血管内治疗之后的炎性反应的调节

相关专利申请的交叉引用

本申请要求于2018年4月23日提交的美国临时申请第62/661,569号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本技术总体上涉及腔内血管假体以及放置这种假体的方法。更具体地，各种实施方案涉及腔内血管假体以及放置这种假体以治疗主动脉瘤的方法。

背景

以下提供的对背景技术的描述仅仅是为了帮助理解，而且不是承认其描述或构成了现有技术。

动脉瘤是血管中的扩大部分或凸起部分，其通常易于破裂，因此对患者造成严重的风险。动脉瘤可能出现在任何血管中，但当它们出现在脑脉管系统或患者的主动脉中时需要给予特别关注。

腹主动脉瘤(AAA)基于其在主动脉内的位置以及其形状和复杂性进行分类。在肾动脉下方发现的动脉瘤被称为肾下腹主动脉瘤。肾上腹主动脉瘤出现在肾动脉上方。胸主动脉瘤(TAA)出现在上主动脉的上升、横向或下降部分。肾下动脉瘤是最常见的，占所有主动脉瘤的约70％。肾上动脉瘤不那么常见，占主动脉瘤的约20％。胸主动脉瘤是最不常见的，并且通常最难以治疗。

动脉瘤最常见的形式是“纺锤形”，其中扩大部分围绕整个主动脉圆周延伸。较不常见的是，动脉瘤的特征可以是狭窄颈部处连接的血管的一侧上的凸起部分。胸主动脉瘤通常是由主动脉壁中(通常在中间层内)的出血性分离引起的夹层动脉瘤。对这些类型和形式的动脉瘤的每一种的常见治疗是开放式手术修复。开放式手术修复在其它方面相当健康并且没有显著的共症的患者中是相当成功的。然而，这种开放式外科手术是有问题的，因为难以获得进入腹主动脉和胸主动脉的通路，并且因为主动脉必须被夹紧，从而对患者的心脏带来显著的应变。

腔内移植已广泛用于治疗患者的主动脉瘤。典型的内移植手术利用支架移植物放置来治疗动脉瘤。移植物的目的通常是将主动脉壁的患病部位与主动脉血压隔离开，并防止主动脉壁的患病部位进一步膨胀或破裂。通常，腔内修复术通过一个或两个髂总动脉以“腔内”方式进入动脉瘤。然后植入移植物。成功的腔内手术的恢复期比开放式外科手术短得多。

因此，期望改善腔内移植物的设计和使用。

发明内容

本公开提供了用于治疗包括主动脉瘤的动脉瘤的改进的方法、系统和装置。各种实施方案尤其在部署血管内移植物系统时允许减少急性和/或慢性植入后炎性反应等。慢性炎性反应可能潜在地导致重大不良事件，例如重大不良心脏事件(MACE)、急性肾衰竭、再次入院甚至死亡。各种实施方案提供了改进的组合物、系统和放置这种系统的方法，其将调节并最小化植入后的急性和慢性炎症。因此，在示例性实施方案中，提供了一种使用血管内移植物系统来治疗患者的主动脉瘤的方法，其减轻了与治疗相关的植入后综合征。该方法包括将至少一个假体放置在主动脉瘤空间中，该假体包括支架移植物和双壁填充结构。填充结构包括外壁、内壁以及在外壁与内壁之间的可填充空间。如下面进一步详细描述的，该系统可以包括多个填充结构和支架移植物。此外，放置和部署(包括扩张和填充)的顺序可以变化。在将支架移植物放置在动脉瘤上之后，用诸如扩张球囊的扩张结构在第一压力下使它在径向上扩张。然后用第一填充剂填充填充结构，使得填充结构扩张并与设置在动脉瘤空间中的血栓接触。一旦去除了第一填充剂，然后用第二填充剂填充该填充结构，使得填充结构扩张并再次与血栓接触。接下来，用扩张球囊在第二压力下使支架移植物径向扩张，其中第二压力大于第一压力，这使得具有第二填充剂的填充结构对血栓施加有效量的压力。通常，对血栓施加的有效量的压力可以显著减轻与假体相关的植入后综合征(例如炎性反应)的影响。可能有助于减轻炎症的机制在下面进一步详细描述，并且包括空间填充、灌注消除、急剧加压和长期加压。

另一个示例性实施方案是一种用血管内移植物系统治疗有需要的患者的血管中的主动脉瘤的方法，其包括对待治疗的血管段的腔内血栓或血管壁施加有效量的压力，以从血栓或血管壁中置换生物流体，从而减少与治疗相关的炎性反应。

用血管内移植物系统治疗有需要的患者的血管中的主动脉瘤的另一种示例性方法包括防止在待治疗的血管段中形成新的血栓，从而减少与治疗相关的炎性反应。

用血管内移植物系统治疗有需要的患者的血管中的主动脉瘤的另一种示例性方法包括阻止待治疗的血管段中的腔内血栓进入循环血液，从而减少与治疗相关的炎性反应。

用血管内移植物系统治疗有需要的患者的血管中的主动脉瘤的另一种方法包括用流体或聚合物填充血管内移植物系统周围的动脉瘤中的空间，从而减少与治疗相关的炎性反应。

在又一个示例中，一种减少正在接受血管内移植物系统植入以治疗主动脉瘤的患者中的炎性反应的方法包括对待治疗的血管段的腔内血栓或血管壁施加有效量的压力，以从血栓或血管壁中置换流体，从而减少与植入相关的炎性反应。

附图的简要说明

现在将结合非排他性实施方案并参考附图描述本公开的这些和其他特征、方面和优点。然而，所示出的实施方案仅是示例，且并不意欲限制本发明。以下是对附图的简要描述，这些附图可能未按比例绘制。

图1示出了包括安装在递送导管上的填充结构的假体系统。

图2示出了图1的假体系统的实施方案用于治疗肾下腹主动脉瘤的用途。

图3示出了包括一对用于递送至肾下腹主动脉瘤的假体的系统，其中每个假体包括安装在递送导管上的填充结构。

图4示出了图3的系统用于治疗肾下腹主动脉瘤的用途。

图5A和5B描绘了与血管内主动脉修复(EVAR)系统相比，通过在血管内动脉瘤封闭(EVAS)系统中用填充剂填充动脉瘤空间的流动内腔，减少了新发血栓的形成。

图6描绘了预防或消除对血栓的灌注以及由此导致的促炎剂从血栓到全身循环的连通的减少。

图7描绘了血栓的急剧加压以从血栓和/或壁中置换生物活性流体。

图8描绘了在部署血管内移植物系统后，血栓的长期加压，以从血栓和/或壁中置换生物活性流体并减少细胞外流体收集。

图9描绘了通过优化在血管内移植物系统中使用的材料来减少或消除流动内腔与血栓之间的连通。

图10描绘了根据示例性实施方案的部署在动脉瘤上的支架移植物系统。

图11是流程图，其大体上示出了根据示例性实施方案治疗动脉瘤和减轻植入后综合征的影响的步骤。

图12是流程图，其示出了根据示例性实施方案治疗动脉瘤和减轻植入后综合征的影响的步骤。

图13是流程图，其示出了根据另一个示例性实施方案治疗动脉瘤和减轻植入后综合征的影响的步骤。

详细说明

下文描述了多个实施方案。应当注意，具体实施方案不旨在作为穷尽性描述或作为对本文所讨论的更广泛方面的限制。结合特定实施方案描述的一个方面不一定限于该实施方案，而是可以用任何其它实施方案来实践。

在实践本发明的方法时，使用了分子生物学、蛋白质生物化学、细胞生物学、微生物学和重组DNA中的许多技术。参见例如：Sambrook and Russell eds.(2001)“MolecularCloning:A Laboratory Manual,”3rd edition；系列丛书Ausubel et al.eds.(2007)“Current Protocols in Molecular Biology”；系列丛书“Methods in Enzymology”(Academic Press,Inc.,N.Y.)；MacPherson et al.(1991)“PCR 1:A PracticalApproach”(IRL Press at Oxford University Press)；MacPherson et al.(1995)“PCR2:A Practical Approach”；Harlow and Lane eds.(1999)“Antibodies,A LaboratoryManual”；Freshney(2005)“Culture of Animal Cells:A Manual of Basic Technique,”5th edition；Gait ed.(1984)“Oligonucleotide Synthesis”；美国专利第4,683,195号；Hames and Higgins eds.(1984)“Nucleic Acid Hybridization”；Anderson(1999)“Nucleic Acid Hybridization”；Hames and Higgins eds.(1984)“Transcription andTranslation”；“Immobilized Cells and Enzymes”(IRL Press(1986))；Perbal(1984)“APractical Guide to Molecular Cloning”；Miller and Calos eds.(1987)“GeneTransfer Vectors for Mammalian Cells”(Cold Spring Harbor Laboratory)；Makridesed.(2003)“Gene Transfer and Expression in Mammalian Cells”；Mayer and Walkereds.(1987)“Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology”(AcademicPress,London)；以及Herzenberg et al.eds(1996)“Weir’s Handbook of ExperimentalImmunology.”。

总体概述：

在1990年代后期，随着基于支架移植物的内用假体用于治疗肾下主动脉瘤的普及率上升，早期经验集中于这种微创的(less invasive)替代方式相对于开放手术修复的发病率和死亡率优势。值得注意的是一些患者所经历的急性炎性反应，后来被称为植入后综合征(PIS)。Velazquez et al.,Amer J Surg.178:185-9(1999)描述了这样的综合征，其中在血管内主动脉修复(EVAR)后的几天内观察到发热和白细胞增多。在他们对12例选择性病例的回顾性分析中，有67％经历了超过38.6℃的高烧(p<0.05)，而58％经历了白细胞增殖超过11,000个细胞/μL(p<0.05)，败血症评估在大多数患者(97％)中没有发现感染源。这些结果表明，PIS可能与局部炎性反应有关，可能是EVAR后愈合反应的一部分。

为了证实在这些患者中观察到的结果，几位作者志在确定对潜在病理生理学的更机制性的描述。Arnaoutoglou at el.J Vac Surg.63:1248-55(2016)对182例患者进行了一项前瞻性研究，其不仅监测了下游发热和白细胞增多，还监测了特定的炎性标志物(高灵敏度C-反应蛋白[hs-CRP]&白介素6[IL-6])和超出植入后时间点的明显不良事件(重大不良心脏事件[MACE]、急性肾衰竭、再次入院和因任何原因导致的死亡)。与他们的前辈一致，他们将PIS定义为超过38℃且持续超过1天的持续发烧，并且阴性血液培养的白细胞计数(WBC)大于12,000个细胞/μL。他们在35.7％的患者中注意到PIS。术后第一个月，与非PIS组相比，PIS组中的WBC、hs-CRP和IL-6均在统计学上升高(p<0.001)，进一步的颗粒性(granularity)表明，由聚酯制成的移植物比扩张的(expanded)聚四氟乙烯(ePTFE)制成的那些更容易出现PIS发展。尽管在一年的随访中hs-CRP和IL-6的水平降低至正常水平，但WBC仍然升高(p<0.05)。关于发病率和死亡率，作者发现，被诊断为PIS的患者比非PIS患者发生MACE的可能性高约4.5倍(p＝0.007)，且发生非心脏不良事件的可能性高4.51倍(p＝0.005)，这从统计学上得出以下结论：炎性综合征是不良后果的唯一独立预测因子。这些结果证实了PIS的临床现象，将其与严重不良事件相关联的促炎动力学的上调相关联。

血管内动脉瘤封闭(EVAS)替代EVAR的出现引入了调节任何随后的炎性反应的可能性。利用EVAR，支架移植物在现有的血流动内腔内形成圆柱形导管，并且通常，支架移植物的外径不会充满流动内腔的整个横截面，而是在器械的边界和现有的血栓之间留出空间。该空间很可能会被新鲜的血栓形成所渗透，可能加剧与血栓形成活动相关联的炎性反应(Roumen-Klappe et al.,J Vas Surg.35(4):701-6(2002))。相比之下，EVAS的目标是用聚合物占据移植管外部的非流动内腔空间，防止进一步的血栓形成。技术之间的这种根本性差异可能为EVAS提供机会，使其对血栓形成以及因此对PIS的发展产生有益影响。

Berg et al.,J End Ther.24(5):67-4(2017)研究了EVAR和EVAS之间在PIS中的差异。与以前的报告一样，作者分析了30天中63例EVAR和41例EVAS患者关于PIS进展、炎性标志物和临床并发症的回顾性单中心数据，但增加了动脉瘤治疗类型的变量。作为第二层分析，他们进行了倾向得分匹配分析，其中使用配对算法来调整治疗选择的偏倚和各组之间基线患者特征的可能失衡。在5.1％的EVAS患者中发现PIS，对于EVAR则为20.5％。EVAS与EVAR相比，发热(最高温度>38℃)、WBC(>12,000个细胞/μL)和hs-CRP均降低(分别为p＝0.05、p＝0.003和p<0.001)。在倾向评分匹配的亚组(每组39例患者)中，对于EVAS，30天中的严重不良事件(即心脏代偿失调、I型内漏(endoleak)的二级干预和肌钙蛋白水平升高的心绞痛)和内漏的频率较低，但是比例没有显著差异。他们还得出结论，EVAR移植物材料的选择影响术后和30天的临床结果，对于聚酯移植物观察到更高的总体风险。

本发明的技术部分地基于对EVAS相对于EVAR可以减少炎性反应并产生全因死亡率益处的途径的新见解。部分地基于对EVAS的新作用机制的发现，一方面，本发明的技术描述了用于调节血管内移植物植入后的急性和慢性炎性反应的系统和方法。

除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语通常具有与该技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一(a、an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非上下文中另外明确指出。例如，提及“一种药剂”包括两种或更多种药剂的组合，等等。通常，本文所用的命名法和下文所述的细胞培养、分子遗传学、有机化学、分析化学和核酸化学以及杂交中的实验室方法是本领域众所周知的和常用的。除非本文另有说明，否则本文中对数值范围的叙述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简略表达方法，并且每个单独值被并入到说明书中，如同其在本文中被单独叙述一样。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以以任何合适的顺序进行。除非另有说明，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(如，“例如”)的使用仅旨在更好地说明实施方案，而不是对权利要求的范围施加限制。说明书中的任何语言均不应被解释为表示任何未要求保护的要素为必要的。

如本文所用，“约”将被本领域普通技术人员理解，并且将在一定程度上根据其所使用的上下文而变化。如果使用了该术语，但该术语对于本领域普通技术人员来说是不清楚的，则考虑到使用该术语的上下文，“约”将意味着该特定术语的至多正负10％。如本文所用，关于数字的术语“约”和“基本上”通常被认为包括在数字的任一方向(大于或小于)的1％、5％或10％的范围内的数字，除非另有说明或从上下文中可以明显看出(除非该数字小于可能值的0％或超过100％)。

如本文所用，药剂或药物对受试者的“施用”包括将化合物引入或递送至受试者以执行其预期功能的任何途径。施用可以通过任何合适的途径进行，包括但不限于通过血管内移植物递送系统、经口服、鼻内、肠胃外(静脉内、肌内、腹膜内或皮下)、直肠、鞘内或局部进行。施用包括自我施用和由他人施用。

如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关联的所列项目的任何和所有组合。

如本文所用，术语“有效量”是指足以实现期望的治疗和/或预防作用的量。因此，有效量的压力可以指导致从生物组织中置换流体的压力。这包括但不限于从血栓或动脉瘤组织中置换流体和/或促炎剂或分子，其导致炎性反应的预防或减少。为实现期望的效果而施加的压力量可以取决于动脉瘤的位置、程度和类型，以及个体患者。此外，有效量的压力也可以指导致血栓或动脉瘤组织的生物重塑的压力。重塑可以包括建立或阻断包括脉管系统在内的流体通路。此外，如本公开进一步所阐述的，有效量的压力可以定量地指代特定压力值或压力范围(还考虑持续时间)。

如本文所用，术语“个体”、“患者”或“受试者”可以是个体生物、脊椎动物、哺乳动物或人。在一些实施方案中，个体、患者或受试者是人。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”旨在包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌化合物、等渗和吸收延迟化合物等。药学上可接受的载体及其制剂是本领域技术人员已知的，并且描述于例如Remington’s PharmaceuticalSciences(20

如本文所用，术语“治疗剂”旨在表示当以有效量存在时对有需要的受试者产生期望的治疗效果的化合物。

如本文所用，“治疗(treating或treatment)”涵盖在受试者例如人中对本文所述的疾病或病症的治疗，并且包括：(i)抑制疾病或病症，即阻止其发展；(ii)缓解疾病或病症，即引起疾病消退；(iii)减缓疾病或病症的进展；和/或(iv)抑制、缓解或减缓疾病或病症的一种或多种症状的进展。在一些实施方案中，治疗是指与疾病或病症相关的症状例如被减轻、减少、治愈或处于缓解状态。

还应理解，本文所述的疾病或病症的各种治疗方式旨在表示“实质性”，其包括总治疗但也包括少于总治疗，并且其中获得了一些生物学或医学相关的结果。治疗可以是用于慢性疾病的连续延长治疗，也可以是用于治疗急性病症的单次或几次施用。治疗还可以指外科手术或假体(例如血管内移植物系统)的放置以治疗疾病或病症。

调节植入后炎症的方法：

与EVAR相比，在植入后的30天内，已经显示EVAS可能与钝化的全身性炎性反应相关(Berg et al.,J End Ther.24(5):67-4(2017))。Berg等人未能证明EVAS与EVAR在重大心脏或非心脏相关的不良事件方面有统计学意义的差异。但是，在包括所有EVAS和EVAR患者的非评分匹配分析中，EVAS显示在重大不良心脏事件的发生率方面存在显著差异(p＝0.04)(数据未显示)。不受理论的束缚，基于对EVAS可以减少炎性反应的途径的新见解，本发明的技术针对调节和最小化血管内移植物系统植入后的急性和慢性炎症的动脉瘤修复的方法和系统。根据炎症与心血管疾病的风险(Willerson et al.,Circulation 109[suppl II]:II-2-II-10(2004))，以及PIS和相关的炎性标志物与不良事件之间的相关性，炎症的减少进一步转化为重大心血管以及非心血管不良事件的发生率的减少。本发明的技术部分地基于几种作用机制的发现，通过这些机制，可以缓解与血管内移植物系统的植入相关的急性和慢性炎症(例如，治疗包括腹主动脉瘤(AAA)胸主动脉瘤(TAA)二者的主动脉瘤)。然而，应当注意，本发明的技术预期用于多种形式的动脉瘤，包括胸、腹、肾下、近肾、肾旁或内脏旁动脉瘤或其组合。

A.空间填充机制：

研究已经证实了PIS和相关的炎性标志物与不良后果之间的相关性。本文提出血栓是这种关系的中介。动脉瘤囊内的成熟血栓和治疗后新形成的血栓均可以为促炎性细胞因子和其他药剂提供环境，并促进其细胞信号通路。通过这种血栓形成物渗透的与通过开放的(patent)血管和毛细血管的循环系统之间的某种程度的连通，可以进入中枢循环系统。因此，可能存在因果联系，其暗示血栓是炎性反应的中介，导致长期发病和死亡。与EVAR相比，EVAS减少新沉积物的体积的独特性质可能是调节植入后的炎性反应的结果(图5A和5B)。因此，一方面，本发明的技术涉及用于腔内治疗动脉瘤(特别是包括腹主动脉瘤(AAA)和胸主动脉瘤(TAA)二者的主动脉瘤)的方法和系统，包括防止在待治疗的血管段中形成新的血栓，从而减少与治疗相关的炎性反应。

在一些实施方案中，本发明的技术涉及治疗动脉瘤的系统和方法，其包括用填充剂(例如，气体、液体、聚合物或其组合)永久填充开放的动脉瘤空间，使得填充剂完全或部分置换现有的血栓和/或防止形成新的血栓。血栓体积的这种减少可以降低促炎分子(例如促炎细胞因子，例如但不限于肿瘤坏死因子α(TNF-α)或亲环蛋白A和血管紧张素II；以及活性氧和氮物质(ROS/RNS))的总体水平。在一些实施方案中，填充剂是可固化的聚合物，其在固化之后将具有固定的形状。聚合物可以以液体、凝胶、泡沫、浆液等形式递送。在一些实施方案中，聚合物可以是环氧树脂或其他可固化的双组分体系。在一些实施方案中，聚合物可以包含单一材料，该单一材料在暴露于血管环境时会随时间(通常为零至十分钟)变化状态。在一些实施方案中，填充剂是盐水。在一些实施方案中，填充剂存在于形成血管内移植物系统的一部分的一个或多个填充结构内。在一些实施方案中，填充结构是双壁填充结构，并且填充剂被注射到外壁和内壁之间的内部空间中，使得外壁符合动脉瘤的形状。双壁填充结构是预成形的，并且另外适合于在填充时基本上填充动脉瘤(尤其是梭状动脉瘤)的增大的体积，从而留出内腔供血液流动。在一些实施方案中，双壁填充结构的外壁是可降解的并且在体内在一段时间内降解，留下例如硬化或固化的聚合物填充物。在一些实施方案中，将填充剂(例如，液体、聚合物或其组合)直接注射到开放的动脉瘤空间中并包围血管内移植物系统。将填充剂直接注射到开放的动脉瘤空间中提供了对待治疗的血管段的血栓或壁直接施加压力的能力，从而进一步促进从治疗部位中置换促炎分子。

B.灌注的消除：

与EVAR相比，已经显示了EVAS技术减少II型内漏的发生率(Thompson et al.,JEndoVasc Ther.23(5):685-692(2016))。用聚合物填充动脉瘤空间的能力可以阻止维持内漏所需的腰血管的入口和出口之间的连通(图6)。不受理论的束缚，通过囊填充来密封开放的血管从而防止成熟血栓进入循环血液，可能会进一步减少或消除生物活性血栓中存在的促炎分子的细胞信号途径。这可以有效地削弱血栓介导PIS以及慢性炎症的能力。因此，一方面，本发明的技术涉及用于腔内治疗动脉瘤(特别是包括腹主动脉瘤(AAA)和胸主动脉瘤(TAA)二者的主动脉瘤)的方法和系统，包括阻断待治疗的血管段中的腔内血栓进入循环血液，从而减少与治疗相关的炎性反应。

在一些实施方案中，本发明的技术涉及治疗动脉瘤的系统和方法，其包括用填充剂(例如，气体、液体、聚合物或其组合)填充开放的动脉瘤空间，使得填充剂减少或消除对血栓的灌注，从而减少或消除促炎分子从血栓释放到循环中。这种对血栓的灌注的体积的减少或消除可以减少促炎分子(例如促炎细胞因子，例如但不限于肿瘤坏死因子α(TNF-α)或亲环蛋白A和血管紧张素II；以及反应性氧和氮物质(ROS/RNS))与全身循环的连通。在一些实施方案中，填充剂是可固化的聚合物，其在固化之后将具有固定的形状。聚合物可以以液体、凝胶、泡沫、浆液等形式递送。在一些实施方案中，聚合物可以是环氧树脂或其他可固化的双组分体系。在一些实施方案中，聚合物可以包括单一材料，该单一材料在暴露于血管环境时会随时间(通常为零至十分钟)改变状态。在一些实施方案中，填充剂是盐水。在一些实施方案中，填充剂存在于形成血管内移植物系统的一部分的一个或多个填充结构内。在一些实施方案中，填充结构是双壁填充结构，并且填充剂被注射到外壁和内壁之间的内部空间中，使得外壁符合动脉瘤的形状。双壁填充结构是预成形的，并且另外适合于在填充时基本上填充动脉瘤(尤其是梭状动脉瘤)的增大的体积，从而留出内腔供血液流动。在一些实施方案中，双壁填充结构的外壁是可降解的并且在一段时间内在体内降解，留下例如硬化或固化的聚合物填充物。在一些实施方案中，将填充剂(例如，液体、聚合物或其组合)直接注射到开放的动脉瘤空间中并包围血管内移植物系统。将填充剂直接注射到开放的动脉瘤空间中提供了对待治疗的血管段的血栓或血管壁直接施加压力的能力，从而进一步促进从治疗部位中置换促炎分子。

C.急剧血栓加压：

在各种实施方案中，在EVAS部署期间，将内袋加压至收缩压之上的目标，以实现移植物系统的密封和固定。Van Noort et al.,Vasc.25(5):542-548(2017)已经显示，腔内腹主动脉瘤血栓在短期内暴露于生理压力下可以发生流体置换。在动脉瘤密封过程中，在成熟血栓上施加压力可能有助于将血栓内的生物活性流体被置换到远端循环中，从而减少血栓中残留的促炎剂的量和活性。动脉瘤内较不活跃的血栓可以导致减少的PIS。因此，一方面，本发明的技术涉及用于腔内治疗动脉瘤(特别是包括腹主动脉瘤(AAA)和胸主动脉瘤(TAA)二者的主动脉瘤)的方法和系统，包括对待治疗的血管段的腔内血栓或血管壁施加有效量的压力，以从血栓或血管壁中置换生物流体，从而减少与治疗相关的炎性反应。

在一些实施方案中，本发明的技术涉及治疗动脉瘤的系统和方法，其包括用填充剂(例如，气体、液体、聚合物或其组合)填充开放的动脉瘤空间，使得对血管的血栓和/或壁施加的急剧压力从血栓和/或壁中置换生物活性流体(图7)。这种从血栓和/或壁中置换流体可以降低促炎分子(例如促炎细胞因子，例如但不限于肿瘤坏死因子α(TNF-α)或亲环蛋白A和血管紧张素II；以及反应性氧和氮物质(ROS/RNS))的总体水平和活性。在一些实施方案中，填充剂是可固化的聚合物，其在固化之后将具有固定的形状。聚合物可以以液体、凝胶、泡沫、浆液等形式递送。在一些实施方案中，聚合物可以是环氧树脂或其他可固化的双组分体系。在一些实施方案中，聚合物可以包括单一材料，该单一材料在暴露于血管环境时会随时间(通常为零至十分钟)改变状态。在一些实施方案中，填充剂是盐水。在一些实施方案中，填充剂存在于形成血管内移植物系统的一部分的一个或多个填充结构内。

在一些实施方案中，填充结构是双壁填充结构，并且填充剂被注射到外壁和内壁之间的内部空间中，使得外壁符合动脉瘤的形状。双壁填充结构是预成形的，并且另外适合于在填充时基本上填充动脉瘤(尤其是梭状动脉瘤)的增大的体积，从而留出内腔供血液流动。在一些实施方案中，双壁填充结构的外壁是可降解的并且在体内在一段时间内降解，留下例如硬化或固化的聚合物填充物。在一些实施方案中，将填充剂(例如，液体、聚合物或其组合)直接注射到开放的动脉瘤空间中并包围血管内移植物系统。将填充剂直接注射到开放的动脉瘤空间中提供了对待治疗的血管段的血栓或血管壁直接施加压力的能力，进一步促进从治疗部位中置换促炎分子。在一些实施方案中，填充剂是气体，并且填充过程是动态过程，其确保压力在血栓和/或壁上保持有限的时间段。在一些实施方案中，双壁填充结构的外壁包括允许外壁更好地粘附到血栓和/或壁上以更有效地对血栓和/或壁施加并保持向外的力的特征。在一些实施方案中，外壁可以被部分或全部改性，以促进组织向内生长或与动脉瘤的内表面机械互锁。这样的表面改性可以包括表面粗糙化、表面点刻(stippling)、表面植绒(flocking)、设置在表面上的纤维、设置在表面上的泡沫层、环等。还可以在移植物系统的全部或一部分外表面上提供生物活性物质，例如血栓形成物质、组织生长促进剂、生物粘合剂等。还可以在系统表面上提供合成粘合剂，例如药学上可接受的聚丙烯酰胺，以增强粘附性。

在一些实施方案中，填充剂的体积随时间减少，但是具有足够的粘附性，使得填充物的体积的减少促进囊的退化。

在一些实施方案中，在填充期间获得分阶段的或基于算法的压力分布，以优化对血管的血栓和/或壁的压力施加。这可以通过对动脉瘤特征的既往知识来完成，例如贯穿整个动脉瘤长度的壁厚，这将为算法提供信息。该信息可以在植入之前通过对血栓和/或壁的计算机断层(CT)扫描或磁共振成像(MRI)评估来获得，或者在植入之后或期间通过传感器来获得。传感器可以是电的、磁的、机械的或光学的传感器，其感测信息并通过反馈回路将该信息传递到算法。

在一些实施方案中，将在约80mm Hg至约1000mm Hg的压力下用填充剂填充动脉瘤空间。在一些实施方案中，压力为约80至200、约120至300、约200至400、约400至600、约600至800或约800至1000mm Hg。在一些实施方案中，压力超过收缩压。所施加压力的上限将取决于动脉瘤壁维持压力而不破裂的能力。

在一些实施方案中，血管内移植物系统被设计成促进连续聚合物块的形成。在一些实施方案中，这可以通过减少或消除填充剂与动脉瘤空间之间的附加结构来实现，从而填充剂能够更有效地施加向外的压力并将向外的压力传递至血管的血栓和/或壁。在一些实施方案中，填充剂是一种聚合物，其表现出改善的向单个连续块的聚集，该单个连续块能够有效地施加向外的压力并将向外的压力传递至血管的血栓和/或壁。

在一些实施方案中，本发明的技术的方法和系统包括药剂的施用或递送，该药剂促进在待治疗的血管段的血栓的快速成熟。可以采用本领域已知的任何合适的血栓形成剂。不受理论的束缚，将松散的血栓转换成连续的固体血栓使其更容易被加压。此外，可以将治疗剂直接递送到动脉瘤空间中或与假体一起引入。因此，在一个示例性实施方案中，填充结构的外壁的外表面包括治疗剂。在另一个示例性实施方案中，在填充可填充结构之前将治疗剂直接引入到动脉瘤空间中。

D.长期血栓加压：

在各种实施方案中，在EVAS部署之后，即使随着聚合物的固化，内袋中的静水压力将接近零，施加于周围结构的压力也将长期保持不变。聚合物填充的内袋对现有的成熟血栓或动脉瘤壁的这种持续的残余净向外压力的存在可以降低或消除血栓促进炎性途径的能力，这可以是通过减少细胞外液的收集或减少促进血栓内血管生成的任何因素。然后，在没有必要的介质的情况下，血栓的生物活性可能会降低。因此，一方面，本发明的技术涉及用于腔内治疗动脉瘤(特别是包括腹主动脉瘤(AAA)和胸主动脉瘤(TAA)的主动脉瘤)的方法和系统，其包括对待治疗的血管段的腔内血栓或血管壁施加有效量的压力，以从血栓或血管壁中置换生物流体，从而减少与治疗相关的炎性反应。

在一些实施方案中，本发明的技术涉及治疗动脉瘤的系统和方法，其包括用填充剂(例如，气体、液体、聚合物或其组合)填充开放的动脉瘤空间，使得对血管的血栓和/或壁施加的长期压力从血栓和/或壁中置换生物活性流体(图8)。这种以长期方式从血栓和/或壁中置换流体可以降低促炎分子(例如促炎细胞因子，例如但不限于肿瘤坏死因子α(TNF-α)或亲环蛋白A和血管紧张素II；以及反应性氧和氮物质(ROS/RNS))的总体水平和活性。在一些实施方案中，填充剂是可固化的聚合物，其在固化之后将具有固定的形状。聚合物可以以液体、凝胶、泡沫、浆液等形式递送。在一些实施方案中，聚合物可以是环氧树脂或其他可固化的双组分体系。在一些实施方案中，聚合物可以包括单一材料，该单一材料在暴露于血管环境时会随时间(通常为零至十分钟)改变状态。在一些实施方案中，填充剂是盐水。在一些实施方案中，填充剂存在于形成血管内移植物系统的一部分的一个或多个填充结构内。

在一些实施方案中，填充结构是双壁填充结构，并且填充剂被注射到外壁和内壁之间的内部空间中，使得外壁符合动脉瘤的形状。双壁填充结构是预成形的，并且另外适合于在填充时基本上填充动脉瘤(尤其是梭状动脉瘤)的增大的体积，从而留出内腔供血液流动。在一些实施方案中，双壁填充结构的外壁是可降解的并且在体内在一段时间内降解，留下例如硬化或固化的聚合物填充物，其保持相对于血栓和/或血管壁的长期压力。在一些实施方案中，将填充剂(例如，液体、聚合物或其组合)直接注射到开放的动脉瘤空间中并包围血管内移植物系统。将填充剂直接注射到开放的动脉瘤空间中提供了对待治疗的血管段的血栓或血管壁直接施加压力的能力，进一步促进从治疗部位中置换促炎分子。在一些实施方案中，填充剂是气体，并且填充过程是动态过程，其确保压力在血栓和/或壁上保持有限的时间段。在一些实施方案中，双壁填充结构的外壁包括允许外壁更好地粘附到血栓和/或壁上以更有效地对血栓和/或壁长期施加并保持向外的力的特征。在一些实施方案中，外壁可以被部分或全部改性，以促进组织向内生长或与动脉瘤的内表面机械互锁。这样的表面改性可以包括表面粗糙化、表面点刻、表面植绒、设置在表面上的纤维、设置在表面上的泡沫层、环等。还可以在移植物系统的全部或一部分外表面上提供生物活性物质，例如血栓形成物质、组织生长促进剂、生物粘合剂等。还可以在系统表面上提供合成粘合剂，例如药学上可接受的聚丙烯酰胺，以增强粘附性。

在一些实施方案中，由血管内移植物对血栓和/或血管壁施加的长期压力为约80至200、约80至100、约100至120、约120至140、约140至160、约160至180或约180至200mm Hg。

在一些实施方案中，填充剂的体积随时间减少，但是具有足够的粘附性，使得填充物的体积的减少促进囊的退化。

在一些实施方案中，在填充期间获得分阶段的或基于算法的压力分布，以优化对血管的血栓和/或壁的压力施加。这可以通过对动脉瘤特征的既往知识来完成，例如贯穿整个动脉瘤长度的壁厚，这将为算法提供信息。该信息可以在植入之前通过对血栓和/或壁的CT或MRI评估来获得，或者在植入之后或期间通过传感器来获得。传感器可以是电的、磁的、机械的或光学的传感器，其感测信息并通过反馈回路将该信息传递到算法。这还将提供关于移植物系统将对待治疗的血管段的血栓和/或血管壁长期施加的压力的信息。

在一些实施方案中，血管内移植物系统被设计成促进连续聚合物块的形成。在一些实施方案中，这可以通过减少或消除填充剂与动脉瘤空间之间的附加结构来实现，从而填充剂能够更有效地施加向外的压力并将向外的压力传递至血管的血栓和/或壁。在一些实施方案中，填充剂是一种聚合物，其表现出改善的向单个连续块的聚集，该单个连续块能够以长期方式有效地施加向外的压力并将向外的压力传递至血管的血栓和/或壁。

在一些实施方案中，本发明的技术的方法和系统包括药剂的施用或递送，该药剂促进在待治疗的血管段的血栓的快速成熟。不受理论的束缚，将松散的血栓转换成连续的固体血栓使其更容易加压。

在一些实施方案中，本发明的技术的系统在血管内移植物系统的流动内腔中包括附加的支撑结构或表面改性，以防止内腔塌陷并因此确保长期向血栓和/或壁施加压力。在一些实施方案中，系统包括编织的补强层、细丝补强层等。在一些实施方案中，系统包括诸如环之类的表面改性。

E.材料的相互作用：

历史上，支架移植物材料仅限于聚酯和ePTFE，这是由于其已知的生物相容性。尽管就严重的免疫反应而言是惰性的，但任何异物的存在都会导致某些生化反应。不受理论的束缚，在各个实施方案中用不渗透的聚氨酯材料代替聚酯和ePTFE材料的化学官能团和微孔率可以通过消除流动内腔和血栓之间的所有连通来减轻大体积促炎性宿主组织反应或瘢痕组织形成(图9)。这将减少整个血管系统的总体持续性炎性反应。因此，一方面，本发明的技术提供了血管内移植物系统，其包括包含聚氨酯的支架移植物以提供用于血流的内腔。在一些实施方案中，血管内移植物系统包括支架移植物，其包含聚乙二醇或胶原蛋白以提供用于血流的内腔。

聚氨酯的实例包括

F.表面积：

有证据显示在支架内部的ePTFE衬里上有沉积物。因此，根据各种实施方案，减小可用于沉积物的内部表面积可以通过减少支架内部的促炎性沉积物的存在来减轻炎性反应。在一些实施方案中，本公开的血管内移植物系统包括一个或多个支架，所述支架在适当位置形成用于血流的内腔，其总直径小于20mm。在一些实施方案中，总直径为约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19mm。

在本文所述的任何实施方案中，血管内移植物系统可以固定在近端和/或远端密封位置处(例如，当治疗肾下主动脉瘤时，在颈部和髂骨处)。附加的密封或锚固机构包括但不限于支架(stent)、支架(scaffold)、钩、倒钩、密封件、密封套箍等。为了密封在肾下假体附近延伸的封套(cuff)或支架，可能需要提供开口或端口以允许锚固或密封装置在肾孔口(ostia)上方延伸，同时穿透血流进入肾动脉。密封或锚固装置通常将附接到假体的填充结构和/或与假体的填充结构重叠，并且将提供从主动脉和/或髂骨内腔到由部署的填充结构提供的管状内腔的平滑过渡。

在本文所述的任何实施方案中，可以以其他方式对血管内移植物系统进行改性以增强在动脉瘤空间内的放置。在一些实施方案中，系统的外表面可以被部分或全部改性以促进组织向内生长或与动脉瘤的内表面机械互锁。这样的表面改性可以包括表面粗糙化、表面点刻、表面植绒、设置在表面上的纤维、设置在表面上的泡沫层、环等。还可以在移植物系统的全部或一部分外表面上提供生物活性物质，例如血栓形成物质、组织生长促进剂、生物粘合剂等。还可以在系统表面上提供合成粘合剂，例如药学上可接受的聚丙烯酰胺，以增强粘附性。

在本文描述的任何实施方案中，填充剂的体积可以随时间减少，但是具有足够的粘附性，使得填充物的体积的减少促进囊的退化。

在本文描述的任何实施方案中，可以进一步对本发明的技术的方法和系统进行改性，以允许生物流体向远侧逸出动脉瘤空间。在一些实施方案中，血管内移植物系统包括用于使流体逸出的通道。在一个示例性实施方案中，填充结构包括用于流体向近端或远端流动的通道。

在本文描述的任何实施方案中，本发明的技术的方法和系统可以进一步包括从动脉瘤空间机械抽吸血栓的步骤。这可以使用血管内移植物系统执行，或者可以单独完成。以这种方式减少血栓将减少与血管内移植物系统的部署相关的炎症。

本文所述的任何实施方案可以与诸如抗血小板疗法、他汀类疗法或ACE抑制剂疗法的疗法组合。这样的疗法是本领域已知的，并且选择合适的疗法在技术人员的能力范围内。

移植物系统：

一方面，本发明的技术提供了用于腔内治疗动脉瘤(特别是包括腹主动脉瘤(AAA)和胸主动脉瘤(TAA)的主动脉瘤)的方法和系统。特别地，本文考虑的是胸、腹、肾下、近肾、肾旁或内脏旁动脉瘤的治疗。该系统包括假体，该假体包括双壁的填充结构，该填充结构是预先成形的，并且另外适合于在填充时基本上填充动脉瘤(尤其是梭状动脉瘤)的增大的体积，从而留出内腔供血液流动。在一些实施方案中，系统包括具有用于血液流动的内腔的单壁结构。

图1示出了示例性的单个假体系统，其包括安装在递送导管上的填充结构。被构造用于将双壁填充结构12递送到动脉瘤的系统10包括该填充结构和递送导管14，递送导管14在其远端具有可扩张元件16，其通常为可膨胀的球囊。导管14将包括导丝(guidewire)内腔18、球囊膨胀内腔(未示出)或用于使其他可扩张组件扩张的其他结构以及用于将填充剂递送至双壁填充结构12的内部空间22的填充管20。内部空间22限定在填充结构的外壁24和内壁26之间。当用填充剂膨胀时，外壁24将径向向外扩张，如虚线所示，内壁26也将径向向外扩张，如虚线所示。内壁26的扩张限定了内部的内腔28。可扩张的球囊或其他结构16将是可扩张的，以支撑内腔28的内表面，也如图1中的虚线所示。填充剂可以是气体、液体、聚合物或其组合。

图1的治疗系统10可以如图2所示用于治疗复杂几何形状的透壁腹主动脉瘤(AAA)，其是通过首先定位递送导管14，以将双壁填充结构12(处于其未填充构型)从肾动脉(RA)下方的主动脉区域到髂动脉(IA)上方的区域整体穿过动脉瘤放置。通过Seldinger技术，可以将递送导管14在导丝(GW)上通过患者腹股沟中进入髂动脉的穿孔引入。在双壁填充结构12被正确地定位之后，将填充剂引入到内部空间22中，内部空间22的填充使该结构的外壁24向外扩张，从而使其与动脉瘤空间的内表面(S)相符合。在用膨胀介质填充双壁填充结构12之前、期间或之后，球囊16或其它可扩张结构，也将膨胀或扩张以打开由内壁26的内部限定的管状内腔。填充剂可以是气体、液体、聚合物或其组合。在一些实施方案中，填充剂是盐水。在一些实施方案中，填充剂是气体。

在任何实施方案中，可以使用一对双壁填充结构来治疗主动脉瘤(例如肾下主动脉瘤)，而不是如图2所示的仅使用单个填充结构。图3示出了包括这样的一对填充结构的系统，该系统包括第一填充结构112和第二填充结构212。填充结构112和212中的每一个分别安装在递送导管114和214上。填充结构112和212以及递送导管114和214的组件与前面针对图1的单个填充结构系统10所述的那些组件大致相同。如图3所示，递送导管114分别包括导丝内腔118和218。扩张的内壁128和228分别由球囊116和216支撑。可以使用流管(flowtube)120和220来填充填充结构。一方面，填充结构112和212与图1的填充结构12之间的主要区别在于，该对填充结构将大致具有不对称的构型，其旨在在动脉瘤空间内彼此相邻地定位，并组合地填充该空间。在用填充剂填充图3的填充结构112和212之后，分别移除递送导管114和214。然后，填充结构将提供一对从肾动脉下方的主动脉通向右和左髂动脉的管状内腔。填充结构112和212与动脉瘤的内表面相符合的能力有助于结构在动脉瘤内保持固定而几乎没有或没有迁移。填充剂可以是气体、液体、聚合物或其组合。在一些实施方案中，填充剂是在填充结构内硬化的可固化聚合物。在一些实施方案中，填充剂是盐水。在一些实施方案中，填充剂是气体。

图4示出了图3的支架移植物系统被部署时的状态。参考图3和4，填充结构112和212的外表面124和224分别与位于动脉瘤空间中的动脉瘤表面(S)和任何血栓(T)接触。特别地，当支架移植物扩张时，用聚合物材料填充的填充结构112和212可以在动脉瘤表面(S)和/或血栓(T)上施加有效量的压力。

进一步示出示例性实施方案的优点，图5A和5B提供了待治疗的动脉瘤的概念性截面示意图。在图5A中，EVAS系统提供了双流动内腔508，每个流动内腔具有可扩张结构(内袋)510，当扩张时，该可扩张结构在位于可扩张结构510和动脉瘤壁500之间的现有血栓502上施加压力。相比之下，图5B中描绘的EVAR系统允许在动脉瘤壁500上的现有血栓502与流动内腔504之间新发血栓506的形成。

如先前所述，并且根据示例性实施方案，可以通过消除灌注来减轻PIS的影响。该概念在图6中用动脉瘤的横截面示意图表示。如图所示，可以利用填充结构604消除从循环系统(未示出)穿过动脉瘤壁600进入血栓602的流体流动(血液)路径608。此外，填充结构604可以充当流动内腔606和血栓602之间的流体连通的屏障。

在图7中提供了急剧血栓加压的概念示意图。在这里，填充结构704对血栓702(和动脉瘤壁700)的压力708可以从血栓702或动脉瘤壁700中置换生物活性流体。特别地，支架移植物(在内腔706中)的径向扩张可以引起填充结构704对血栓/动脉瘤壁施加有效量的压力。相关地，在图8中概念性地表示了长期血栓加压。此处，压力808通过填充结构804置于血栓802(和动脉瘤壁800)上。同样，支架移植物在内腔806中的径向扩张可以在血栓802上产生有效量的压力以置换生物流体并减轻PIS的影响。

如上文所述，图9中示例性地显示了血栓和流动内腔之间的相互作用的消除。如图所示，对用于形成内腔906的支架移植物的材料的选择可以消除在动脉瘤壁900(动脉瘤空间)内的内腔906与血栓902之间的流体连通908。除其他外，这可以通过选择具有较低的孔隙率、孔径或这两者的材料来实现。填充结构904也可以充当流体流动的屏障。

除了上文所述的填充结构之外，系统还可以包括至少一个与填充结构分离的第一支架，其中所述支架可以在大体管状的内腔内扩张，这在将填充结构部署在动脉瘤内之后提供了血流。第一支架将适于在填充结构的管状内腔的至少第一部分内扩张并且可以提供一个或多个特定优点。例如，支架可以支撑管状内腔的内壁并使其平滑，否则在某些情况下，管状内腔的内壁可能会在聚合物填充物硬化期间变得不均匀。支架也可以用于填充结构的锚固，尤其是当放置在AAA中时在移植物的主动脉端。为了形成支架移植物，支架可以部分或全部被膜覆盖。在这种情况下，移植物结构可以帮助提供从血管到主动脉末端的填充结构的大体管状内腔的过渡。或者，移植物结构可以提供从填充结构的髂骨端出来的一个或一对过渡。在特定示例中，可以在填充结构的任一侧上使用移植物结构，以便治疗相邻血管中的其他或连续的动脉瘤区域。在任何实施方案中，系统可以包括多个支架结构。例如，系统可以包括至少第一和第二支架，分别用于由第一和第二双壁填充结构限定的管状内腔中的每一个。支架可以适于串联放置、经常重叠，或者可以适于在一端或两端隔开，并且任选地在端部之间的区域隔开。

在各种实施方案中，可以使用用于单个假体系统的短的、支架状的骨架结构。可以将支架植入到填充结构的管状内腔的上部近端开口中，以帮助锚固该结构的上端并防止血液侵入到外壁和动脉瘤的内表面之间的区域，并总体上改善从主动脉到管状内腔的过渡。支架状结构可以包括本领域已知的任何常规支架、移植物或其他可扩张的内腔支撑结构。例如，移植物可以包括一个或多个在移植物主体的整个圆周上延伸的圆周可膨胀通道，或者可以部分地在移植物主体的圆周上延伸。圆周可膨胀通道可以经由纵向可膨胀填充通道彼此连通。可膨胀通道的网络可以任选地填充有可硬化材料，该可硬化材料可以被构造成在注射到通道中之后硬化、固化或以其他方式增加粘度或变得更加刚性。可以使用可硬化的膨胀材料，例如凝胶、液体或可固化成更固态或基本上硬化状态的其他可流动材料，以通过设置在通道内的硬化材料的机械性能为移植物主体提供机械支撑。在一些实施方案中，填充剂是盐水。在一些实施方案中，填充剂是气体。

图10示出了根据示例性实施方案的在动脉瘤上部署的支架移植物系统。如图所示，将支架移植物假体1002定位在动脉瘤上，其中填充结构1000中填充有填充剂并扩张以与动脉瘤壁1008和/或位于其上的血栓1010接触。假体1002在此包括封套部分1004和锚固支架部分1006，以固定假体的位置并密封进入动脉瘤的近端开口。在各个实施方案中，图10的支架移植物系统被构造为执行以下一个或多个：(A)空间填充；(B)消除灌注；(C)急剧血栓加压；(D)长期血栓加压；(E)材料的相互作用；(F)表面积机制，如上文所述。

在图11、12和13的流程图中还示例了各种实施方案。在图11中，提供了简化流程图，其中从步骤1100开始，将包括填充结构和支架移植物的假体放置在患者的动脉瘤上。在下一步骤1102中，用填充剂填充填充结构以与位于动脉瘤中的血栓接触。取决于方法策略，填充剂可以是第一填充剂或第二填充剂。在下一步骤1104中，假体的支架移植物被扩张以抵靠经填充的填充结构。因此，填充结构对血栓施加有效量的压力。

假体的填充、扩张和/或部署部分的顺序可以变化。例如，在图12中，首先在步骤1202中用扩张球囊在第一压力下使支架移植物扩张。当在步骤1204中用第一填充剂填充时，这可以为填充结构的扩张提供支撑。在此，第一填充剂可以是盐水，由此用于填充结构的量可以用作动脉瘤空间的体积的近似值。在步骤1206中去除第一填充剂之后，在步骤1208中用第二填充剂重新填充该填充结构。第二填充剂可以包括可固化的聚合物材料。在下一步骤1210中，再次使支架移植物扩张，但是这次是在第二压力下。在此，第二压力明显大于第一压力。因此，当支架移植物抵靠填充结构扩张时，填充结构的外壁对血栓施加有效量的压力。

在图13中提供了另一个示例性实施方案。从步骤1302开始，将第一填充剂引入到填充结构中以提供与动脉瘤空间中的血栓的接触。优选地，填充剂是盐水或易于引入和取出的另一种流体。该步骤可以帮助展开填充结构(例如，内袋)，并且除其他之外，还可以潜在地帮助实现更好的密封。此外，填充结构可以是预成形的，使得其在支架移植物扩张之前提供内腔结构。接下来，在步骤1304中，使支架移植物抵靠填充结构扩张，从而使填充结构外壁对血栓施加有效量的压力。然后在步骤1306中去除第一填充剂。现在，在具有扩张的支架移植物的情况下，在步骤1308中，再次用第一填充剂填充该填充结构，除其他之外，该第一填充剂可以用于确定动脉瘤的体积。(在步骤1310中去除填充剂之后)在步骤1312中使用该信息以用第二填充剂(例如可固化的聚合物)填充该结构以与动脉瘤空间中的血栓接触。最终，在步骤1314中，使支架移植物在第二压力下抵靠填充结构再次扩张，从而使填充结构对血栓施加有效量的压力。

在示例性实施方案中，填充有第一填充剂或第二填充剂的填充结构可以与动脉瘤空间中的血栓(或多个血栓(thrombi))接触并对其施加有效量的压力。例如，当填充有填充剂溶液时，填充压力可能足以使外壁对血栓施加有效量的压力。然后，支架移植物抵靠填充结构壁的扩张可以导致额外的有效量的压力。因此，本公开考虑了对血栓施加有效量的压力的多种情况。

当与填充结构一起使用时，除其他之外，第一填充剂可以包括允许密封动脉瘤、对血栓施加有效量的压力以及测量动脉瘤体积的任何流体。合适的候选物可以包括气体、液体或其组合。优选地，填充剂是生物相容的，并且如果发生泄漏对患者无害。在一个示例性实施方案中，第一填充剂是水溶液，例如盐水。

当与填充结构一起使用时，除其他之外，第二填充剂可以包括允许密封动脉瘤、为假体提供结构支撑以及对动脉瘤空间中的血栓施加有效量的压力的任何流体。合适的候选物包括但不限于聚合物材料。特别地，第二填充剂可以是多组分体系，其中每种组分在不同的时间引入到填充结构中。或者，可以在递送之前将组分混合。第二填充剂的非限制性实例包括基于聚乙二醇(PEG)的聚合物，其可以作为双组分溶液注射到填充结构中。溶液可以在递送时混合以形成聚合物链的紧密网络。

如前所述，可以用数字描述对血栓、动脉瘤壁或这两者施加的有效量的压力。即，压力可以是一定的压力值或压力范围。此外，不受任何理论的束缚，用于填充填充结构、填充扩张球囊或这两者的压力可以用作对血栓或动脉瘤壁的一部分施加的压力的近似值。当然，每个患者的动脉瘤是不同的，并且也可以基于对患者解剖结构的成像和分析来修改压力。这可以包括对血栓大小、形状和位置的识别。这样，在示例性实施方案中，施加的有效量的压力为至少约180mm Hg。在一个示例性实施方案中，有效量的压力在约180mm Hg至约300mm Hg之间，包括该范围内的每个整数值。

可以在执行示例性方法的不同步骤中描述用于使扩张球囊(和支架移植物)扩张的第一压力和第二压力。例如，第一压力可以用于扩张球囊以在用第一填充剂填充填充结构之前或之后使支架移植物扩张。在示例性实施方案中，第一压力为至少约180mm Hg。在另一个示例性实施方案中，第一压力在约180mm Hg至约300mm Hg之间，包括该范围内的每个整数值。第二压力明显大于第一压力，并且还用于使扩张球囊扩张。特别地，当用第一填充剂填充填充结构时，并且在某些情况下，当用第一填充剂填充时，可以施加第二压力。在一个示例性实施方案中，第二压力为至少约190mm Hg。在另一个示例性实施方案中，第一压力在约190mm Hg至约300mm Hg之间，包括该范围内的每个整数值。因此，不受任何特定理论的束缚，以大于填充结构中的压力的压力使球囊抵靠填充结构(当填充时)扩张会导致对血栓、动脉瘤壁部分或这两者的压力增加。该增加的压力可以是有效量的压力，或者可以进一步增加已施加到血栓的有效量的压力的作用。

施加有效量的压力的持续时间可以变化。在一个示例性实施方案中，有效量的压力保持至少30秒，优选至少1分钟。在另一个示例性实施方案中，有效量的压力保持在约1至10分钟之间。当然，有效量的压力可以与用于填充填充结构以及扩张球囊的压力有关。因此，在一个示例性实施方案中，扩张球囊在压力下保持足以对血栓、动脉瘤壁或其组合产生有效量的压力的时间。

对血栓或动脉瘤壁的有效量的压力可以是恒定的、循环的或两者均可。在一个示例性实施方案中，填充结构中、扩张球囊中、血栓/动脉瘤壁上或其组合的压力可以恒定一段时间，以足以获得所需的益处，从而对血栓/动脉瘤壁产生有效量的压力，以减轻PIS的影响。在一个示例性实施方案中，填充结构中、扩张气囊中、血栓/动脉瘤壁上或其组合的压力在至少两个不同的压力值之间循环。每个循环或组合的所有循环的持续时间可以持续一定的时间段，其足以对血栓/动脉瘤壁产生有效量的压力，以产生期望的益处，例如减轻PIS的影响。此外，压力可以在两个或更多个压力值之间循环。特别地，压力循环可以包括这样的点，其中在血栓/动脉瘤壁上获得有效量的压力的点以及其中不存在有效量的压力的点。在一个示例性实施方案中，扩张球囊压力在第一压力和第二压力之间循环至少1分钟。不受任何理论的束缚，有效量的压力的循环施加在例如从血栓中置换生物流体方面可能更有效。此外，在一个示例性实施方案中，施加至少两个施加有效量的压力的循环。在另一个示例性实施方案中，施加2至100个循环。

在示例性实施方案中，有效量的压力的施加可以基于第一或第二填充剂而变化。例如，并且再次不受任何理论的束缚，当盐溶液用作第一填充剂时，预期填充结构的机械性质在其保持被填充期间保持相当恒定。使用可固化的聚合物作为第二填充剂时，随着聚合物的固化，经填充的填充结构的机械性质可以变化。因此，在一个示例性实施方案中，用于使扩张球囊抵靠填充结构扩张的压力基于填充袋的变化的物理性质而变化。例如，随着聚合物的固化，球囊的压力可以迅速或逐渐增加。或者，随着聚合物的固化，球囊的压力可以迅速或逐渐降低。相关地，可以考虑选择填充剂以优化通过填充扩张球囊产生的有效量的压力。在一个示例性实施方案中，用作第二填充剂的聚合物可以具有缓慢的固化时间以允许在聚合物之前施加压力的更长持续时间。在另一个示例性实施方案中，当期望在聚合物已经固化时施加有效量的压力时，用作填充剂的聚合物可以具有迅速的固化时间。

为了进一步优化示例性方法，可以使用一个或多个压力传感器。在一个示例性实施方案中，在放置动脉瘤之前或之后，测量待治疗的动脉瘤中的压力分布。该数据可以提供关于填充剂的选择、施加至血栓或动脉瘤壁的压力模式等的信息。在一个示例性实施方案中，在手术过程中监测填充结构、扩张球囊或动脉瘤空间中其他区域的压力，以确保获得有效量的压力。在一些情况下，基于测量的动脉瘤空间中的压力，将第一压力、第二压力或这两者均调节为超过动脉瘤中的压力。

本发明的技术不受本申请中描述的特定实施方案的限制，这些特定实施方案旨在作为本发明的技术的各个方面的单个说明。对于本领域技术人员而言将显而易见的是，可以在不脱离本发明的技术的精神和范围的情况下对其进行许多修改和变型。除了本文列举的那些之外，基于前述说明，在本发明的技术范围内的功能上等效的系统和方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。这样的修改和变型旨在落入本发明的技术的范围内。应当理解，本发明的技术不限于特定的系统和方法系统，它们当然可以变化。还应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而无意于进行限制。

此外，在以马库什组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，由此也以马库什组的任何单个成员或成员的子组描述了本公开。

本领域技术人员将理解，出于任何和所有目的，特别是在提供书面描述方面，本文公开的所有范围也涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围可以容易地被认为是充分描述了且能够使同一范围被分解成至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为一个非限制性实例，本文讨论的每个范围可以容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本领域技术人员还将理解，所有语言例如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”等都包括所列举的数字，并且是指可以随后分解成如上所述的子范围的范围。最后，本领域技术人员将理解，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1至3个试剂的组是指具有1、2或3个试剂的组。类似地，具有1至5个试剂的组是指具有1、2、3、4或5个试剂的组，依此类推。

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