多刺激靶点聚焦的重复经颅磁刺激方法

技术领域

本发明属于临床及科研经颅磁刺激技术领域，具体涉及一种多刺激靶点聚焦的重复经颅磁刺激方法。

背景技术

经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)技术最早在美国获得批准用于临床治疗抑郁症，是一种无创的神经调控技术，通过其电容器产生快速变化的电流传递到线圈，使线圈附近会产生变化的强磁场，从而对大脑功能进行干预。重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)是通过连续刺激某一靶点，产生累积效应，可有效的调控大脑活动。rTMS多采用“8”字型线圈，当线圈置于颅骨表面时，磁场穿过头皮和颅骨，聚焦在大脑皮层。但是，其聚焦的深度仅有2～4厘米，而众多脑疾病的异常脑区在大脑深部。例如：强迫症、注意多动缺陷障碍和自闭症等常伴有背侧前扣带回功能的异常(Brown et al.,2016；Bush et al.,1999；Durston et al.,2003； Libero,DeRamus,Lahti,Deshpande,&Kana,2015；Zang et al.,2007)，无法直接受到刺激调控。

近年来，研究者们发现通过静息态功能磁共振成像功能连接 (FunctionalConnectivity)可以作用于脑深部结构(Eldaief,Halko, Buckner,&Pascual-Leone,2011；Fox,Buckner,White,Greicius,& Pascual-Leone,2012；Pan et al.,2017；Wang et al.,2014；Weigand et al., 2018)，为TMS的应用指出了很好的前景。我们把这种通过网络或功能连接找到的皮层上的靶点称为“刺激靶点(stimulation target)”，把远隔受到调控的感兴趣区/种子点称为“效应脑区(effective region)”。例如，2014年Wang(Wang et al.,2014)等人研究发现rTMS作用于外顶叶皮层、通过静息态功能连接可以远程调控深部海马网络的活动，从而提高记忆成绩。最近的重复研究(Freedberg et al.,2019)也证明了Wang(Wang et al.,2014)等人这种假设的可行性与可重复性。类似的，背外侧前额叶(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)被认为是rTMS 治疗抑郁症的刺激靶点(Brunoni et al.,2017)，Fox等人(Fox et al.,2012) 发现DLPFC与膝下扣带回的负向功能连接越强，其rTMS治疗抑郁症的疗效越好，表明膝下扣带回是DLPFC-rTMS治疗抑郁症的真正效应脑区。

但此类研究存在这一些问题，诸如：

1)任何深部脑区都与多处表浅皮层存在功能连接，而此类研究仅仅是从单个皮层靶点作用到一个大脑深部的脑区；

2)长时间刺激单靶点可能会引起局部疼痛(Di Iorio&Rossini, 2017)、头痛(Loo,McFarquhar,&Mitchell,2008)等不适感。

3)单个靶点刺激过量

因此，提出了“多靶点聚焦的重复经颅磁刺激(multi-target focused rTMS，MTF-rTMS)”技术，通过重复经颅磁刺激，刺激在表浅皮层上的两个或多个与深部的效应脑区具有连接的刺激靶点，聚焦调控深部效应脑区的神经活动，减轻或可避免上述的几个问题。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明设计的目的在于提供一种多靶点聚焦的重复经颅磁刺激方法。

多靶点聚焦的重复经颅磁刺激是在表浅皮层上采用两个或多个刺激靶点，这些靶点与深部的效应靶点具有连接，刺激总量与单靶点 rTMS相同，每个靶点均分刺激总量。这种刺激方法可以通过连接聚焦调控深部效应脑区的神经活动，以达到治疗效果。从理论上讲，虽然多靶点聚焦的重复经颅磁刺激的刺激脉冲总数在效应脑区保持不变，但在每个表浅皮层的刺激靶点，它都会减少n倍(n为刺激靶点个数)。多靶点聚焦的重复经颅磁刺激可以减少单个刺激靶点的潜在副作用。

具体包括以下步骤：

1)获取受试者多模态脑磁共振影像数据；

2)确定一个目标深部效应脑区；

3)确定多个与效应脑区有连接的表浅皮层刺激脑区；

4)测量个体化的运动诱发电位，确定个体化运动阈值，设定多靶点聚焦的重复经颅磁刺激的刺激强度；

5)确认刺激总量，每个刺激靶点均分刺激总量；

6)进行个体化基于磁共振影像数据导航的多靶点聚焦的重复经颅磁刺激，依次分别刺激已选定的刺激靶点。

作为改进，步骤1)中受试者多模态脑磁共振影像数据，是指获取包括但不限于受试者的结构和功能影像数据，以进行精准治疗。

作为改进，步骤2)中确定一个目标深部效应脑区，是指位于大脑深部，即无法使用“8”字型线圈直接刺激的待调控脑区。

作为改进，步骤3)中确定多个与效应脑区有连接的表浅皮层刺激脑区，是指确定两个或两个以上的刺激脑区，每个刺激脑区在其功能上或结构上与深部的目标效应脑区具有连接，并且每个刺激脑区应位于大脑2-4厘米的表浅皮层。

作为改进，步骤4)中的测量个体化的运动诱发电位，确定个体化运动阈值，是指通过测量个体化的运动诱发电位，确定包括但不限于个体化静息运动阈值(Restingmotorthreshold,RMT)和个体化活动运动阈值(Activemotor threshold,AMT)；根据每名受试者的运动阈值，设定多靶点聚焦的重复经颅磁刺激的刺激强度，以提高安全性。

作为改进，步骤6)中进行个体化基于磁共振影像数据导航的多靶点聚焦的重复经颅磁刺激，导入个体化结构像或多模态影像数据以精准控制刺激靶点位置，达到最佳刺激效果；刺激已选定的刺激靶点是指进行个体化基于磁共振影像数据导航的多靶点聚焦的重复经颅磁刺激，依次分别刺激已选定的刺激靶点。

本发明使用重复经颅磁刺激，依次刺激多个表浅皮层靶点，通过功能或结构连接，聚焦调控同一个深部效应脑区的神经活动，能够解决重复经颅磁刺激无法直接刺激深部脑区的局限性，干预神经、精神等疾病位于大脑深部的异常脑区；多靶点刺激总量与单靶点重复经颅磁刺激相同，每个靶点均分刺激总量。通过多个靶点刺激可以减轻或避免单靶点重复经颅磁刺激所可能产生的副作用，如局部疼痛、头痛和刺激过量等；个体化运动阈值，根据每名受试者的运动阈值分别确定输出强度，以提高安全性。

与现有技术相比，本发明增加了临床与科研中rTMS的刺激手段，由于众多神经精神疾病的脑活动异常在大脑深部，无法使用rTMS直接刺激，而基于效应脑区的单个靶点刺激可能会带来多种副作用，使用本技术可减轻甚至避免某些负面影响，提供新的临床与科研治疗手段。

附图说明

图1为本发明方法的操作流程图；

图2为脑区范围掩模图。

具体实施方式

以下结合说明书附图对本发明做进一步的详细描述，并给出具体实施方式。

本发明公开了一种多刺激靶点聚焦的重复经颅磁刺激方法，该方法通过重复经颅磁刺激，刺激在表浅皮层上的两个或多个与深部的效应脑区具有连接的刺激靶点，聚焦调控深部效应脑区的神经活动，具体包括以下步骤：

1)获取受试者多模态脑磁共振影像数据；包括但不限于受试者的结构和功能影像数据，以进行精准治疗；

2)确定一个目标深部效应脑区；该深部效应脑区为目标调控靶区；

3)确定多个与效应脑区有连接的表浅皮层刺激脑区；多个刺激脑区是指每个刺激脑区与深部的目标效应脑区具有连接，并且每个刺激脑区应位于大脑2-4厘米的表浅皮层；该具有在功能上的结构连接或在解剖上的纤维连接；

4)测量个体化的运动诱发电位，确定个体化运动阈值，设定多靶点聚焦的重复经颅磁刺激的刺激强度；其中，个体化运动阈值，根据每名受试者的运动阈值分别确定输出强度，以提高安全性；

5)确认刺激总量，每个刺激靶点均分刺激总量；

6)进行个体化基于磁共振影像数据导航的多靶点聚焦的重复经颅磁刺激，导入个体化结构像或多模态影像数据以精准控制刺激靶点位置，达到最佳刺激效果；刺激已选定的刺激靶点是指进行个体化基于磁共振影像数据导航的多靶点聚焦的重复经颅磁刺激，依次分别刺激已选定的刺激靶点。

实施例：多靶点功能连接聚集调控背侧前扣带活动：

以多靶点功能连接聚集调控背侧前扣带回神经活动为例对本发明技术方案的具体实施方式进行详细说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明方法。

本例使用多刺激靶点聚焦的重复经颅磁刺激方法，刺激两个在表浅皮层上(右侧额中回和右侧顶下小叶)与深部的效应脑区(背侧前扣带回)具有功能连接的刺激靶点，通过功能连接聚焦调控深部效应脑区的神经活动。具体包括以下步骤，其流程如图1所示：

1)获取受试者多模态脑磁共振影像数据。本例中，受试者参与多模态磁共振扫描，依次获取其T1结构像、静息态功能磁共振成像和任务态功能磁共振成像。本例中选择Eriksen Flanker Task(EFT) 为任务态功能磁共振成像激活任务。受试者在执行任务时，背侧前扣带回会被显著的激活。

2)确定一个目标深部效应脑区。本例中，以右侧背侧前扣带回为深部效应脑区，根据(Bush,Luu,&Posner,2000)，制作深部效应脑区范围掩模，如图2上部一行所示。

3)确定多个与效应脑区有连接的皮层刺激脑区。本例中，刺激脑区个数为2，分别为右侧额中回和右侧顶下小叶，在功能上这两个刺激脑区与效应脑区(背侧前扣带回)有功能连接(Bush,2011； Whitman,Metzak,Lavigne,&Woodward,2013)，制作每个刺激脑区范围掩模，如图2中部一行和图2下部一行所示。

4)完成个体化任务态数据激活分析，找到每名被试效应脑区掩模内的最强激活点，以此体素为效应靶点。

5)完成个体化静息态数据功能连接分析，以效应靶点为静息态功能连接的种子点，分别选定每个刺激脑区(右侧额中回和右侧顶下小叶)掩模内的最强功能连接点作为个体化多靶点聚焦的重复经颅磁刺激的刺激靶点。

6)测量个体化的运动诱发电位，确定个体化运动阈值，设定多靶点聚焦的重复经颅磁刺激的刺激强度。本例中选取个体化100％静息运动阈值作为多靶点聚焦的重复经颅磁刺激的刺激强度。

7)确认刺激总量，每个刺激靶点均分刺激总量。本例中刺激量总为1800脉冲，即右侧额中回和右侧顶下小叶分别刺激900脉冲。

8)进行个体化基于磁共振影像数据导航的多靶点聚焦的重复经颅磁刺激，依次分别刺激已选定的右侧额中回和右侧顶下小叶靶点。以上实施例仅用以说明本技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解。