技术领域
本发明涉及药物领域，尤其涉及一种包括枸杞糖肽的药物组合物在制备治疗阈下抑郁方面的药物中的应用。
背景技术
阈下抑郁(subthreshold depression,SD)是具有一定的抑郁症状但不满足重度抑郁障碍(major depressive disorder,MDD)诊断标准的一种状态。SD为MDD的前驱阶段。尽管SD未达到MDD的诊断标准，但与MDD一样，对个体的生活和社会心理功能存在严重的影响，容易导致自杀率增加，加重社会经济负担。并且，SD发生率高于MDD，全体人群中约为10％～28％。SD的出现会增加了个体发展为MDD或者其他不利结果(恶劣心境、焦虑障碍等)的风险。研究表明，未经任何干预的SD在12个月内发展为MDD的概率高达26％。如果能对SD人群进行早期干预将明显降低这类人发展为MDD或其他精神疾病的风险。
目前对SD人群的治疗主要关注的是非药物干预领域。研究得比较多的是心理行为治疗，包括认知行为疗法、人际心理治疗、网络心理治疗等，多数研究支持这些心理治疗方法可以改善SD人群的抑郁症状。有研究表明，瑜伽、运动等增加体力的活动在治疗阻止抑郁症状发展方面亦具有积极作用。
MDD的发病机制尚不完全清楚。生物、心理和社会环境等诸多方面因素均参与了MDD的发病过程。生物学因素主要涉及神经生化、神经内分泌、神经再生等方面。研究发现，神经元凋亡、神经内分泌的紊乱(包括下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA)亢进和下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)功能减退)、氧化应激失调等因素都可能参与了MDD的发病。虽然SD的发病机制与MDD有相似性，但是SD的发病机制更为复杂。
采用单一的心理治疗明显具有局限性。采用药物治疗并联合多种非药物干预手段的多靶点、综合性防治可能是治疗或缓解SD的抑郁症状，预防SD向MDD转化的有效策略。目前，有关SD药物治疗的相关研究尚非常少，也尚未有任何药物经批准可以用于SD的治疗或预防。
另一方面，青少年阈下抑郁SD是一个突出的问题。经调查，我国大学生群体中，SD的检出率竟高达32％。青少年阈下抑郁存在着一些明显的特点：例如发病率高、发展速度快、药物的副作用表现不同。因此，对青少年SD的研究和早期干预显得尤为重要。
发明内容
有鉴于现有技术中存在的问题，本发明提出一种药物组合物在制备治疗阈下抑郁SD或缓解阈下抑郁SD症状方面药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括药物学上有效量的枸杞糖肽LbGp。
本发明另外提出一种药物组合物在制备预防阈下抑郁SD方面药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括药物学上有效量的枸杞糖肽LbGp。
本发明还提出一种药物组合物在制备治疗或缓解青少年阈下抑郁SD症状阈下抑郁SD方面药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括药物学上有效量的枸杞糖肽LbGp。
最后，本发明提出一种药物组合物在制备预防青少年阈下抑郁SD方面药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括药物学上有效量的枸杞糖肽LbGp。
本发明与现有技术相比，其优势在于：
(1)根据本发明的应用所提供的药物组合物能够起到明显的干预阈下抑郁的效果，试验组的阈下抑郁减少的程度显著高于使用安慰剂组；
(2)根据本发明的应用所提供的药物组合物能够起到良好的改善睡眠的效果，进而使得服用该药物的患者患心理疾病的风险性会随该药物干预的进行而降低；以及
(3)根据本发明的应用所提供的药物组合物安全性高，药物耐受性良好。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是HAMD
图2是BDI
具体实施方式
以下参考说明书附图介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
近年研究发现枸杞糖肽(LbGp)具有改善抑郁症状作用。LbGp能明显改善疲劳小鼠氧化应激紊乱状态，增加血清中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的活性及减少活性氧及丙二醛等氧化产物的含量。研究还发现LbGp可改善慢性应激大鼠的抑郁样行为，调节HPA轴的适应性，降低糖皮质激素的过量释放,保护受伤神经。
LbGp具有安全性高和经济、价廉的特点。2002年，枸杞子被中国卫生部收录在药食两用中草药名单中。根据兽性安全性评价标准，当半数致死量>1.5g/Kg属无毒性物质，众多动物研究提示LbGp的LD50明显大于1.5g/Kg。LbGp近年在人身上研究增多，在病人(例：糖尿病、代谢综合征等)和健康人身上的研究亦没有关于其副反应的记载。前期的一项随机双盲安慰剂对照实验发现，23名视网膜炎病人持续约12个月每日口服LbGp，在病人身上没有出现任何药物不良反应，依从性高达80％。LbGp整体安全性高、不良反应极少。
在一些实施例中，本发明的药物组合物能够应用于制备治疗阈下抑郁或缓解阈下抑郁症状方面药物，所述药物组合物包括药物学上有效量的枸杞糖肽LbGp。在一些实施例中，所述药物学上有效量为重量比90-95％。在一些实施例中，所述药物组合物包括2-5％的成型剂，其余为辅料。在一些实施例中，所述成型剂包括甲基纤维素、淀粉、海藻酸钠的一种或多种。在一些实施例中，所述辅料的量为重量比0-5％。在一些实施例中，所述辅料包括太子参、五味子、酸枣仁其中的一中或者多种。
如本发明的实施例所表明的，上述药物组合物能够用于制备预防阈下抑郁SD方面药物中，所述药物组合物包括药物学上有效量的枸杞糖肽LbGp。
如本发明的实施例所表明的，上述药物组合物能够用于制备治疗或缓解青少年阈下抑郁症状方面药物，所述药物组合物包括药物学上有效量的枸杞糖肽LbGp。如本发明的实施例所表明的，上述药物组合物在制备预防青少年阈下抑郁方面药物中的应用，所述药物组合物包括药物学上有效量的枸杞糖肽LbGp。在一些实施例中，所述青少年阈下抑郁为年龄为12-18周岁受试者出现的具有一定的抑郁症状但不满足重度抑郁障碍MDD)诊断标准的状态。
在本发明的针对青少年SD的LbGp试验中，将入组的青少年随机分为试验组和对照组。试验组每天口服LbGp片300mg治疗，对照组接受每天口服与LbGp片质量、外形、口感一致的安慰剂片300mg治疗，均持续6周。研究者和受试者均不知道试验的分组。通过神经心理学测试工具评估试验组治疗前后抑郁程度、睡眠质量的改变，并记录不良反应，评估LbGp抗阈下抑郁治疗的效果和安全性。
经过试验发现，LbGp是一种安全性高，不会使得患者产生药物依赖性，能够有效治疗青少年SD和缓解青少年SD症状的药物。一方面，试验所提供的药物组合物能够起到明显的干预阈下抑郁的效果，使用提供的药物组合物的试验组抑郁减少的程度显著高于使用安慰剂组；另一方面，试验所提供的药物组合物能够起到良好的改善睡眠的效果，进而使得服用该药物的患者患心理疾病的风险性会随该药物干预的进行而降低；并且，LbGp具有抗抑郁作用且具有安全性高、经济价廉等特点。试验所提供的药物组合物药物耐受性良好。
下面通过具体的实施例来说明本发明的具体实施方式：
一、研究对象
自2019年12月至2020年12月，收集在广州医科大学附属第五医院心理科门诊的SD青少年数据。
入组标准：
(1)贝克抑郁自评量表-21项(BDI
(2)年龄12～18岁；
(3)性别不限；
(4)受试者及家属自愿参加，并签署知情同意书；以及
(5)无服用LbGp禁忌。
排除标准：
(1)任何符合DSM-5精神障碍诊断标准；
(2)严重或不稳定的躯体疾病；
(3)具有自杀意念、自杀行为，或自杀未遂者；以及
(4)目前在使用含有枸杞成分的中药物或者近三个月长期服用枸杞。
本临床研究通过广州医科大学附属第五医院伦理委员会批准(伦理编号：L2019-09)，受试者或监护人均签署知情同意书。本研究已在美国临床试验数据库进行注册，注册编号NCT04032795。
二、研究方法
本研究为单中心、随机、双盲对照研究：
1.随机和盲法：根据RAND程序制定随机数字表(由主要研究者制作和保存)，将入组患者随机分为2组，分别为LbGp治疗组15例(试验组)、安慰剂治疗组14例(对照组)。受试者和评估者都不知道每个受试者分在哪一组，也不知道何组接受了何种治疗，试验结束后由主要研究者(不参与评估)进行揭盲。
2.干预方案：LbGp治疗组接受单一的LbGp片治疗，每天一片，每片含有枸杞糖肽300mg，持续6周；安慰剂治疗组接受与LbGp片外形、口感、质量一致的安慰剂片治疗，每天一片，不含有枸杞糖肽，持续6周。
3.疗效评定：于基线、治疗开始后的第4周和第6周末，采用汉密尔顿抑郁量表24项(Hamilton Depression Scale,HAMD
4.统计学分析：
通过缺失值分析，显示缺失值类型为完全随机缺失(干预的第4周和第6周试验组均有2例脱落，对照组无脱落)。对缺失值数据采用期望值最大化(ExpectationMaximization,EM)进行填补。随后进行统计分析。采用独立样本t检验或χ
三、结果
1.试验组和对照组一般资料及临床特征比较：
试验组和对照组的脱落率的统计学差异p值为0.026(p<0.05)，表明其具有统计学差异，其他一般资料和临床特征比较差异无统计学意义，见表1。
表1 试验组和对照组一般资料及临床特征比较
注：HAMD24为汉密尔顿抑郁量表24项；BDI21为贝克抑郁自评量表21项；K10为凯斯勒心理困扰量表；PSQI为匹兹堡睡眠指数量表。
2.临床量表得分分析
a.抑郁量表得分分析
线性混合模型结果显示，随访时间对HAMD
表2 抑郁量表得分分析
注：HAMD
上表的分析结果提示试验组和安慰剂组的抑郁程度均随干预的进行而降低，试验组抑郁减少的程度显著高于安慰剂组；基线时抑郁越明显，则干预后抑郁减少的程度越大。
图1、图2分别显示了HAMD
b.其他量表得分分析
线性混合模型结果显示，量表基线得分对PSQI得分变化量有显著影响(p<0.05)；随访时间对K10得分变化量有显著影响(p<0.05)，详见下表3。
表3 PSQI和K10量表得分分析
注：PSQI为匹兹堡睡眠指数问卷，K10为凯斯勒心理困扰量表
上表3的分析结果提示基线时睡眠质量越差，干预后睡眠质量改善越明显，患心理疾病的风险性随干预的进行而降低。
3.安全性评价
29例受试者的不良反应分析结果显示，2组均无严重不良反应。干预过程中试验组和受试者分别有2、3例受试者出现体重下降，但体重减轻量均少于其原始体重的5％，且两者没有统计学差异(p>0.05)。
总之，本研究结果提示口服LbGp(300mg/天、持续6周)可以明显改善SD青少年抑郁症状。LbGp安全性高、药物耐受性良好，也可以用于青少年SD的预防。这项研究的主要局限性是每个组的相对小的样本量。但在这样小的样品量中观察到的统计学显著的结果是令人惊讶并且远远超出预期。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思做出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
机译： 化合物，药物组合物;该化合物在制备用于治疗肠易激综合症，治疗疼痛或疼痛综合症，治疗尿失禁，治疗抑郁症，纤维肌痛，焦虑症，恐慌症，广场恐惧症，创伤前应激障碍，烦躁不安症，月经失调的药物中的用途，注意力缺陷障碍，强迫症，社交焦虑症，广泛性焦虑症，自闭症，精神分裂症，肥胖症，神经性厌食症，神经性贪食症，抽动秽语综合征，血管舒缩放电，可卡因成瘾，性功能障碍，人格阈障碍，纤维肌痛综合征，糖尿病性神经性疼痛，慢性疲劳综合症，害羞药物综合征，雷诺氏综合症，帕金森氏病和癫痫病，结构式（a）的化合物的制备方法和结构式（b）的化合物的制备方法
机译： 用于上皮伤口预防和治疗的药物组合物，免疫调节药物组合物，药物组合物，杀虫剂，杀虫剂组合物，凝集素KM +杀虫剂在瘢痕形成中的用途，凝集素KM +在制备免疫调节药物中的用途，凝集素KM +的用途在制备抗菌药物中，凝集素KM +在抗病毒药中的应用，凝集素KM +在抗真菌药中的应用，凝集素KM +在抗寄生虫药中的应用，表达方法，DNA载体，重组生物，核苷酸序列，抗体，蛋白质和核外基因
机译： 提取自Trichilia sp。的植物材料的提取物。以及一种包含Trichilia sp。种植物材料的产品。为了治疗或预防抑郁症，使用了来自Trichilia sp。的植物材料的提取物。用于制备药物组合物，包括该材料的药物组合物，通过多巴胺介导的机制治疗或预防抑郁症的方法。
