用于延迟新发作2型糖尿病的发生和用于减慢2型糖尿病的进展和治疗2型糖尿病的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年8月9日提交的美国临时专利申请号62/716,630和2018年8月9日提交的美国临时专利申请号62/716,639的权益，其各自通过引用以其整体结合到本文中。

关于序列表的声明

伴随本申请的序列表以文本格式代替纸印本提供，并由此通过引用结合到本说明书中。包含序列表的文本文件的名称是DLCR_004_01WO_SeqList_ST25。该文本文件为约7千字节，创建于2019年7月31日，并通过EFS-Web以电子方式提交。

发明领域

本公开内容提供可用于延迟新发作2型糖尿病的发生，减慢2型糖尿病的进展，治疗2型糖尿病和减慢2型糖尿病的并发症的进展的方法。

背景

糖尿病是一类特征为高血糖水平的疾病，其由胰岛素产生、胰岛素作用或二者的缺陷导致。糖尿病是目前无法治愈的慢性疾病。糖尿病有两种公认的形式，1型和2型。当身体免疫系统破坏产生激素胰岛素的胰腺细胞时，1型糖尿病发生，所述胰岛素调节血糖水平。1型糖尿病通常在儿童和青年中发生；但是疾病发作可在任何年龄出现。1型糖尿病通常用通过注射施用的外源胰岛素治疗。2型糖尿病是由身体不能产生足够的胰岛素或不能正确使用胰岛素导致的代谢障碍。这种疾病通常作为胰岛素抵抗(一种其中细胞不正确使用胰岛素的障碍)起始，并且随着对胰岛素的需求升高，胰腺逐渐失去其产生胰岛素的能力。2型糖尿病是该疾病的最常见形式，占糖尿病的90-95％。

尽管糖尿病通常与高LDL胆固醇和低HDL胆固醇有关，但胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂发挥血糖控制的能力，特别是在具有遗传改变的患者中，尚未得到证实。糖尿病患者被公认为处于心血管事件的高风险中，因此对于2型糖尿病的新治疗应该提供心血管安全性。

发明概述

本发明的一个方面提供了用于延迟新发作2型糖尿病的发生的方法，其包括向有需要并且已知具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG的受试者施用有效量的CETP抑制剂。

本发明的另一个方面提供了用于减慢2型糖尿病的进展的方法，其包括向有需要并且已知具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG的受试者施用有效量的CETP抑制剂。

本发明的另一个方面提供了用于治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要并且已知具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG的受试者施用有效量的CETP抑制剂。

本发明的另一个方面提供了用于减慢2型糖尿病的并发症的进展的方法，其包括向有需要并且已知具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG的受试者施用有效量的CETP抑制剂。

本发明的另一个方面提供了用于延迟新发作2型糖尿病的发生的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的：(a)CETP抑制剂；和(b)ADCY抑制剂。

本发明的另一个方面提供了用于减慢2型糖尿病的进展的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的：(a)CETP抑制剂；和(b)ADCY抑制剂。

本发明的另一个方面提供了用于治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的：(a)CETP抑制剂；和(b)ADCY抑制剂。

本发明的另一个方面提供了用于减慢2型糖尿病的并发症的进展的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的：(a)CETP抑制剂；和(b)ADCY抑制剂。

每种前述方法都是“本发明的方法”。

本发明的另一个方面提供了组合物，其包含(a)有效量的CETP抑制剂和抗糖尿病剂；和(b)药学上可接受的载体或媒介物。

本发明的另一个方面提供了组合物，其包含(a)有效量的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和抗糖尿病剂；和(b)药学上可接受的载体或媒介物。

每种前述组合物都是“本发明的组合物”。

附图简述

图1是柱状图，显示根据ADCY9基因型，在从基线开始6个月(“M06”)时，在糖尿病和非糖尿病患者中血红蛋白A1c(“HbA1c”)的安慰剂调整的几何平均百分比变化。

图2是柱状图，显示根据ADCY9基因型，在从基线开始12个月(“M12”)时，在糖尿病和非糖尿病患者中HbA1c的安慰剂调整的几何平均百分比变化。

图3是柱状图，显示根据ADCY9基因型，在从基线开始24个月(“M24”)时，在糖尿病和非糖尿病患者中HbA1c的安慰剂调整的几何平均百分比变化。

图4是柱状图，显示根据ADCY9基因型，在从基线开始M06时，在不受控制的糖尿病患者中HbA1c的安慰剂调整的几何平均百分比变化。

发明详述

定义

本文与CETP抑制剂结合使用的“有效量”是指在受试者中有效延迟新发作2型糖尿病的发生，减慢2型糖尿病的进展，治疗2型糖尿病或减慢2型糖尿病的并发症的进展的CETP抑制剂的量。本文与CETP抑制剂和ACDY抑制剂结合使用的“有效量”是指在受试者中有效延迟新发作2型糖尿病的发生，减慢2型糖尿病的进展，治疗2型糖尿病或减慢2型糖尿病的并发症的进展的CETP抑制剂和ADCY抑制剂的总量。

“HbA1c”是可用于监测血糖的标记物。参见

术语“约”当与参考数字指示结合使用时意指参考数字指示加或减所述参考数字指示的至多10％。例如，词语“约50”意指45至55。

除非另外定义，本文使用的术语“受试者”是哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，例如猴、黑猩猩或狒狒。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者是成人。在一些实施方案中，所述受试者是儿童。

本文与基因型结合使用的词语“已知具有”意指执行所述施用的人已知所述受试者具有所述基因型。在一些实施方案中，所述人是所述受试者。在一些实施方案中，所述人是健康护理提供者。

本文使用的术语“成人”是指18岁或更大的人。

本文使用的术语“儿童”是指1岁至18岁的人。

CEPT抑制剂

可用于本发明的组合物和方法的CETP抑制剂包括抑制或压制CETP活性的小分子、抗-CETP抗体和肽。

可用于本发明的组合物和方法的CETP抑制剂包括但不限于达塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib)、依塞曲匹(evacetrapib)、托切普(torcetrapib)、BAY 60-5521、奥西曲匹(obicetrapib)、BMS-795311、CP-800,569、DRL-17822、JNJ-28545595、JNJ-28614872、BAY19-4789、BAY 38-1315、DLBS-1449(Dexa Medica)和ATH-03(Affris)，和任何前述物质的药学上可接受的盐。

“达塞曲匹”是指S-[2-({[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基}氨基)苯基]-2-甲基硫代丙酸酯，并且也称为JTT-705或CAS 211513-37-0。达塞曲匹具有以下结构：

“安塞曲匹”是指(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4'-氟-2'-甲氧基-5'-(丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)[1,l'-联苯基]-2-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，并且也称为(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-({2-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙烷-2-基)苯基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮；MK-0859；或CAS 875446-37-0。安塞曲匹具有以下结构：

“依塞曲匹”是指反式-4-({(5S)-5-[{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7,9-二甲基-2,3,4,5-四氢-lH-苯并氮杂

“托切普”是指(2R,4S)-4-[(3,5-双三氟甲基苄基)甲氧基羰基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-l-甲酸乙酯，并且也称为(2R,4S)-4-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲氧基羰基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸乙酯；CP-529,414；或CAS262352-17-0。托切普具有以下结构：

“BAY 60-5521”是指(S)-4-环己基-2-环戊基-3-((S)-氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇，并且也称为CAS893409-49-9。BAY 60-5521具有以下结构：

“奥西曲匹”是指4-((2-((3,5-双(三氟甲基)苄基)((2R,4S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)丁酸，并且也称为AMG-899、DEZ-001、TA-8995或CAS866399-87-3。奥西曲匹具有以下结构：

“BMS795311”是指(R)-N-(1-(3-环丙氧基-4-氟代苯基)-1-(3-氟-5-(2,2,3,3-四氟丙酰基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，并且也称为CAS 939390-99-5。BMS795311具有以下结构：

“CP-800,569”是指(2R)-3-[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-n-[[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]苯胺基]-1,1,1-三氟丙烷-2-醇。CP-800,569具有以下结构：

“DRL-17822”是指CAS 1454689-50-9，并且由Dr.Reddy实验室开发，以及公开于WO2014128564和WO 2014076568。DRL-17822具有以下结构：

“JNJ-28545595”是指1,1,1-三氟-3-[2-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-5-(3-三氟甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙烷-2-醇。

“JNJ-28614872”是指1,1,1-三氟-3-[3-[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-丙烷-2-醇。

JNJ-28545595和JNJ-28614872的结构在下文阐述：

“BAY 19-4789”和“BAY 38-1315”的结构在下文阐述：

可用于本发明的组合物和方法的其它CETP抑制剂包括在WO2016/086453或Chen等人,European Journal of Medicinal Chemistry,(2017)139:201-213中公开的那些，并具有以下结构：

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；和

以及前述物质的药学上可接受的盐。

可用于本发明的组合物和方法的其它CETP抑制剂在WO2016/086453或Chen等人中公开，并且包括但不限于：

以及前述物质的药学上可接受的盐。

可用于本发明的组合物和方法的其它CETP抑制剂包括在WO2017/011279中公开的那些，并且具有以下结构：

以及前述物质的药学上可接受的盐。

可用于本发明的组合物和方法的还其它CETP抑制剂包括在WO2016/018729中公开的那些，并且具有根据以下的结构：

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及其药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；和

以及前述物质的药学上可接受的盐。

可用于本发明的组合物和方法的其它CETP抑制剂在US7,781,426中公开，包括但不限于：

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；和

以及前述物质的药学上可接受的盐。

可用于本发明的组合物和方法的其它CETP抑制剂在US7,652,049中公开，包括但不限于：

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；

以及前述物质的药学上可接受的盐；和

以及前述物质的药学上可接受的盐。

可用于本发明的组合物和方法的其它CETP抑制剂在US20150374675A1中公开，并且包括但不限于：

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-3-苯基硫代丙酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代甲酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯代硫代乙酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基-硫代乙酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代甲酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-4-氨甲酰基硫代丁酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯；

S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯；

S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基苯基单硫代碳酸酯；

S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯；

S-[2-(特戊酰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[4,5-二氯-2-(2-环己基丙酰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[4,5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[4,5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[4,5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[4,5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；双-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]二硫化物；

2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基二硫化物；

N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷甲酰胺；

N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷甲酰胺；

N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷甲酰胺；

N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代甲酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯；

S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯；双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物；

N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺；

S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯；

S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯；

S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯；

S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯；

S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯；

S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯；

S-[2-1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯；

S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯；

S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯；和

S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]-1-乙酰基-哌啶-4-硫代甲酸酯；和前述物质的药学上可接受的盐。

可用于本发明的组合物和方法的CETP抑制剂的其它实例包括但不限于：托切普；达塞曲匹；安塞曲匹；依塞曲匹；奥西曲匹；BMS-79531；CP-800,569；DRL-17822；JNJ-28545595；JNJ-28614872；BAY 19-4789；BAY 38-1315；1,1,1-三氟-3-((3-苯氧基苯基)(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)氨基)丙烷-2-醇；(R)-3-((4-(4-氯-3-乙基苯氧基)嘧啶-2-基)(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)氨基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇；(R)-3-((3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基)(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)氨基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(CP-800,569)；N-(4-(5,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(邻甲苯基氧基)乙酰胺；2-(4-氯-2,3-二甲基苯氧基)-N-(4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙酰胺；N-(4-(5-氯代苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(邻甲苯基氧基)乙酰胺；N-(4-(5-氯代苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(邻甲苯基氧基)乙酰胺；N-(4-(5-氰基-7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(邻甲苯基氧基)乙酰胺；N-(4-(5-氰基-7-(2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(邻甲苯基氧基)乙酰胺；2-(4-((2-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-(三氟甲基)丙氧基)乙基)氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；4-(2-((4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；N-(4-(5-氰基-7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺；N-(4-(5-氰基-7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺；N-(4-(5-氰基-7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；4-(5-氰基-7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((1-(5-苯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((1-(5-(2-异丙基-5-甲基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((1-(5-(5-氟-2-异丙基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；(R)-4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((2-氧代-3-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)苯甲酰胺；(S)-4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((2-氧代-3-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)苯甲酰胺；(R)-4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((5-甲基-2-氧代-3-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)苯甲酰胺；(S))-4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((5-甲基-2-氧代-3-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)苯甲酰胺；N-((4-(4-(叔丁基)苯基)环己基)甲基)-4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酰胺；(3,5-双(三氟甲基)苄基)((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)氨基甲酸甲酯；(3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-((乙氧基羰基)(丙基)氨基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸甲酯；(3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸甲酯；(3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸甲酯；4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(R)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4R,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4R,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；5-(2,6-双(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-((4'-氟-5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-2'-羟基-5'-异丙基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-2',3'-二羟基-5'-异丙基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-2',3'-二羟基-5'-(2-羟基丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；(4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮；N-(6'-(((4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-2-甲氧基-4',4'-二甲基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-N-甲基乙酰胺；(S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4,4-二甲基噁唑烷-2-酮；3-(6'-(((4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-2-甲氧基-4',4'-二甲基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2-二甲基丙酸；3-(3-(2-(((4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯基)丙酸；3'-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(((4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)吡啶-3-基)-5'-氟-4'-甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸；(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸异丙酯；(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸异丙酯；(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-(2-氰基乙基)-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸异丙酯；(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸异丙酯；(2R,4S)-4-((2-(2-氨基乙基)-2H-四唑-5-基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸异丙酯；(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-(2-羟基丙基)-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸异丙酯；(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸乙酯；(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸乙酯；(2R,4S)-4-(N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯；(2R,4S)-4-(N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯；(2R,4S)-4-(N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-6-(二甲基氨基)-2-乙基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯；(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯；(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯；(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-6-(二甲基氨基)-2-乙基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯；(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸异丙酯；(2R,4S)-4-((3-氯-5-(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸异丙酯；(2R,4S)-4-((3,5-二氯苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-甲基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸异丙酯；5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N-(环戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺；6-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-胺；(2R)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基吡咯烷-1-甲酸异丙酯；3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-5-溴-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲基吡啶-2-胺；3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲基-5-(甲基硫代)吡啶-2-胺；((2R)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基吡咯烷-1-基)(环己基)甲酮；(1r,4r)-4-(((2-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸；3-((((3-((环戊基甲基)(乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苄腈；(1R,4r)-4-(((2R,6S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2,6-二乙基哌啶-1-羰基)氧基)环己烷-1-甲酸；(1R,3R)-3-(((2R,6S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2,6-二乙基哌啶-1-羰基)氧基)环丁烷-1-甲酸；1-(2-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-(乙基(2-甲氧基乙基)氨基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸；5-(((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)(5-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N-(环戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-胺；N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-(2-((环戊基甲基)(乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苄基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)嘧啶-2-胺；4-((2-((3,5-双(三氟甲基)苄基)((3-((环丙基甲基)(丙基)氨基)喹啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)丁酸；3-((((3-((环戊基甲基)(乙基)氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(5-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苄腈；2-((1S,4r)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)(5-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)甲基)环己基)乙酸；(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯；(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸乙酯；(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯；5-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-7-甲基-8-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

在一些实施方案中，所述CETP抑制剂是抗体或肽。美国专利号5,519,001，通过引用并入本文，描述了衍生自狒狒apo C-1的36个氨基酸的肽，其抑制CETP活性。Cho等人(Biochim.Biophys.Acta(1998)1391:133-144)描述了来自猪血浆的肽，其抑制人CETP。Bonin等人(J.Peptide Res.(1998)51,216-225)公开了CETP的十肽抑制剂。缩肽真菌代谢产物作为CETP抑制剂由Hedge等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.,(1998)8:1277-80中公开。抗-CETP抗体已在WO2013075040 A1中描述，其通过引用并入本文。

ADCY抑制剂

可用于本发明的组合物和方法的ADCY抑制剂包括抑制或压制腺苷酸环化酶表达或活性的小分子、抗-ADCY抗体和肽。在一些实施方案中，ADCY抑制剂抑制或压制ADCY1、ADCY2、ADCY3、ADCY4、ADCY5、ADCY6、ADCY7、ADCY8、ADCY9和ADCY10的一种或多种的腺苷酸环化酶表达或活性。在一些实施方案中，ADCY抑制剂是ADCY1、ADCY2、ADCY3、ADCY4、ADCY5、ADCY6、ADCY7、ADCY8、ADCY9或ADCY10抑制剂。

下表列出了说明性的ADCY抑制剂。这些ADCY抑制剂和其药学上可接受的盐可用于本发明的方法和组合物。各化合物的结构在紧接其名称右侧描述。

可用于本发明的组合物和方法的其它ADCY抑制剂公开于Dessauer等人PharmacolRev,(2017)69(2):93-139，并具有以下结构：

以及前述物质的药学上可接受的盐。

小分子ADCY抑制剂的其它实例包括但不限于：SQ22536(9-(四氢-2-呋喃基)-腺嘌呤)；2′,5′-二脱氧腺苷,9-环戊基腺嘌呤；2′,5′-二脱氧腺苷3′-二磷酸；2′,5′-二脱氧腺苷3′-单磷酸；MDL-12330A(顺式-N-(2-苯基环戊基)氮杂环十三-1-烯-2-胺)；2-氨基-7-(4-氯代苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮；2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮；2-氨基-7-苯基-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮；4.2-氨基-7-(2-呋喃基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮；2-氨基-7-(2-噻吩基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮)；MANT-ATP；MANT-ITP；MANT-GTP；MANT-XTP；MANT-CTP；MANT-UTP；2’-MANT-3’dATP；3’-MANT-2’dATP；MANT-ATPγS；MANT-ITPγS；MANT-GTPγS；MANT-UTPγS；ANT-ATP；Cl-ANT-ATP；Cl-ANT-ITP；Br-ANT-ITP；Pr-ANT-ATP；Pr ANT-ITP；AcNH-ANT-ATP；AcNH-ANT-ITP；MANT-AppNHp；MANT-GppNHp；TNP-ATP；TNP-GTP；TNP-CTP；TNP-UTP；双-MANT-ATP；双-MANT-ITP；双-MANT-CTP；双-MANT-IDP；双-MANT-IMP；双-Cl-ANT-ATP；双-Cl-ANT-ITP；双-Br-ANT-ATP；双-Br-ANT-ITP；双-Pr-ANT-ATP；双-Pr-ANT-ITP；双-AcNH-ANT-ATP；双-AcNH-ANT-ITP；NKY80；阿糖腺苷；2’,5’-dd-3’-ATP；AraAde；PMC6；NB001；BODIPY-FS；1,9-dd-FS；6A7DA-FS；卡米达佐；Tyrphostin A25；9-环戊基腺嘌呤单甲磺酸；(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基硫代)-N′-(5-溴-2-羟基亚苄基)丙烷酰肼；SB-268262；LRE1；2′,5′-二脱氧腺苷；和2′,5′-二脱氧腺苷3′-三磷酸四钠盐；和前述物质的药学上可接受的盐。

可用于本发明的组合物和方法的说明性的ADCY抑制剂肽包括但不限于：促肾上腺皮质激素；脑促尿钠排泄肽(BNP)；和垂体腺苷酸环化酶活化多肽。

药学上可接受的盐

药学上可接受的盐包括，例如，酸加成盐和碱加成盐。形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是铵盐。

酸加成盐可通过添加酸到可用于本发明的组合物和方法的化合物的游离碱形式而产生。在一些实施方案中，酸是有机的。在一些实施方案中，酸是无机的。合适的酸的非限制性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、烟酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、草酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、乙醇酸、苹果酸、肉桂酸、扁桃酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、双羟萘酸、苯基乙酸、N-环己基氨基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、2-磷酸甘油酸、3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸和氨基酸。

合适的酸加成盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、烟酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、双羟萘酸盐、苯基乙酸盐、N-环己基氨基磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、葡萄糖-6-磷酸盐和氨基酸盐。

金属盐可通过添加无机碱至具有羧基的化合物而产生。无机碱可包括与碱性抗衡离子配对的金属阳离子，所述碱性抗衡离子例如氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根。金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。合适的金属的非限制性实例包括锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉和锌。

合适的金属盐的非限制性实例包括锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐和锌盐。

铵盐可通过添加氨或有机胺至具有羧基的化合物而产生。合适的有机胺的非限制性实例包括三乙基胺、二异丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄基胺、哌嗪、吡啶、吡唑、咪唑、吡嗪、哌嗪、乙二胺、N,N'-二苄基乙二胺、普鲁卡因、氯普鲁卡因、胆碱、二环己基胺和N-甲基葡萄糖胺。

合适的铵盐的非限制性实例包括三乙基铵盐、二异丙基铵盐、乙醇铵盐、二乙醇铵盐、三乙醇铵盐、吗啉

ADCY9基因基因型

本发明涉及以下核苷酸和氨基酸序列：本文提供的序列可在NCBI数据库中获得，并且可从

表1：ACDY9 SNP和各自的内含子序列

1.源自NCBI Genome reference Build 37.3

表2：chr16上的基因ADCY9中的遗传变体的列表，其提供了证据表明与来自用来自用于实验的基因分型芯片(Illumina OMNI2.5S)的参考序列的GW AS研究的用达塞曲匹治疗的响应的关联(P<0.05)：

Chr：染色体号；P值：用于在用CETP抑制剂达塞曲匹治疗的患者中与心血管事件(主要复合事件或未预期的冠状动脉血管再形成)的关联；1：来自1000Genomes公众数据库的参考序列，如在对于OMNI2.5S Chip Human0mni25Exome-8vl_A.csv的ILLUMINA注释文件中提供；2：来自NCBI的dbSNP公众数据库版本131的参考序列，如在对于OMNI 2.SS ChipHuman0mni25Exome-8vl_A.csv的ILLUMINA注释文件中提供。

表3：chr16上的基因ADCY9中的另外的遗传变体的列表

参考：

a.rs1967309

1.来自1000Genomes公众数据库的位置r2和D'值

2.来自NCBI的dbSNP公众数据库版本137的参考序列和HGV名称

用于延迟新发作2型糖尿病的发生的方法

本发明提供用于延迟新发作2型糖尿病的发生的方法，其包括向有需要并且已知在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA、rs1967309/AG、rs12595857/GG、rs12595857/AG、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs11647828/AG、rs17136707/GG、rs17136707/AG、rs2239310/GG、rs2239310/AG、rs2283497/AA、rs2283497/CA、rs2531967/AA、rs2531967/GA、rs3730119/AA、rs3730119/GA、rs12920508/CG、rs12920508/GG、rs2531971/AC、rs2531971/AA、rs12599911/GT、rs12599911/GG、rs2238448/TC、rs2238448/TT、rs4786454/AA、rs4786454/GA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs8049452/GG、rs8049452/GA、rs8061182/AG、rs8061182/AA、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs11647778/CG或rs11647778/CC的受试者施用有效量的CETP抑制剂。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG。

在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中，心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中，心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中，缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中，心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中，冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。

在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。

在一些实施方案中，所述受试者具有小于6.5％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为5.7％-6.4％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有小于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为100mg/dL-125mg/dL的空腹血糖水平。

在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者是成人。在一些实施方案中，所述受试者是儿童。

本发明还提供了用于延迟新发作2型糖尿病的发生的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的：(a)CETP抑制剂；和(b)ADCY抑制剂。在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂在施用所述ADCY抑制剂之前、同时或之后进行。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CC、rs12920508/GG、rs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs17136707/GG、rs2239310/GG、rs2283497/AA、rs2531967/AA、rs3730119/AA、rs4786454/AA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs2531971/AA、rs8049452/GG、rs12599911/GG、rs8061182/AA或rs2238448/TT。在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型11647778/CG、rs12920508/CG、rs12595857/AG、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs1967309/AG、rs11647828/AG、rs17136707/AG、rs2239310/AG、rs2283497/CA、rs2531967/GA、rs3730119/GA、rs4786454/GA、rs2531971/AC、rs8049452/GA、rs12599911/GT、rs8061182/AG或rs2238448/TC。在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AG。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/GG、rs12920508/CC、rs12595857/AA、rs13337675/AA、rs1967309/GG、rs111590482/AA、rs11647828/AA、rs12935810/GA、rs12935810/AA、rs17136707/AA、rs2239310/AA、rs2283497/CC、rs2531967/GG、rs3730119/GG、rs4786454/GG、rs74702385/GG、rs2531971/CC、rs8049452/AA、rs8061182/GG或rs2238448/CC。在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/GG。

在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中，心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中，心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中，缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中，心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中，冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。

在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。

在一些实施方案中，所述受试者具有小于6.5％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为5.7％-6.4％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有小于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为100mg/dL-125mg/dL的空腹血糖水平。

在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者是成人。在一些实施方案中，所述受试者是儿童。

用于减慢2型糖尿病的进展的方法

本发明还提供用于减慢2型糖尿病的进展的方法，其包括向有需要并且已知在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA、rs1967309/AG、rs12595857/GG、rs12595857/AG、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs11647828/AG、rs17136707/GG、rs17136707/AG、rs2239310/GG、rs2239310/AG、rs2283497/AA、rs2283497/CA、rs2531967/AA、rs2531967/GA、rs3730119/AA、rs3730119/GA、rs12920508/CG、rs12920508/GG、rs2531971/AC、rs2531971/AA、rs12599911/GT、rs12599911/GG、rs2238448/TC、rs2238448/TT、rs4786454/AA、rs4786454/GA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs8049452/GG、rs8049452/GA、rs8061182/AG、rs8061182/AA、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs11647778/CG或rs11647778/CC的受试者施用有效量的CETP抑制剂。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG.

在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中，心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中，心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中，缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中，心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中，冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。

在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者施用抗糖尿病剂。在一些实施方案中，所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。在一些实施方案中，施用的抗糖尿病剂的量是有效量。在一些实施方案中，施用的CETP抑制剂和抗糖尿病剂的总量是有效量。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中，所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖(glyburide))、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中，所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮(lobeglitazone)、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593)，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中，所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中，α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖，或前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中，所述GLP-1类似物是艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)或司马鲁肽(semaglutide)，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中，所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素(insulin degludec)，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀(anagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀(evogliptin)、戈格列汀(gosogliptin)或度格列汀(dutogliptin)，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于6.5％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为6.5％-20％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于7.0％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为7.0％-20％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于7.5％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为7.5％-20％的全血的HbA1c水平。

在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为126mg/dL-600mg/dL的空腹血糖水平。

在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者是成人。在一些实施方案中，所述受试者是儿童。

本发明还提供用于减慢2型糖尿病的进展的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的：(a)CETP抑制剂；和(b)ADCY抑制剂。在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂在施用所述ADCY抑制剂之前、同时或之后进行。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CC、rs12920508/GG、rs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs17136707/GG、rs2239310/GG、rs2283497/AA、rs2531967/AA、rs3730119/AA、rs4786454/AA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs2531971/AA、rs8049452/GG、rs12599911/GG、rs8061182/AA或rs2238448/TT。在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型11647778/CG、rs12920508/CG、rs12595857/AG、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs1967309/AG、rs11647828/AG、rs17136707/AG、rs2239310/AG、rs2283497/CA、rs2531967/GA、rs3730119/GA、rs4786454/GA、rs2531971/AC、rs8049452/GA、rs12599911/GT、rs8061182/AG或rs2238448/TC。在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AG。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/GG、rs12920508/CC、rs12595857/AA、rs13337675/AA、rs1967309/GG、rs111590482/AA、rs11647828/AA、rs12935810/GA、rs12935810/AA、rs17136707/AA、rs2239310/AA、rs2283497/CC、rs2531967/GG、rs3730119/GG、rs4786454/GG、rs74702385/GG、rs2531971/CC、rs8049452/AA、rs8061182/GG或rs2238448/CC。在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/GG。

在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中，心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中，心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中，缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中，心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中，冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。

在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者施用抗糖尿病剂。在一些实施方案中，所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。在一些实施方案中，施用的抗糖尿病剂的量是有效量。在一些实施方案中，施用的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和抗糖尿病剂的总量是有效量。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中，所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中，所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593)，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中，所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中，α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖，或前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中，所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中，所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于6.5％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为6.5％-20％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于7.0％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为7.0％-20％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于7.5％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为7.5％-20％的全血的HbA1c水平。

在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为126mg/dL-600mg/dL的空腹血糖水平。

在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者是成人。在一些实施方案中，所述受试者是儿童。

用于治疗2型糖尿病的方法

本发明进一步提供用于治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要并且已知在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA、rs1967309/AG、rs12595857/GG、rs12595857/AG、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs11647828/AG、rs17136707/GG、rs17136707/AG、rs2239310/GG、rs2239310/AG、rs2283497/AA、rs2283497/CA、rs2531967/AA、rs2531967/GA、rs3730119/AA、rs3730119/GA、rs12920508/CG、rs12920508/GG、rs2531971/AC、rs2531971/AA、rs12599911/GT、rs12599911/GG、rs2238448/TC、rs2238448/TT、rs4786454/AA、rs4786454/GA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs8049452/GG、rs8049452/GA、rs8061182/AG、rs8061182/AA、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs11647778/CG或rs11647778/CC的受试者施用有效量的CETP抑制剂。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG。

在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中，心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中，心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中，缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中，心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中，冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。

在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者施用抗糖尿病剂。在一些实施方案中，所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。在一些实施方案中，施用的抗糖尿病剂的量是有效量。在一些实施方案中，施用的CETP抑制剂和抗糖尿病剂的总量是有效量。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中，所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中，所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593)，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中，所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中，α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖，或前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中，所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中，所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于6.5％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为6.5％-20％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于7.0％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为7.0％-20％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于7.5％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为7.5％-20％的全血的HbA1c水平。

在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为126mg/dL-600mg/dL的空腹血糖水平。

在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者是成人。在一些实施方案中，所述受试者是儿童。

本发明进一步提供用于治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的：(a)CETP抑制剂；和(b)ADCY抑制剂。在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂在施用所述ADCY抑制剂之前、同时或之后进行。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CC、rs12920508/GG、rs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs17136707/GG、rs2239310/GG、rs2283497/AA、rs2531967/AA、rs3730119/AA、rs4786454/AA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs2531971/AA、rs8049452/GG、rs12599911/GG、rs8061182/AA或rs2238448/TT。在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型11647778/CG、rs12920508/CG、rs12595857/AG、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs1967309/AG、rs11647828/AG、rs17136707/AG、rs2239310/AG、rs2283497/CA、rs2531967/GA、rs3730119/GA、rs4786454/GA、rs2531971/AC、rs8049452/GA、rs12599911/GT、rs8061182/AG或rs2238448/TC。在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AG。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/GG、rs12920508/CC、rs12595857/AA、rs13337675/AA、rs1967309/GG、rs111590482/AA、rs11647828/AA、rs12935810/GA、rs12935810/AA、rs17136707/AA、rs2239310/AA、rs2283497/CC、rs2531967/GG、rs3730119/GG、rs4786454/GG、rs74702385/GG、rs2531971/CC、rs8049452/AA、rs8061182/GG或rs2238448/CC。在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/GG。

在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中，心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中，心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中，缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中，心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中，冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。

在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者施用抗糖尿病剂。在一些实施方案中，所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。在一些实施方案中，施用的抗糖尿病剂的量是有效量。在一些实施方案中，施用的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和抗糖尿病剂的总量是有效量。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中，所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中，所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593)，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中，所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中，α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖，或前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中，所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中，所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于6.5％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为6.5％-20％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于7.0％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为7.0％-20％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于7.5％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为7.5％-20％的全血的HbA1c水平。

在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为126mg/dL-600mg/dL的空腹血糖水平。

在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者是成人。在一些实施方案中，所述受试者是儿童。

用于减慢2型糖尿病的并发症的进展的方法

本发明还进一步提供用于减慢2型糖尿病的并发症的进展的方法，其包括向有需要并且已知在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA、rs1967309/AG、rs12595857/GG、rs12595857/AG、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs11647828/AG、rs17136707/GG、rs17136707/AG、rs2239310/GG、rs2239310/AG、rs2283497/AA、rs2283497/CA、rs2531967/AA、rs2531967/GA、rs3730119/AA、rs3730119/GA、rs12920508/CG、rs12920508/GG、rs2531971/AC、rs2531971/AA、rs12599911/GT、rs12599911/GG、rs2238448/TC、rs2238448/TT、rs4786454/AA、rs4786454/GA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs8049452/GG、rs8049452/GA、rs8061182/AG、rs8061182/AA、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs11647778/CG或rs11647778/CC的受试者施用有效量的CETP抑制剂。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG。

在一些实施方案中，2型糖尿病的并发症是心血管并发症。在一些实施方案中，心血管并发症是心脏病、高血压或中风。在一些实施方案中，心脏病是心肌梗死或心力衰竭。

在一些实施方案中，2型糖尿病的并发症是肾脏并发症。在一些实施方案中，肾脏并发症是肾病或肾衰竭。

在一些实施方案中，2型糖尿病的并发症是神经病学并发症。在一些实施方案中，神经病学并发症是神经病。在一些实施方案中，神经病是周围神经病、自主神经病、神经病性关节病、颅神经病、压迫性单神经病、股神经病、病灶性神经病、胸神经根病或单侧足下垂。

在一些实施方案中，2型糖尿病的并发症是眼科并发症。在一些实施方案中，眼科并发症是青光眼、白内障、非增殖性视网膜病、增殖性视网膜病或黄斑水肿。

在一些实施方案中，2型糖尿病的并发症是足相关并发症。在一些实施方案中，足相关并发症是周围神经病、足皮肤干燥、胼胝、足溃疡、循环不良或截肢。

在一些实施方案中，2型糖尿病的并发症是心理健康相关并发症。在一些实施方案中，心理健康相关并发症是愤怒、否定、抑郁、紧张或糖尿病痛苦。

在一些实施方案中，2型糖尿病的并发症是妊娠相关并发症。在一些实施方案中，妊娠相关并发症是出生缺陷、早产、流产、巨大胎儿、血糖过低、感染、先兆子痫、黄疸或呼吸窘迫综合征。

在一些实施方案中，2型糖尿病的并发症是皮肤病学并发症。在一些实施方案中，皮肤病学并发症是细菌感染、真菌感染、搔痒、黑棘皮病、糖尿病性皮肤病、糖尿病脂性渐进性坏死、变应性皮肤反应、糖尿病性大疱病、发疹性黄瘤病、指端硬化或播散性环状肉芽肿。

在一些实施方案中，2型糖尿病的并发症是糖尿病酮症酸中毒(DKA)、高渗高血糖非酮症综合征(HHNS)、乙型肝炎感染、人类免疫缺陷病毒感染、粘连性囊炎、血色素沉着症、睡眠呼吸暂停或胃轻瘫。

在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中，心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中，心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中，缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中，心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中，冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。

在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者施用抗糖尿病剂。在一些实施方案中，所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。在一些实施方案中，施用的抗糖尿病剂的量是有效量。在一些实施方案中，施用的CETP抑制剂和抗糖尿病剂的总量是有效量。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中，所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中，所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593)，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中，所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中，α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖，或前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中，所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中，所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于6.5％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为6.5％-20％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于7.0％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为7.0％-20％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于7.5％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为7.5％-20％的全血的HbA1c水平。

在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为126mg/dL-600mg/dL的空腹血糖水平。

在一些实施方案中，所述受试者是成人。在一些实施方案中，所述受试者是儿童。

在一些实施方案中，本发明的方法的CETP抑制剂是达塞曲匹或其药学上可接受的盐。

本发明还提供用于减慢2型糖尿病的进展的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的：(a)CETP抑制剂；和(b)ADCY抑制剂。在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂在施用所述ADCY抑制剂之前、同时或之后进行。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CC、rs12920508/GG、rs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs17136707/GG、rs2239310/GG、rs2283497/AA、rs2531967/AA、rs3730119/AA、rs4786454/AA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs2531971/AA、rs8049452/GG、rs12599911/GG、rs8061182/AA或rs2238448/TT。在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型11647778/CG、rs12920508/CG、rs12595857/AG、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs1967309/AG、rs11647828/AG、rs17136707/AG、rs2239310/AG、rs2283497/CA、rs2531967/GA、rs3730119/GA、rs4786454/GA、rs2531971/AC、rs8049452/GA、rs12599911/GT、rs8061182/AG或rs2238448/TC。在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AG。

在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/GG、rs12920508/CC、rs12595857/AA、rs13337675/AA、rs1967309/GG、rs111590482/AA、rs11647828/AA、rs12935810/GA、rs12935810/AA、rs17136707/AA、rs2239310/AA、rs2283497/CC、rs2531967/GG、rs3730119/GG、rs4786454/GG、rs74702385/GG、rs2531971/CC、rs8049452/AA、rs8061182/GG或rs2238448/CC。在一些实施方案中，已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/GG。

在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中，心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中，心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中，心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中，缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中，心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中，冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。

在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者施用抗糖尿病剂。在一些实施方案中，所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。在一些实施方案中，施用的抗糖尿病剂的量是有效量。在一些实施方案中，施用的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和抗糖尿病剂的总量是有效量。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中，所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中，所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593)，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中，所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中，α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖，或前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中，所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中，所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于6.5％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为6.5％-20％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于7.0％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为7.0％-20％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于7.5％的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为7.5％-20％的全血的HbA1c水平。

在一些实施方案中，所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中，所述受试者具有范围为126mg/dL-600mg/dL的空腹血糖水平。

在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者是成人。在一些实施方案中，所述受试者是儿童。

在一些实施方案中，本发明的方法的CETP抑制剂是达塞曲匹或其药学上可接受的盐。

剂量

可用于本发明的方法和组合物的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和抗糖尿病剂的剂量可根据各种因素进行选择，包括受试者的类型、物种、年龄、重量、性别和医学状况；受试者的病症的严重性；施用途径；受试者的肾或肝功能；或待施用的CETP抑制剂、ADCY抑制剂或抗糖尿病剂。

在一些实施方案中，可用于本发明的方法和组合物的CETP抑制剂、ADCY抑制剂或抗糖尿病剂的每日剂量范围为约1mg-约2400mg。

在某些实施方案中，所述CETP抑制剂是达塞曲匹或其药学上可接受的盐，并且所述达塞曲匹或其药学上可接受的盐以每日约200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量经口服施用。

在某些实施方案中，所述CETP抑制剂是托切普或其药学上可接受的盐，并且所述托切普或其药学上可接受的盐以每日约20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg的剂量经口服施用。

在某些实施方案中，所述CETP抑制剂是安塞曲匹或其药学上可接受的盐，并且所述安塞曲匹或其药学上可接受的盐以每日约40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg或200mg的剂量经口服施用。

在某些实施方案中，所述CETP抑制剂是依塞曲匹或其药学上可接受的盐，并且所述依塞曲匹或其药学上可接受的盐以每日约30mg、60mg、90mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg的剂量经口服施用。

在某些实施方案中，所述CETP抑制剂是BAY 60-5521或其药学上可接受的盐，并且所述BAY 60-5521或其药学上可接受的盐以每日约5mg、12.5mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg的剂量经口服施用。

在某些实施方案中，抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐，并且所述二甲双胍或其药学上可接受的盐以范围为每日100-2500mg的量施用。在某些实施方案中，抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐，并且所述二甲双胍或其药学上可接受的盐以每日约500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、1800mg、2000mg、2200mg或2400mg的剂量经口服施用。

在某些实施方案中，抗糖尿病剂是磺酰脲类，并且所述磺酰脲类是以范围为每日1-40mg的量施用。在某些实施方案中，所述磺酰脲类的每日剂量是约1mg、1.25mg、1.5mg、2mg、2.5mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg或40mg。

在某些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1或GLP-1类似物，并且所述GLP-1或GLP-1类似物以范围为每日0.1-40mg的量施用。在某些实施方案中，所述GLP-1或GLP-1类似物以约0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.6mg、0.8mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2mg、2.5mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg或40mg的每日剂量施用。在某些实施方案中，所述GLP-1或GLP-1类似物以范围为每周0.5-50mg施用。在某些实施方案中，所述GLP-1或GLP-1类似物以约0.5mg、0.6mg、0.75mg、0.8mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.8mg、2mg、2.5mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的每周剂量施用。

在某些实施方案中，抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类，并且所述噻唑烷二酮类以范围为每日1-50mg的量施用。在某些实施方案中，所述噻唑烷二酮类的每日剂量是约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg或50mg。

在某些实施方案中，抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂，并且α-葡糖苷酶阻断剂以范围为每日25-300mg的量施用。在某些实施方案中，α-葡糖苷酶阻断剂的每日剂量是约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg或300mg。

在某些实施方案中，抗糖尿病剂是格列奈类，并且所述格列奈类以范围为每日0.5-360mg的量施用。在某些实施方案中，所述格列奈类的每日剂量是约0.5mg、1mg、1.25mg、1.5mg、2mg、2.5mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、60mg、75mg、100mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、240mg、250mg、275mg、300mg或360mg。

在某些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素或胰岛素类似物，并且所述胰岛素或胰岛素类似物以范围为每日1个单位-500个单位的量施用。在某些实施方案中，胰岛素或胰岛素类似物的每日剂量是约1个单位、2个单位、3个单位、4个单位、5个单位、6个单位、7个单位、8个单位、9个单位、10个单位、15个单位、20个单位、25个单位、30个单位、40个单位、50个单位、60个单位、70个单位、80个单位、90个单位、100个单位、110个单位、120个单位、130个单位、140个单位、150个单位、160个单位、170个单位、180个单位、190个单位、200个单位、250个单位、300个单位、350个单位、400个单位、450个单位或500个单位。

在某些实施方案中，抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂，并且所述DPP-IV抑制剂以范围为每日1-100mg的量施用。在某些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂的每日剂量是约1mg、1.25mg、1.5mg、2mg、2.5mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg。

组合物和试剂盒

本发明还提供组合物，其包含(a)有效量的CETP抑制剂和抗糖尿病剂抑制剂；和(b)药学上可接受的载体或媒介物。本发明的组合物可用于延迟新发作2型糖尿病的发生，减慢2型糖尿病的进展，治疗2型糖尿病或减慢2型糖尿病的并发症的进展。

在一些实施方案中，所述CETP抑制剂是任何一种前述CETP抑制剂。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂是达塞曲匹、托切普、安塞曲匹、依塞曲匹、奥西曲匹、BMS795311、CP-800,569、DLBS-1449、ATH-03、DRL-17822、JNJ-28545595、JNJ-28614872、BAY 19-4789、BAY38-1315或BAY 60-5521，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明的组合物的CETP抑制剂是达塞曲匹或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中，所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中，所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593)，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中，所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中，α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖，或前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中，所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中，所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，药学上可接受的载体或媒介物是液体，例如水和/或油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药用赋形剂可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。此外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是无菌的。水是有用的赋形剂，特别是对于本发明的静脉内组合物而言。盐水溶液以及水性右旋糖和甘油溶液也可用作液体赋形剂，特别是对于可注射溶液而言。合适的药用赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。本发明的组合物如果需要的话还可包含较少量的湿润或乳化剂，或pH缓冲剂。

本发明的组合物可经配制以固体或体液形式施用，包括适合于以下的那些：(1)口服施用，例如顿服剂(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂(例如，靶向口腔、舌下和全身吸收的那些)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施用于舌的糊剂；(2)胃肠外施用，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，作为例如无菌溶液剂或混悬剂或持续释放制剂；(3)局部施用，例如作为霜剂、软膏剂或控释贴剂或施用于皮肤的喷雾剂；(4)阴道内或直肠内施用，例如作为阴道栓剂、霜剂或泡沫剂；(5)舌下施用；(6)经眼施用；(7)经皮施用；或(8)经鼻施用。

本发明的组合物包括适合于口服、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些。组合物可以是单位剂型。本发明的组合物可以通过本领域众所周知的任何方法制备。一般而言，根据100％，本发明的组合物中存在的CETP抑制剂或抗糖尿病剂的量的范围为组合物重量的约0.1％-约99％，例如组合物重量的约5％-约70％或组合物重量的约10％-约30％。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如，胆汁酸)、聚合物载体(例如，聚酯或聚酐)、赋形剂。

在一些实施方案中，本发明的组合物可通过将CETP抑制剂或抗糖尿病剂与载体以及任选的一种或多种辅助成分缔合来制备。

适合于口服施用的本发明的组合物可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂或作为水包油或油包水液体乳剂或作为酏剂或糖浆或作为糖锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口剂等的形式。CETP抑制剂或抗糖尿病剂也可作为大丸剂、干药糖剂或糊剂施用。

在本发明的组合物是固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂、糖锭(trouche)等)的情况下，所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂可与一种或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物和表面活性剂，例如泊洛沙姆和月桂基硫酸钠；(7)湿润剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸和其混合物；(10)着色剂；和(11)控制释放剂，例如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，本发明的组合物还可包含一种或多种缓冲剂。本发明的组合物可以是软壳或硬壳明胶胶囊剂，其包含填充剂或赋形剂，例如乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。

片剂可通过压制或模塑制备，任选地与一种或多种辅助成分一起。压制的片剂可使用粘合剂(例如，明胶或羟基丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，乙醇酸淀粉钠或交联羧基甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模塑的片剂可通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物制备。

本发明的组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可任选地被刻痕或用包衣和外壳制备，例如本领域已知的肠溶包衣和其它包衣。本发明的组合物还可使用例如提供所需的释放特征的各种比例的羟基丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球配制，以提供所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂在其中的缓慢或控制释放。本发明的组合物可经配制用于快速释放，例如，冷冻干燥。本发明的组合物可通过例如过滤通过保留细菌的过滤器或通过以无菌固体组合物形式加入杀菌剂来除菌，所述无菌固体组合物可在临用前溶解于无菌水或一些其它无菌可注射介质中。本发明的组合物还可任选地含有一种或多种遮光剂，或者可仅仅或优选在胃肠道的某一部分中释放所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂，任选地以延迟的方式。可使用的包埋赋形剂的实例包括聚合物物质和蜡。如果合适的话，所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂还可呈含一种或多种上述赋形剂的微包囊形式。

用于口服施用所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除了所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂之外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。

除了惰性稀释剂，口服组合物还可包括辅助剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、增香剂和防腐剂。

除了所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂之外，混悬剂可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，和其混合物。

用于直肠或阴道施用的本发明的组合物可配制为栓剂，其可通过混合所述CETP抑制剂和抗糖尿病剂的一者或二者与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体而制备，所述无刺激性赋形剂或载体包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且所述栓剂在室温下是固体，但在体温下是液体，因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放一种或多种活性化合物。

适合于阴道施用的本发明的组合物还包括含有如本领域已知合适的那样的载体的阴道栓剂、卫生棉、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂组合物。

经配制用于局部或经皮施用的本发明的组合物包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂可在无菌条件下与药学上可接受的载体，以及与可能有用的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。

除了CETP抑制剂或抗糖尿病剂之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。

除了CETP抑制剂或抗糖尿病剂之外，粉剂和喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规的抛射剂，例如氯氟烃和挥发性的未取代烃，例如丁烷和丙烷。

经皮贴剂具有提供控制递送CETP抑制剂或抗糖尿病剂至受试者的附加益处。这样的剂型可通过在合适的介质中溶解或分散所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂制备。吸收促进剂也可用于增加所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂跨过皮肤的通量。这样的通量速率可通过提供速率控制膜或将所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂分散在聚合物基质或凝胶中控制。

适合于胃肠外施用的本发明的组合物可包含药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂，或在使用前可重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂，其可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、致使组合物与预期接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。

可用于本发明的组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油例如橄榄油和可注射有机酯，例如油酸乙酯。可例如通过使用包衣材料，例如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂，维持合适的流动性。

本发明的组合物还可含有辅助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。防止或延迟微生物对本发明的组合物的作用可通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来实现。还可能需要的是在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，本发明的可注射组合物的延长吸收可通过包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

在一些情况下，为了延长所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂的作用，理想的是减慢所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂从皮下或肌肉内注射的吸收。这可通过使用具有差的水溶解度的结晶或无定型材料的液体悬浮液实现。所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂的吸收速率然后可能取决于其溶出速率，其进而可能取决于其晶体大小或晶形。或者，胃肠外施用的本发明的组合物的延迟吸收可通过在油媒介物中溶解或悬浮所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂实现。

本发明的可注射贮库组合物可通过形成所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基质制备。取决于CETP抑制剂或抗糖尿病剂与聚合物的比率以及使用的具体聚合物的性质，可控制CETP抑制剂或抗糖尿病剂的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。本发明的贮库可注射组合物还可通过使所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备。

在本发明的方法中，所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂可原样施用，或作为药物组合物的组分施用，其占例如组合物重量的0.1-99％(在一些实施方案中，10-30％)。

本发明的CETP抑制剂、抗糖尿病剂和组合物可经口服、口腔、舌下、胃肠外、眼内、胃肠外、局部、经鼻、经吸入、脑池内、皮下、全身、阴道或直肠施用。

例如，本发明的CETP抑制剂、抗糖尿病剂和组合物可以片剂或胶囊剂形式，通过注射、吸入、眼洗剂、软膏剂、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏剂局部施用；和通过栓剂经直肠施用。在一些实施方案中，本发明的CETP抑制剂、抗糖尿病剂和组合物经口服施用。

胃肠外施用包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

不管选择的施用途径如何，可以合适的水合形式使用的CETP抑制剂或抗糖尿病剂和/或本发明的组合物可使用本领域技术人员已知的常规方法，作为药学上可接受的剂型配制。

在一些实施方案中，CETP抑制剂或抗糖尿病剂的合适的每日剂量是所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂作为在本发明的组合物或方法中有效的最低剂量的量。

如果需要，所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂的有效每日剂量可作为在整天内以合适的间隔分开施用的两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量施用，任选地呈单位剂型，例如，每天一次施用。

本发明还提供可用于本发明的方法的试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒包含CETP抑制剂或抗糖尿病剂和其使用说明书。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂和抗糖尿病剂各自存在于单独的组合物中。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂和抗糖尿病剂存在于同一的组合物中。

本发明还提供组合物，其包含(a)有效量的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和抗糖尿病剂；和(b)药学上可接受的载体或媒介物。本发明的组合物可用于延迟新发作2型糖尿病的发生，减慢2型糖尿病的进展，治疗2型糖尿病或减慢2型糖尿病的并发症的进展。

在一些实施方案中，所述CETP抑制剂是任何一种前述CETP抑制剂。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂是达塞曲匹、托切普、安塞曲匹、依塞曲匹、奥西曲匹、BMS795311、CP-800,569、DLBS-1449、ATH-03、DRL-17822、JNJ-28545595、JNJ-28614872、BAY 19-4789、BAY38-1315或BAY 60-5521，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明的组合物的CETP抑制剂是达塞曲匹或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，ADCY抑制剂是ADCY1、ADCY2、ADCY3、ADCY4、ADCY5、ADCY6、ADCY7、ADCY8、ADCY9或ADCY10抑制剂。

在一些实施方案中，ADCY抑制剂是SQ22536(9-(四氢-2-呋喃基)-腺嘌呤)、2′,5′-二脱氧腺苷、9-环戊基腺嘌呤、2′,5′-二脱氧腺苷3′-二磷酸、2′,5′-二脱氧腺苷3′-单磷酸、MDL-12330A(顺式-N-(2-苯基环戊基)氮杂环十三-1-烯-2-胺)、化合物例如公开于JP专利申请号2001-153954的7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮衍生物(优选地，2-氨基-7-(4-氯代苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮、2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮、2-氨基-7-苯基-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮、4.2-氨基-7-(2-呋喃基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮和2-氨基-7-(2-噻吩基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮)、MANT-ATP；MANT-ITP；MANT-GTP；MANT-XTP；MANT-CTP；MANT-UTP；2’-MANT-3’dATP；3’-MANT-2’dATP；MANT-ATPγS；MANT-ITPγS；MANT-GTPγS；MANT-UTPγS；ANT-ATP；Cl-ANT-ATP；Cl-ANT-ITP；Br-ANT-ITP；Pr-ANT-ATP；Pr ANT-ITP；AcNH-ANT-ATP；AcNH-ANT-ITP；MANT-AppNHp；MANT-GppNHp；TNP-ATP；TNP-GTP；TNP-CTP；TNP-UTP；双-MANT-ATP；双-MANT-ITP；双-MANT-CTP；双-MANT-IDP；双-MANT-IMP；双-Cl-ANT-ATP；双-Cl-ANT-ITP；双-Br-ANT-ATP；双-Br-ANT-ITP；双-Pr-ANT-ATP；双-Pr-ANT-ITP；双-AcNH-ANT-ATP；双-AcNH-ANT-ITP；NKY80；阿糖腺苷；2’,5’-dd-3’-ATP；AraAde；PMC6；NB001；BODIPY-FS；1,9-dd-FS；6A7DA-FS；卡米达佐；TyrphostinA25；9-环戊基腺嘌呤单甲磺酸；(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基硫代)-N′-(5-溴-2-羟基亚苄基)丙烷酰肼；SB-268262；LRE1；2′,5′-二脱氧腺苷；或2′,5′-二脱氧腺苷3′-三磷酸四钠盐；或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中，所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中，所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593)，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中，所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中，α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖，或前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中，所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中，所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀，或任何前述物质的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，药学上可接受的载体或媒介物是液体，例如水和/或油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药用赋形剂可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。此外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是无菌的。水是有用的赋形剂，特别是对于本发明的静脉内组合物而言。盐水溶液以及水性右旋糖和甘油溶液也可用作液体赋形剂，特别是对于可注射溶液而言。合适的药用赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。本发明的组合物如果需要的话还可包含较少量的湿润或乳化剂，或pH缓冲剂。

本发明的组合物可经配制以固体或体液形式施用，包括适合于以下的那些：(1)口服施用，例如顿服剂(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂(例如，靶向口腔、舌下和全身吸收的那些)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施用于舌的糊剂；(2)胃肠外施用，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，作为例如无菌溶液剂或混悬剂或持续释放制剂；(3)局部施用，例如作为霜剂、软膏剂或控释贴剂或施用于皮肤的喷雾剂；(4)阴道内或直肠内施用，例如作为阴道栓剂、霜剂或泡沫剂；(5)舌下施用；(6)经眼施用；(7)经皮施用；或(8)经鼻施用。

本发明的组合物包括适合于口服、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些。组合物可以是单位剂型。本发明的组合物可以通过本领域众所周知的任何方法制备。一般而言，根据100％，本发明的组合物中存在的CETP抑制剂或抗糖尿病剂的量的范围为组合物重量的约0.1％-约99％，例如组合物重量的约5％-约70％或组合物重量的约10％-约30％。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如，胆汁酸)、聚合物载体(例如，聚酯或聚酐)、赋形剂。

在一些实施方案中，本发明的组合物可通过将CETP抑制剂或抗糖尿病剂与载体以及任选的一种或多种辅助成分缔合来制备。

适合于口服施用的本发明的组合物可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂或作为水包油或油包水液体乳剂或作为酏剂或糖浆或作为糖锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口剂等的形式。CETP抑制剂或ADCY抑制剂也可作为大丸剂、干药糖剂或糊剂施用。

在本发明的组合物是固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂、糖锭等)的情况下，所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂可与一种或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物和表面活性剂，例如泊洛沙姆和月桂基硫酸钠；(7)湿润剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸和其混合物；(10)着色剂；和(11)控制释放剂，例如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，本发明的组合物还可包含一种或多种缓冲剂。本发明的组合物可以是软壳或硬壳明胶胶囊剂，其包含填充剂或赋形剂，例如乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。

片剂可通过压制或模塑制备，任选地与一种或多种辅助成分一起。压制的片剂可使用粘合剂(例如，明胶或羟基丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，乙醇酸淀粉钠或交联羧基甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模塑的片剂可通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物制备。

本发明的组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可任选地被刻痕或用包衣和外壳制备，例如本领域已知的肠溶包衣和其它包衣。本发明的组合物还可使用例如提供所需的释放特征的各种比例的羟基丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球配制，以提供所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂在其中的缓慢或控制释放。本发明的组合物可经配制用于快速释放，例如，冷冻干燥。本发明的组合物可通过例如过滤通过保留细菌的过滤器或通过以无菌固体组合物形式加入杀菌剂来除菌，所述无菌固体组合物可在临用前溶解于无菌水或一些其它无菌可注射介质中。本发明的组合物还可任选地含有一种或多种遮光剂，或者可仅仅或优选在胃肠道的某一部分中释放所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂，任选地以延迟的方式。可使用的包埋赋形剂的实例包括聚合物物质和蜡。如果合适的话，所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂还可呈含一种或多种上述赋形剂的微包囊形式。

用于口服施用所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除了所述活性成分之外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。

除了惰性稀释剂，口服组合物还可包括辅助剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、增香剂和防腐剂。

除了所述活性化合物之外，混悬剂可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，和其混合物。

用于直肠或阴道施用的本发明的组合物可作为栓剂提供，其可通过混合所述CETP抑制剂和ADCY抑制剂的一者或二者与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体而制备，所述无刺激性赋形剂或载体包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且所述栓剂在室温下是固体，但在体温下是液体，因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放一种或多种活性化合物。

适合于阴道施用的本发明的组合物还包括含有如本领域已知合适的那样的载体的阴道栓剂、卫生棉、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂组合物。

经配制用于局部或经皮施用的本发明的组合物包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂可在无菌条件下与药学上可接受的载体，以及与可能有用的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。

除了CETP抑制剂或ADCY抑制剂之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。

除了CETP抑制剂或ADCY抑制剂之外，粉剂和喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规的抛射剂，例如氯氟烃和挥发性的未取代烃，例如丁烷和丙烷。

经皮贴剂具有提供控制递送CETP抑制剂或ADCY抑制剂至受试者的附加益处。这样的剂型可通过在合适的介质中溶解或分散所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂制备。吸收促进剂也可用于增加所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂跨过皮肤的通量。这样的通量速率可通过提供速率控制膜或将所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂分散在聚合物基质或凝胶中控制。

适合于胃肠外施用的本发明的组合物可包含药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂，或在使用前可重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂，其可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、致使组合物与预期接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。

可用于本发明的组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油例如橄榄油和可注射有机酯，例如油酸乙酯。可例如通过使用包衣材料，例如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂，维持合适的流动性。

本发明的组合物还可含有辅助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。防止或延迟微生物对本发明的组合物的作用可通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来实现。还可能需要的是在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，本发明的可注射组合物的延长吸收可通过包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

在一些情况下，为了延长所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂的作用，理想的是减慢所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂从皮下或肌肉内注射的吸收。这可通过使用具有差的水溶解度的结晶或无定型材料的液体悬浮液实现。所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂的吸收速率然后可能取决于其溶出速率，其进而可能取决于其晶体大小或晶形。或者，胃肠外施用的本发明的组合物的延迟吸收可通过在油媒介物中溶解或悬浮所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂实现。

本发明的可注射贮库组合物可通过形成所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基质制备。取决于CETP抑制剂或ADCY抑制剂与聚合物的比率以及使用的具体聚合物的性质，可控制CETP抑制剂或ADCY抑制剂的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。本发明的贮库可注射组合物还可通过使所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备。

在本发明的方法中，所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂可原样施用，或作为药物组合物的组分施用，其占例如组合物重量的0.1-99％(在一些实施方案中，10-30％)。

本发明的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和组合物可经口服、口腔、舌下、胃肠外、眼内、胃肠外、局部、经鼻、经吸入、脑池内、皮下、全身、阴道或直肠施用。

例如，本发明的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和组合物可以片剂或胶囊剂形式，通过注射、吸入、眼洗剂、软膏剂、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏剂局部施用；和通过栓剂经直肠施用。在一些实施方案中，本发明的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和组合物经口服施用。

胃肠外施用包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

不管选择的施用途径如何，可以合适的水合形式使用的CETP抑制剂或ADCY抑制剂和/或本发明的药物组合物可通过本领域技术人员已知的常规方法配制为药学上可接受的剂型。

在一些实施方案中，CETP抑制剂或ADCY抑制剂的合适的每日剂量是所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂作为在本发明的组合物或方法中有效的最低剂量的量。

如果需要，所述活性化合物的有效每日剂量可作为在整天内以合适的间隔分开施用的两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量施用，任选地呈单位剂型，例如，每天一次施用。

本发明还提供可用于本发明的方法的试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒包含CETP抑制剂或ADCY抑制剂和其使用说明书。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂和ADCY抑制剂各自存在于单独的组合物中。在一些实施方案中，所述CETP抑制剂和ADCY抑制剂存在于同一的组合物中。

实施例

实施例1：ADCY9基因型对血糖改变的影响

在dal-OUTCOMES试验中招募的患者中回顾性评价ADCY9rs1967309基因型对患者HbA1C和葡萄糖水平的影响。

纳入标准：提供书面知情同意的45岁或更大的患者如果已经因为特征为心脏生物标记物升高的急性冠状动脉综合征而住院，则有资格参与，所述急性冠状动脉综合征的症状为急性心肌缺血、新的或推定为新的缺血性心电图异常或在成像上丢失了存活心肌。没有心脏生物标记物升高的患者如果急性心肌缺血的症状伴随有新的或推定为新的心电图变化以及阻塞性冠状动脉疾病的另外证据，则有资格参与。具有伴随经皮冠状动脉干预的心肌梗死的患者也是有资格的。所有患者必须通过他汀类疗法(如果它们不具有不可接受的副作用)和饮食，遵循个性化的循证规划用于降低其LDL胆固醇水平，其中目标LDL胆固醇水平为100mg/分升(2.6mmol/升)或更低，优选地为70mg/分升(1.8mmol/升)或更低。然而，没有指定特定的他汀类药物或剂量，并且如果患者的LDL胆固醇水平保持高于100mg/分升，他们不被排除。不根据患者的HDL胆固醇水平进行排除。排除标准：血清甘油三酯水平为400mg/分升(4.5mmol/升)或更高的患者被排除；怀孕或哺乳的女性；具有分娩潜力的女性(不是手术不育或以停经>12个月定义的绝经的女性)，其不使用高度有效的避孕方法(失败率小于1％/年)，例如植入物、注射物、组合的口服避孕药。患者开始单盲、基于安慰剂的大约4-6个周的磨合期，以允许患者稳定和完成任何计划的血管再形成程序。在磨合期结束时，情况稳定的患者以1:1比率随机化至600mg的达塞曲匹或安慰剂，紧接着对于急性心血管综合征(“ACS”)的循证医学护理。使用SAS 9.4软件执行描述性统计学和分析。

在没有控制任何协变量的情况下，分别在各治疗组中和在dal-OUTCOMES试验的基线处具有糖尿病诊断的患者中和在非糖尿病患者中对于与心血管事件的关联，执行单核苷酸多态性(“SNP”)rs1967309的Cox比例风险回归，如表4所示。在控制年龄和性别的情况下，分别在各治疗组中和在糖尿病和非糖尿病患者中对于与心血管事件的关联，执行SNPrs1967309的Cox比例风险回归，如表5所示。在控制和没有控制协变量的情况下，在对于糖尿病和非糖尿病患者的达塞曲匹组中，以5％的显著水平，SNP rs1967309预测了心血管事件(因冠心病、非致死性心肌梗死、缺血性中风、不稳定性心绞痛、具有复苏的心脏停搏或计划外的冠状动脉血管再形成的到首次发生死亡的时间)(见表4和表5)。

表4

表5

在没有控制任何协变量的情况下，分别在基因型rs1967309/AA、rs1967309/AG和rs1967309/GG中和在各治疗组中对于与心血管事件的关联，评价糖尿病的Cox比例风险回归，如表3所示。在控制年龄和性别的情况下，分别在基因型rs1967309/AA、rs1967309/AG和rs1967309/GG中和在各治疗组中对于与心血管事件的关联，评价糖尿病的Cox比例风险回归，如表4所示。除了在达塞曲匹组中的AA基因型，对于SNP rs1967309的各基因型，在两个组中在控制和没有控制协变量的情况下，糖尿病预测了心血管事件(见表6和表7)，证实了达塞曲匹在具有糖尿病的AA患者中的心血管保护作用。

表6

表7

根据SNP rs1967309的基因型，从葡萄糖和HbA1C基线的报告和变化的描述性统计学分别对于各治疗组和对于糖尿病和非糖尿病患者，以非参数统计学进行分析。在非糖尿病患者中与安慰剂相比，用达塞曲匹治疗存在全身更低的HbA1c全血水平，而与rs1967309基因型无关，这在从基线的变化测量中用HbA1c的更大降低得到证实。

对于第1个月的空腹血糖和第6个月的全血HbA1C，SNP rs1967309的广义线性模型(“GLM”)结果在各治疗组(对于基线测量进行调节)中进行评价，如表5所示。对于第1个月的空腹血糖和第6个月的全血HbA1C，SNP rs1967309的GLM结果在各治疗组中进行评价，如表6所示。对于使用GLM在6月时输出结果(outcome)HbA1c，有和没有年龄和性别的额外调节的情况下，SNP rs1967309和糖尿病之间的相互影响是显著的(分别见表8和表9)。

表8

表9

对于使用利用针对基线值和访问调整的混合回归模型的重复测量的输出结果HbA1c，除了在AG糖尿病患者中，在糖尿病和非糖尿病患者中，在控制和没有控制另外的协变量年龄和性别的情况下，对于SNP rs1967309的所有基因型，达塞曲匹治疗组是显著的(见表10和表11)。表10显示分别对于空腹血糖(第1、3、6、12、20、28个月)和全血HbA1C(第6、12、24个月)，对于SNP rs1967309的各基因型，和在糖尿病和非糖尿病患者中，在控制基线测量和访问的情况下，使用混合模型回归，达塞曲匹治疗组的重复测量分析结果。表8显示分别对于空腹血糖(第1、3、6、12、20、28个月)和全血HbA1C(第6、12、24个月)，对于SNPrs1967309的各基因型和在糖尿病和非糖尿病患者中，在控制基线测量、年龄、性别和访问的情况下，使用混合模型回归，治疗组的重复测量结果。

表10

表11

实施例2：达塞曲匹对HbA1c的影响

不考虑基因型时达塞曲匹对全血HbA1c水平的影响，和达塞曲匹对新发作糖尿病的风险的影响在dal-OUTCOMES试验的患者中进行回顾性评价。使用SAS 9.4软件执行描述性统计学和分析。

基线时糖尿病根据至少一个以下患者标准来定义：(1)在dal-OUTCOMES试验中基线时糖尿病的诊断；(2)在基线处全血HbA1c水平>＝6.5％；(3)在基线处空腹葡萄糖水平>＝7.0mmol/L；和(4)在基线处或之前使用糖尿病药物。

新发作糖尿病在非糖尿病患者中在基线处根据至少一个以下患者标准来定义：(1)随机化后发生的来自AE文件的不良事件(AE)优先项“2型糖尿病”或“糖尿病”；(2)随机化后开始的糖尿病药物的使用；(2)随机化后至少一次全血HbA1c测量>＝6.5％；和(4)随机化后至少一次空腹葡萄糖测量>＝126mg/dl或>＝7.0mmol/L。

对于6、12和24个月时(分别为“M06”、“M12”和“M24”)的全血HbA1c，获得达塞曲匹治疗组的GLM结果。对于合并的所有患者和对于SNP rs1967309的各基因型，在有和没有另外调整协变量年龄和性别的情况下，以5％的显著水平，具有针对基线值的调整的达塞曲匹治疗组与在M06(图1显示)、M12(图2显示)和M24(图3显示)的全血HbA1c水平降低相关。达塞曲匹治疗组的平均ln(HbA1c)低于安慰剂组(对于针对基线HbA1c值调整的结果，见表12)。

表12

对于使用利用混合回归模型的重复测量的输出结果HbA1c，结果类似，对于合并的所有患者和对于SNP rs1967309的各基因型，在有和没有调整协变量的情况下，达塞曲匹治疗组是HbA1c降低的显著预测器。

对于与新发作糖尿病的关联，评价了达塞曲匹治疗组的Cox比例风险回归。在4173例基线时非糖尿病中，存在598(14％)个新发作糖尿病病例。在基线时非糖尿病患者中对于合并的所有患者和对于SNP rs1967309的各基因型，在有和没有调节协变量的情况下，未发现新发作糖尿病与达塞曲匹治疗组以P<0.05显著相关。然而，观察到达塞曲匹对新发作糖尿病的保护作用的趋势。在基线时糖尿病和具有AA基因型的患者中，在有和没有调整协变量的情况下，存在与治疗组的显著相关；但是具有事件的患者数量很少(n＝27)。

实施例3：达塞曲匹在不受控制的糖尿病中的影响

在曾经定义为在基线处HbA1c>7％或曾经定义为在基线处HbA1c>7.5％的不受控制的糖尿病中达塞曲匹的影响在dal-OUTCOMES试验的患者中进行回顾性评价。使用SAS9.4软件执行描述性统计学和分析。

定义了在基线处不受控制的糖尿病的两个群体：全血HbA1c水平>7的患者(n＝437)和全血HbA1c水平>7.5的患者(n＝280)。对于基线处全血HbA1c水平>7和基因型rs1967309/AA的不受控制的糖尿病患者，在没有调整协变量的情况下，以5％的显著水平，治疗组(达塞曲匹对比安慰剂)与在M06时全血HbA1c的降低相关；对于基线处全血HbA1c水平>7.5和基因型rs1967309/AA的不受控制的糖尿病患者，在有和没有调整协变量的情况下，也显示这种相关。达塞曲匹治疗组的平均ln(HbA1c)低于安慰剂组。参见图4。该结果通过在不受控制的糖尿病患者中对于在6、12和24个月时的HbA1C的自然对数使用混合回归模型的重复测量分析得到证实。