型啮齿类动物的坐骨神经。工作电极点相对集中分布在自卷曲网状卡夫神经电极1最前端的长度范围内，同时，工作电极点附近设计有单个大面积参比电极。

如图3所示，本实施例提供了一种自卷曲网状卡夫神经电极的制备方法，包括：

1)如图3中a所示，在石英片上通过电化学气相沉积一层厚度为5微米厚的聚对二甲苯薄膜；

2)如图3中b所示，在氮气气氛保护的真空环境中，200摄氏度热处理36小时完成退火去应力，再利用氧等离子体处理聚对二甲苯薄膜表面1-2分钟，得到一定的粗糙度，以利于提高金属与聚对二甲苯结合力，以及后续沉积顶层聚对二甲苯与底层聚对二甲苯之间的结合力；

3)如图3中c所示，依次溅射厚度为30纳米的金属铬作为种子层和厚度为200纳米的金作为导电层，旋涂并光刻得到3微米厚的正性光刻胶掩膜，随即利用氩离子束进行干法刻蚀，得到精度良好的图形化金属导电层；

4)如图3中d所示，通过电化学气相沉积第二层厚度为5微米厚的聚对二甲苯薄膜；

5)如图3中e所示，旋涂并光刻得到15微米厚的正性光刻胶掩膜；

6)如图3中f所示，利用氧等离子体反应刻蚀，刻蚀穿透两层Parylene-C薄膜得到电极轮廓和网孔结构，同时暴露出工作电极点，参比电极点和焊盘区域；

7)如图3中g所示，将石英片基底和图形化平面电极浸泡在常温丙酮溶液中，随着电极从基底逐渐释放，得到自卷曲网状卡夫神经电极。

如图4和图5所示，分别是自卷曲网状卡夫神经电极从基底释放后自卷曲三维示意图和实物照片，可以看到电极自卷曲约为2圈，图5a测量得到的电极内径约为1.4mm，图5b中清晰可见电极网孔2，工作电极点7和参比电极点8。

如图6所示，自卷曲网状卡夫神经电极包裹大鼠的弯曲神经束示意图，由于神经束本身具有一定弯曲程度，并且会随动物运动产生变形，因此，相比于传统的一整片卡夫电极，网孔结构能够有效降低整体刚度，提高生物兼容性，同时工作电极点更好地依从贴附于弯曲神经束表面，为稳定可靠的电生理信号采集或电刺激提供了保障。

在本实施例中，可根据动物模型试验需要，对电极网孔结构进行改变。一方面，可以改变网孔的形状，例如圆形或菱形，将影响Parylene-C沉积时引入的残余应力分布，进而影响自卷曲内径大小。另一方面，可以改变网孔的大小，例如需要使微流体通道或光纤穿过网孔，使药物或光源直接到达被电极包裹的神经束，实现治疗或刺激功能，因此需要调整网孔大小，以适配微流体通道或光纤的尺寸。