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作为用于纤维化、自噬和组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和D(CTSD)相关疾病的新药剂的取代的2,4-二氨基-喹啉

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本发明涉及新颖的2‑伯氨基‑4‑仲氨基‑喹啉衍生物，它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为药剂的用途。本发明的活性化合物可以用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂，或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流的药剂，和用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂；条件是所述化合物不得用于治疗任何形式的癌症。

著录项

公开/公告号CN112912081A

专利类型发明专利
公开/公告日2021-06-04

原文格式PDF
申请/专利权人基因科学医药公司;
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申请/专利号CN201980069700.7
发明设计人 P·哈尔丰;F·巴斯斯;S·布伦;J·库尔坎姆贝克;M·拉希德;
展开▼

申请日2019-08-01
分类号A61K31/4709(20060101);A61P1/16(20060101);
代理机构11038 中国贸促会专利商标事务所有限公司;
代理人张敏
地址法国马赛
入库时间 2023-06-19 11:14:36

说明书

发明领域

本发明涉及2-伯氨基-4-仲环氨基-喹啉衍生物、其制备、包含它们的药物组合物及其作为药剂的用途。本发明的活性化合物首先可以用于治疗和预防纤维化和/或纤维化相关疾病，或特别是可以用于治疗或减轻或预防肺、心脏、肾、肠、腹膜、眼、粘膜(口腔、阴道、子宫和肛门)、卵巢、前列腺、肝或皮肤中的纤维化。因此，本发明的第一个目的在于提供化合物，它们作为治疗和/或减轻和/或预防纤维化和治疗和/或减轻和/或预防纤维化相关疾病中的药剂中的用途。

其次，本发明的活性化合物可以用于治疗和预防增加的自噬流相关疾病，或第三，可以用于抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病。

本发明没有针对任何形式的癌症的治疗。

纤维化或疤痕形成是一种病理状态，其特征在于胞外基质成分(例如胶原蛋白)的过度产生和积累，导致受影响器官的组织功能受损的组织结构丧失以及对不受控制的伤口愈合做出反应的器官衰竭。

纤维化可以在人体的几乎所有部位和组织中生长，并且是各种慢性疾病中器官衰竭和死亡的病理生理机制的组成部分。因此，纤维化可以在不同的器官中观察到，例如但不限于肺、心脏、肾脏、肠、腹膜、皮肤、眼睛、粘膜(口腔、阴道、子宫和肛门)、卵巢、前列腺和肝脏。不管引发事件如何，所有纤维化疾病的共同特征在于胞外基质产生的肌成纤维细胞的活化，这是纤维化组织重塑的关键介体。

转化生长因子β(TGF-β)通过调节成纤维细胞表型和功能、诱导肌成纤维细胞转分化并促进基质蓄积在纤维发生中起核心作用。此外，TGF-β1的分泌依赖于不同细胞类型中的自噬依赖性途径。同样，现有文献普遍认为自噬(其为胞质蛋白和细胞器被来自与溶酶体融合的内质的网囊泡包裹的降解)在病理性纤维化的发展中起重要作用，并且其抑制作用对减少这种现象是有益的。此外，组织蛋白酶蛋白家族(溶酶体蛋白酶)在病理性纤维化发生和自噬过程中也起着关键作用。与自噬抑制方式相同，组织蛋白酶(B、L和D)的抑制被启示对减少病理性纤维化的有害作用具有有益的作用。

本发明的化合物首先表现出对自噬流的抑制，然后表现出对组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)表达的抑制。

此外，还研究了本发明的化合物在不同细胞系中调节自噬细胞过程的能力：HepG2(肝细胞癌细胞系)，Huh-7(肝细胞癌细胞系)和RBE(胆上皮癌细胞系)，且结果显示出对自噬细胞过程的抑制作用。

因此，可以预期本发明的化合物可以对如本公开中所述病理性纤维化结果的减轻具有有益作用。

为了验证这些假设，基于本发明化合物抑制静态成纤维细胞(人原代细胞或细胞系)向促纤维原性肌成纤维细胞的表型转化的能力评估了其体外抗纤维化活性。通过用TGF-β活化静止的成纤维细胞或原代细胞以诱导分化成表达某些促纤维化标记物例如α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的肌成纤维细胞来实现该效果。

最终，使用二乙基亚硝胺(DEN)大鼠肝纤维化动物模型，从先前的体外数据获得的结果和假设得到了体内证实和验证。

大鼠肝纤维化模型体内证实的抗纤维化活性与本发明的化合物作为自噬和组织蛋白酶抑制剂的完整体外活性使得本发明人可以预期在其他纤维化器官和纤维化相关疾病例如肺、心脏、肾、肠、腹膜、皮肤、眼、粘膜(口腔、阴道、子宫和肛门)、卵巢、前列腺和肝纤维化中的抗纤维化活性。

本发明的化合物，特别是实施例1、2、3和4中的那些已经公布在WO2016067112中，且可以预期本发明的化合物用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病中的药物。

因此，本发明的第一个目的在于提供化合物，其用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化,和/或纤维化相关疾病中的药剂。

自噬是一种基于溶酶体的生理过程，在基础条件下会以低水平发生，从而不断降解不需要的胞质成分并生成产生能量的底物。在氧化应激、缺氧或营养饥饿期间，其水平升高以允许细胞存活。因此，自噬代表细胞稳态中所涉及的主要枢纽。它在许多谱系的分化中也起着关键作用，包括脂肪细胞、红细胞和淋巴细胞以及组织重塑。然而，在特定的环境条件下，自噬也可以介导细胞死亡，并且在机理方面重要的是区分自体吞噬细胞死亡，其是指“通过”因“使用”自噬的细胞死亡导致细胞死亡。因此，最近的研究启示自噬和细胞凋亡过程紧密嵌套，并且在信号转导元件之间共享串扰。特别显示出某些自噬相关(ATG)蛋白在自噬和细胞凋亡调节中起双重作用。以下就是这种情况：ATG5及其结合伴侣ATG12，BCL-2相互作用肌球蛋白膜突蛋白-样卷曲螺旋蛋白1(BECLIN1/beclin-1)，酵母Atg6/空泡蛋白分选(Vps)-30的哺乳动物直系同源物，其通过与III类PI3K途径发生相互作用在形成自噬体过程中起作用，和微管相关蛋白轻链3(MAP1LC3/LC3)，例如酵母Atg8的哺乳动物直系同源物。其他形式的细胞死亡也与自噬有关，例如坏死，坏死状凋亡(调节的Fas-依赖性，半胱天冬酶-不依赖性的非凋亡性细胞死亡)和焦亡(半胱天冬酶-1-依赖性细胞死亡)。

自噬的三种主要类型已被识别，并且可以通过其生理功能和它们用于将胞质货物递送至溶酶体的机制加以区分。它们是大分子自发吞噬作用(macroautophagy)、微吞噬和分子伴侣介导的自噬(CMA)。实际上，已经描述了更多形式的自噬。例如，可以提及的是，例如，嗜食性(针对聚集蛋白)，线粒体自噬(针对线粒体)，核糖体自噬(针对核糖体)，过氧化物酶体吞噬(针对过氧化物酶体)，内质网自噬(针对内质网，ER)和异体自噬(针对病原体)。因此，我们现在意识到，尽管自噬最初被视为非选择性(随机)胞质降解系统，但实际上其参与高度选择性和严格调控的底物递送过程。

大分子自发吞噬作用(通常称为“自噬”，在某些情况下会引起文献中的混乱)仍然是主要的自噬过程，因为通过它能够大量捕获大分子和整个细胞器。后者被捕获到双膜自噬体中，在其中被降解。因此，它表明了蛋白酶体降解的另一种机制，尽管已经越来越广泛地理解了在泛素-蛋白酶体系统(UPS)和大分子自发吞噬作用之间发生的串扰，但它处理了短命的胞内蛋白。自噬体与溶酶体的融合导致自溶酶体的形成，其中溶酶体糖苷酶、蛋白酶、脂肪酶和硫酸酯酶降解吸收的细胞成分，包括脂滴和蛋白质聚集体。关于分子伴侣介导的自噬过程(CMA)，包含与KFERQ生化相关的特定肽基元的蛋白质在被溶酶体摄入和降解之前，先被HSPAS/HSC70伴侣蛋白识别。相反，在微自噬中，溶酶体膜的侵入直接吸收了胞质成分。

功能失调的自噬与多种人体疾病有关，例如神经变性疾病、心脏病、糖尿病或细菌感染。

大分子自发吞噬作用(自噬)是一种靶向细胞成分的重要机制，包括蛋白质、蛋白质聚集体、错误折叠的蛋白质和受损的细胞器，其可在溶酶体中降解。这种分解代谢的细胞自我消化过程是对饥饿或各种各样的生物应激的响应而诱发的，导致形成围绕蛋白质和细胞器的称为自噬体的双膜囊泡。然后，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，其中自噬体及其货物被降解，从而可以回收内含物并维持细胞体内平衡。这种溶酶体介导的细胞自我消化作用可循环利用胞内营养物，以在饥饿期间维持细胞新陈代谢，并消除在应激下蓄积的受损蛋白质和细胞器。尽管通过泛素介导的蛋白酶体降解途径消除了单个蛋白质，但自噬途径可以消除蛋白质聚集体和细胞器。因此，自噬与蛋白酶体功能互补并重叠，以防止饥饿和应激期间受损细胞成分的蓄积。通过这些功能，自噬是一种重要的细胞应激反应，其可维持蛋白质和细胞器的质量控制，保护基因组不受损伤，并维持细胞和哺乳动物的生存能力。

自噬由最初在酵母中鉴定出的ATG蛋白控制，而ATG蛋白具有哺乳动物的同源物。ATG蛋白由激酶、蛋白酶和两种泛素样缀合系统组成，它们可能与许多未知细胞蛋白协同起作用，以控制自噬体的形成，货物识别，吞食和向溶酶体的运输。自噬功能障碍是包括但不限于神经变性和肝病的疾病的主要诱因。许多人类神经变性疾病与异常突变体和/或多聚泛素化蛋白的蓄积以及过度的神经元细胞死亡有关。

自噬在细胞垃圾处理中的重要性是显而易见的，因为自噬是大型细胞亚结构，例如细胞器和蛋白质聚集体更新的唯一确定机制。如何识别细胞器并将其引导至自噬体进行降解可能涉及细胞器特异的过程，例如有丝分裂自噬和ER吞噬(内质网吞噬)，它们可以减轻因功能失调的细胞器产生的氧化应激。在应激过程中蓄积的受损蛋白质可以通过蛋白酶体途径重新折叠、泛素化并降解，或者通过自噬聚集并降解。为了将受损或未折叠的蛋白质引导至自噬途径，p62与多泛素化的蛋白质结合，从而通过寡聚作用形成蛋白质聚集体，并与自噬体膜上的Atg8/LC3结合，以便将聚集体靶向自噬体进行降解。蛋白质聚集可能是一种通过螯合限制细胞暴露于有毒蛋白质的保护性机制，也是一种有效的包装和输送机制，其可以将受损的蛋白质收集并引导至自噬体。因此，无法通过自噬处置的p62聚集体显然对正常组织有毒性。

ATG6/BECN1-Vps34-ATG8/LC3复合物可调节自噬体的形成。LC3裂解、脂质化和膜易位经常用于监测自噬诱导。饥饿和压力激活自噬的机制部分通过蛋白激酶mTOR经PI-3激酶途径得到控制。生长因子和营养物质可利用性促进mTOR活化，从而抑制自噬，而饥饿和mTOR失活则刺激自噬。尽管还有其他调节自噬的机制，但mTOR在营养物和生长因子的可利用性、生长控制、自噬和新陈代谢之间提供了联系。

自噬在维持蛋白质质量控制中起着至关重要的作用，而有缺陷的自噬则牵涉疾病的发展，包括但不限于神经变性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、代谢性疾病、错构瘤综合征、遗传性肌肉疾病和肌病。

自噬是正常的生理过程，它对细胞存活、分化、发育和体内平衡起着关键作用。选择性或非选择性、规范性或非规范性的自噬过程比原先想象的要复杂得多。取决于有利或不利的细胞环境条件，自噬机器将促进细胞存活和细胞死亡，从而在例如细胞成分的生产与受损或多余细胞器和其他细胞成分的分解之间维持决定性的平衡。自噬显示出与其他几种降解途径(例如细胞凋亡和蛋白酶体介导的系统)的复杂、纠结、交织的联系。已在实验中证明或预期的许多细胞调节功能中，自噬决定性地控制免疫力和炎症，且任何受损的自噬信号转导都可能导致自身免疫性相关疾病。

大多数自身免疫性疾病的多因素和多态性极大地使其诊断和可减轻症状的治疗复杂化。除极少数情况外，治疗主要是姑息疗法，并且不针对疾病原因。尽管在过去的几十年中取得了巨大的进步，从而显著提高了患者的生存率，但仍在等待创新的治疗解决方案，这些解决方案应兼具功效、选择性和由此的减少次要作用和可靠性。没有适当的治疗，自身免疫患者的生活质量可能相对较差，并随着疾病的发展而下降(疲劳、疼痛、与特定症状相关的发热)。令人遗憾地，将症状减少至最低限度并且缓解炎症综合症(长期使用皮质类固醇、免疫抑制剂和肿瘤坏死因子(TNF-α)阻滞剂)所需的药物会引起整个免疫系统的改变，从而导致肠道出血、肾衰竭、血压升高、失眠、抑郁、精神病、骨质疏松症、肌肉丢失和糖尿病，更不用说压倒性的反复感染发作。在某些自身免疫疾病、例如影响中枢神经系统的那些疾病中，或在可能与系统性红斑狼疮(SLE)相关的抗磷脂综合症中，治疗解决方案有限，不具特异性，而且不幸的是有时无效。目前正在进行深入的研究，以开发基于分子靶标的新型免疫调节策略，该分子靶标参与失调的自身免疫过程，并且可以进行特异性重新定向。在这种情况下，对细胞和分子机制的了解尤为重要，这些机制强调自身免疫反应，且最具体地为对自身免疫细胞的稳态和调节是关键。

在术语自身免疫性疾病中，由自身免疫引起的疾病有八十多种，包括克罗恩病/CD；原发性胆汁性肝硬化，重症肌无力，免疫性血小板减少性紫癜，类风湿关节炎，神经精神病性系统性红斑狼疮，眼重症肌无力，牛皮癣关节炎。此外，一些个体可能同时患有一种以上的自身免疫性疾病，这使得随访和治疗的任务变得复杂，并且使得每种情况下都是独特的。但是，目前尚无针对大多数自身免疫性疾病的已知预防方法，并且通常没有特异性治疗方法。

公认有许多自身免疫性疾病。当它们局限于某些器官时，被表征为“器官-特异性”，例如甲状腺(例如格雷夫斯病、自身免疫性甲状腺炎、桥本病)，胰腺(例如1型糖尿病，其中产生胰岛素的β细胞被破坏了)和肌肉(重症肌无力)或在不同位置涉及特定组织(例如古德帕斯彻病，会影响肺和肾的基膜)。相反，当它们牵涉全身的各种器官和组织时，它们被归类为“全身性”。全身性自身免疫疾病大家族中最具代表性的代表是系统性红斑狼疮(SLE)，其中心脏、关节、皮肤、肺、血管、肝脏、肾脏和神经系统可能受到影响。实际上，在这两个通常描述的家族之间，没有清晰的界线。例如，硬皮病，也称为系统性硬化症，是一种以皮肤硬化为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，也以严重的形式影响血管、肌肉和内脏器官。

先天性免疫应答在自身免疫性疾病的诱导和调控中对适应性免疫产生重要影响。在先天免疫中，自噬在不同水平上起作用，特别是通过控制某些细胞因子和趋化因子的激活和释放(Deretic,V.J.Immunol.2012(189),15-20；Deretic,V.等人Nat.Rev.Immunol2013(13),722-737；Gros,F.和Muller S.Br J.Pharmacol.2014(171),4337-4359；Jones,S.等人Immunol.Cell Biol.2013(91),250-258；Saitoh,T.和Akira,S.J.Cell.Biol.2010(189),925-935)。自噬将激活TNFα、白介素(IL)-6、IL-8和I型干扰素(IFN)的分泌，同时控制IL-1α和β的产生(后者通过调节炎症小体激活和靶向前-He-If(用于降解)，IL-18和I型干扰素。由此，一些分泌的细胞因子影响自噬。因此，T辅助细胞1型(Th1)和促炎细胞因子例如IFN-γ(通过免疫相关的GTPase家族M，IRGM)，TNFα，IL-1α和β，IL-23，活性氧(ROS)和某些TLR(仍不为人所知的机制)的参与会诱导自噬。TWEAK(C2C12肌管中的TNF样弱凋亡诱导剂)、CD4+ T细胞中的IL-2、外周血单核细胞(PBMC)中的IL-6和肝癌细胞系中的TGF-β也可促进自噬。相反，发现Th2和调节性细胞因子例如IL-4、IL-13和IL-10，通过对STAT-3或-6途径和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)途径的影响以激活雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶点靶标，这可抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ULK1和由此抑制自噬体的形成。通过其对细胞因子分泌的影响，特别是在抗原呈递细胞(APC)中的分泌，自噬代表了免疫应答的关键调节剂。

尽管自噬在当前的教科书中还未被认识到如此重要的水平，但实际上它对适应性免疫的不同方面产生了深远的影响。它是胸腺T细胞选择中的主要参与者，也影响着T细胞的稳态、组成和极化，B细胞的存活，免疫耐受和抗原呈递。

自噬是将自身抗原传递给主要组织相容性复合体II(MHCII)分子的关键调控元件，这一发现已成为关键的转折点。经典地确定，MHC I分子将胞内源蛋白的肽呈递给T细胞，而MHCII分子将呈递来自外源蛋白和膜蛋白的抗原肽。因此，人们重新考虑了由MHCII肽激活T细胞的总体情况，并提出了免疫应答与细胞应激、细胞代谢、细胞营养和细胞环境之间的新联系，并进行了进一步分析。

后期促进复合物(APC)的蛋白水解活性低于其他细胞。例如，巨噬细胞，被溶酶体半胱氨酸蛋白酶(通常称为组织蛋白酶)切割的颗粒和蛋白质最终到达自溶酶体，它们产生蛋白质片段，其构成MHCII分子的肽的主要来源。溶酶体和自溶酶体具有为4-4.5的pH，最适合组织蛋白酶的蛋白水解活性。因此，在自身免疫方面很重要，MHCII分子可以结合由溶酶体蛋白水解产生的内源性抗原产生的肽。此类内源性抗原可以来自膜、胞质(包括囊泡成分)或核起源，并且可以通过几种形式的自噬转运到溶酶体网状结构中，供MHCII分子随后加工和呈递以促进CD4+ T细胞启动。

在迄今为止已检查的抗原的许多实例中，发现稳定性为影响抗原呈递的决定性因素。此外，由于通过组织蛋白酶蛋白进行的切割可以释放表位，但也可以破坏其他表位，因此组织蛋白酶调节对于定义所递送抗原肽的最终结构为更为重要的。最后，内在溶酶体蛋白酶在抗原呈递中的另一个重要作用在于它们对TLR受体信号传导几乎没有影响。最初要求保护的同时观察氯奎(CQ)对TLR9信号传导的影响，后来证明内在溶酶体蛋白酶也激活内体TLR 3、7和8，并且作用方式并非首先提出的。实际上，无论对于TLR9还是对于内体TLR，内溶酶体蛋白酶都可以通过将受体从无信号的全长形式转化为从N-末端区缺失的较短形式来发挥作用。尽管影响这种作用的确切机制(尤其是考虑到所涉及的特定蛋白酶)仍是研究辩论中的一个持续问题，但仍然可以将这种作用作为战略性的，因为TLR信号传导对于树突状细胞(DC)成熟至关重要，它决定了蛋白酶的活性，并因此影响呈递到MHCII分子上的肽的质量。这些数据凸显了TLR在自噬过程中与先天免疫和适应性免疫相结合的重要性。

自噬与免疫性之间的紧密相关性说明，自噬机制的任何失调都会影响免疫应答的各个方面，并导致自身免疫性的发生。

使自身反应性淋巴细胞得以存活的增强的自噬可以促进自身免疫。此外，通过胞内蛋白质消化产生自身抗原的自噬可以参与自身免疫的启动或维持。除了单核苷酸多态性(SNP)和易感性基因外，已知一些与自噬过程相关的基因的表达在自身免疫过程中也被改变。在类风湿性关节炎(RA)中，发现来自患者的破骨细胞中ATG7和BECLIN-1基因的表达均增加。还发现Atg7的表达被促炎性细胞因子TNF-α增加，该因子是通过调节滑膜炎症而成为发病机制的关键因素。其他研究也类似地证明，在自身免疫性脱髓鞘综合征和多发性硬化(MS)中，与健康对照组相比，ATG5基因表达也显著升高。

因此，自噬在自身免疫性疾病中的作用至关重要。在类风湿关节炎(RA)中，自噬显然在破骨细胞中被激活，并调节破骨细胞的分化。与骨关节炎滑膜成纤维细胞相比，在类风湿关节炎滑膜成纤维细胞中也发现这种自体吞噬过程的增加与类风湿关节炎滑膜组织中凋亡水平的降低有关。在类风湿关节炎中，由过量产生的TFN-α诱导的自噬的激活导致关节细胞凋亡的减少，更重要的是引起滑膜成纤维细胞的存活，而滑膜成纤维细胞是造成病理学情况的原因。这再次突出了自噬的双重作用，当它消除错误折叠或过多的细胞成分时具有细胞保护作用，但是自噬过量可能会有害并产生负面作用。此外，最近的一些发现强调了大分子自发吞噬作用在控制肌肉质量中的关键作用，并且自噬的失调在肌病和肌肉营养不良中已有描述。

解密导致免疫耐受性破坏和发展为自身免疫性疾病的分子和细胞机制仍然是科学和临床界广泛的研究领域。如今，无法识别出通用信号(universal signature)，并且在很大程度上缺乏关于其向性的原因以及触发其启动和维持的要素的线索。有关控制在某些自身免疫性疾病(例如红斑狼疮)中发生的连续潮红期和遗精的事件还相对知之甚少。

因此，在本领域中存在对治疗干预以治疗和预防自身免疫性疾病的持续需求。特别地，需要针对以涉及自身免疫疾病的发生和持久性的关键细胞过程为目标的治疗性干预措施，例如自噬过程，其涉及免疫耐受的建立和维持以及免疫系统的适当有效性，这在自身免疫中尤为重要。因此，需要提供能够有利地调节自体吞噬过程的治疗性干预，作为治疗、预防和/或改善自身免疫性疾病症状的手段。

已发现大量化学物质可促进或抑制自噬，并且其中一些化合物已被广泛用于剖析自噬的潜在机制。最受欢迎的自噬诱导剂包括mTOR激酶抑制剂(例如雷帕霉素和torin 1，以及常用的自噬抑制剂包括氯喹(CQ)、3-甲基腺嘌呤、渥曼青霉素和巴氟洛霉素。尽管氯喹(CQ)或羟氯喹(HCQ)在自身免疫疾病疗法中提供了巨大的期望，但是CQ会诱发眼毒性并损害肾脏系统和功能，此外，尚不确定HCQ或CQ的耐受剂量是否能够在临床中达到在人体中有效抑制自噬的水平。此外，大部分可利用的自噬抑制剂例如CQ和HCQ缺乏特异性或效力。

因此，需要自噬存活途径的有效和特异性抑制剂，以便得到治疗其中自噬必须得到抑制的受试者的疾病的新的和强力的方法。

因此，本发明的第二个方面提供了用于抑制自噬流和治疗和/或减轻和/或预防增加的自噬流相关疾病的化合物。

本发明涉及本公开的化合物在治疗其中调节组织蛋白酶活性特别是组织蛋白酶B、D或L在治疗上有用的病症中的用途。本发明部分地基于对抑制组织蛋白酶B或组织蛋白酶L的功能或活性基本选择性的新型半胱氨酸蛋白酶抑制剂的发现，以及对抑制组织蛋白酶D的功能基本选择性的新型天冬氨酰蛋白酶抑制剂的发现。因此，本发明的第三个目的在于提供化合物，其用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、D(CTSD)和/或L(CTSL)的功能或活性和治疗和/或减轻和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、D(CTSD)和/或L(CTSL)相关疾病的药剂。

本领域技术人员将理解，使用本领域已知的任何方法都可以抑制组织蛋白酶的活性。抑制组织蛋白酶活性的方法的实例包括但不限于降低内源性组织蛋白酶基因的表达、降低组织蛋白酶mRNA的表达和抑制组织蛋白酶蛋白的活性。因此，组织蛋白酶抑制剂可以是减少组织蛋白酶基因表达的化合物或组合物，减少组织蛋白酶mRNA半衰期、稳定性和/或表达的化合物或组合物，或抑制组织蛋白酶蛋白功能的化合物或组合物。组织蛋白酶抑制剂可以是任何类型的化合物，包括但不限于多肽，核酸、适体、肽模拟物和小分子、或其组合。

组织蛋白酶抑制作用可以直接或间接地实现。例如，与组织蛋白酶蛋白，例如抗体或可溶性组织蛋白酶受体直接相互作用的化合物或组合物可以直接抑制组织蛋白酶。或者，组织蛋白酶可通过抑制组织蛋白酶受体的化合物或组合物，组织蛋白酶下游效应子，上调组织蛋白酶表达的上游调节剂或通过增加亚细胞器的pH值而间接抑制，其中组织蛋白酶被浓缩，例如，但不限于溶酶体细胞器。

减少内源性组织蛋白酶基因的表达包括提供组织蛋白酶基因表达的特异性抑制剂。减少组织蛋白酶mRNA或组织蛋白酶蛋白的表达包括降低组织蛋白酶mRNA的半衰期或稳定性或减少组织蛋白酶mRNA的表达。减少组织蛋白酶表达的方法包括、但不限于使用siRNA、microRNA、抗体、可溶性受体、反义核酸、核酶、编码转显性负突变体的表达载体、肽、小分子、组织蛋白酶基因、mRNA和蛋白质表达的其他特异性抑制剂及其组合的方法。

提出了组织蛋白酶这个名称，该名称源自古希腊的kathepsein(kata-down和hepsein“boil”)，用于在弱酸性环境中具有活性的蛋白酶。后来，引入组织蛋白酶的名称用于丝氨酸蛋白酶组织蛋白酶A和G，天冬氨酸蛋白酶组织蛋白酶D和E以及溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶。

组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶是木瓜蛋白酶蛋白家族的成员，并且在医学研究领域是重要的酶类。在这个半胱氨酸蛋白酶家族中，有11种组织蛋白酶，称为：组织蛋白酶B、C、F、H、K、L、O、S、V、W和X。它们具有独特的反应位点特性和不规则的组织特异性表达模式。溶酶体组织蛋白酶需要在溶酶体中具有还原性和微酸性的环境，例如在溶酶体中发现的，以使其具有最佳活性。这种特异性部分地解释了为什么组织蛋白酶在细胞酸性环境中以最高浓度被发现，例如溶酶体，其中组织蛋白酶浓度增加至1mM。因此，半胱氨酸组织蛋白酶最初被认为是胞内酶，其负责内体/溶酶体隔室的酸性环境中的非特异性、大量蛋白水解，其中它们降解胞内和外蛋白质。然而，组织蛋白酶也可以从溶酶体中释放到胞外介质中。半胱氨酸组织蛋白酶在溶酶体中蛋白质的降解和加工中起重要作用，而溶酶体牵涉某些酶原或激素的前体肽水解为活性形式，或激活其他蛋白水解酶系统。此外，组织蛋白酶也牵涉II类MHC表达。半胱氨酸组织蛋白酶的过表达已与某些炎症性疾病、骨质疏松症和类风湿关节炎相关，并可能导致严重疾病。许多传染物(细菌、病毒和原生动物)也使用宿主或它们自身的半胱氨酸蛋白酶进行感染、毒力和/或复制过程，并且靶向这些半胱氨酸蛋白酶为抗感染药物尝试的一种流行的策略。

半胱氨酸组织蛋白酶作为溶酶体蛋白酶的观点正在发生变化，因为现在有明确的证据表明它们位于其他细胞区室。除了参与蛋白质更新外，它们还构成了内体抗原呈递的重要组成部分。随着半胱氨酸组织蛋白酶的非内体作用越来越多，关于它们参与疾病例如类风湿关节炎等的知识也越来越多。最后，半胱氨酸组织蛋白酶是重要的调节剂和信号传导分子，因此组织蛋白酶的异常活性例如增加酶的表达、增强的活化或异常定位可能牵涉病理性事件的关键步骤。

由于组织蛋白酶B和L与多种人类疾病有关，因此已被广泛研究。因此，组织蛋白酶B的活性与这样的疾病状态有关，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、阿尔茨海默病(AD)、卡氏肺囊虫、急性胰腺炎、炎症性呼吸系统疾病、肝纤维化、骨与关节疾病(例如骨质疏松症)。组织蛋白酶抑制剂作为制药流水线中治疗各种疾病的药物候选物包括肝纤维化的治疗，而组织蛋白酶K抑制剂由于其在骨吸收中的关键作用及其牵涉骨质疏松症也成为许多研究的目标。

类风湿关节炎的特征在于慢性滑膜关节发炎以及活化的CD4+ T细胞和APC，例如树突状细胞和巨噬细胞的浸润。它涉及关节软骨的逐渐破坏，最终导致关节功能丧失。除了金属蛋白酶之外，在风湿性关节炎患者的滑液中还鉴定出例如胶原蛋白酶和蛋白聚糖酶，溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶B和L。此外，组织蛋白酶B和L也牵涉骨降解。

组织蛋白酶B在CTSB基因编码的人类中。组织蛋白酶B属于木瓜蛋白酶家族的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，并且在胞内蛋白水解中起重要作用。组织蛋白酶B是在粗糙的内质网上作为一种具有17个氨基酸的信号肽的前原酶而合成。然后将43/46kDa的细胞前溶酶素B转移到高尔基体中，并在其中形成活性组织蛋白酶B。成熟的组织蛋白酶B由25-26kDa的重链和5kDa的轻链组成，它们通过二硫键的二聚体连接。组织蛋白酶B是具有内肽酶和外肽酶活性的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，其可能在蛋白质更新中起作用，并且典型地与参与自噬和免疫应答的溶酶体有关。组织蛋白酶B在组织蛋白酶中是独特的，因为它具有两个构象，即外肽酶(羧基二肽酶活性)和内肽酶活性，这归因于存在约20个氨基(Ile105-Thr125)酸插入物，称为“闭环”。当组织蛋白酶B充当外肽酶时，闭环没有通过两个盐桥(Asp22-His110和Asp224-Arg116)与酶体共价连接阻断了活性位点在底物引发位点的末端上的活性位点断裂。该事件仅在P1’和P2’位置留下了易裂键的底物C-末端的两个氨基酸残基的空间。此外，闭环提供了两个His残基(His110和His111)，这些残基与底物的C末端羧化物结合，从而使外肽酶具有活性。外肽酶活性的最佳pH值约为5，这对于溶酶体隔室而言为适合的。

组织蛋白酶B在细胞内蛋白质分解代谢中起作用，在某些情况下还可能参与其他生理过程，例如免疫应答、激素激活和骨转换中抗原的加工。组织蛋白酶B可能会增强其他蛋白酶的活性，包括基质金属蛋白酶、尿激酶(丝氨酸蛋白酶尿激酶纤溶酶原激活物)和组织蛋白酶D。因此，蛋白酶抑制剂表达降低。也有证据表明组织蛋白酶B与气道和关节的慢性炎性疾病的病理以及胰腺炎有关。组织蛋白酶B对于胞外基质成分的蛋白水解、细胞间通讯的破坏和蛋白酶抑制剂表达的降低具有至关重要的地位。也有证据表明组织蛋白酶B牵涉气道和关节的慢性炎性疾病的病理学情况以及胰腺炎。

组织蛋白酶B在调节途径中也起β-分泌酶的作用，并且为分泌的胞外Aβ(淀粉样β肽)的主要来源。Aβ形成聚集体，其被广泛认为是阿尔茨海默病中的关键神经毒性剂。这些聚集体最终导致为阿尔茨海默病的病理特征的不溶性沉积物和致密的神经炎性斑块。因此，组织蛋白酶B的选择性抑制剂在阿尔茨海默病的潜在治疗中引起了巨大关注。

组织蛋白酶B也与纤维化疾病相关，包括乙型肝炎和丙型肝炎相关的肝纤维化，各种类型的脂肪变性(包括非酒精性脂肪性肝炎)和酒精相关性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、各种形式的肺纤维化，包括特发性肺纤维化、肺活检后的间质性肺炎的病理学诊断、肾纤维化、心脏纤维化、视网膜血管生成、视网膜纤维化、视网膜神经胶质增生、硬皮病、全身性硬化和瘢痕疙瘩和其他形式的瘢痕形成。

组织蛋白酶L是一种重要的溶酶体内肽酶，与蛋白质降解的启动有关。组织蛋白酶L是肽酶C1家族的成员(半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶样家族的成员)，在各种过程中起着重要作用，这些过程包括正常的溶酶体介导的蛋白质更新、抗原加工、骨吸收、蛋白质加工和细胞凋亡。组织蛋白酶L在细胞内溶酶体蛋白水解和外基质降解中起主要作用。组织蛋白酶L还牵涉糖尿病、免疫应答、关节软骨基质降解以及其他病理过程、包括骨质疏松症、肌病中的肌原纤维坏死、心肌缺血、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、肾病、病毒感染和肺气肿。肺气肿发生归因于肺弹性蛋白通过源自肺泡巨噬细胞的弹性蛋白酶(包括组织蛋白酶B、H、K、L和S)介导的过程进行性丧失或紊乱而发生。通过蛋白水解活性，组织蛋白酶L使呼吸道的分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)、α1-抗胰蛋白酶和两种主要的呼吸道蛋白酶抑制剂失活，此外，肺气肿患者肺的上皮细胞衬液具有增加的组织蛋白酶L活性，这共同导致组织蛋白酶L在肺气肿的进展中可能起主要作用。此外，对组织蛋白酶L的抑制也被证明可以阻断某些包膜病毒的进入过程，例如严重急性呼吸器官综合征冠状病毒(SARS-CoV)、埃波拉病毒(EBOV)、Hendra病毒(HeV)和Nipah病毒(NiV)病毒感染。有包膜病毒迫切需要组织蛋白酶L进行糖蛋白加工和裂解，以使病毒融合并进入宿主细胞。组织蛋白酶L同样参与代谢综合征，因为它控制脂肪形成和外周葡萄糖耐量。在肾脏疾病中，组织蛋白酶L通过蛋白水解过程中的发动蛋白调节足细胞功能，从而调节蛋白尿。组织蛋白酶L同样参与组织重塑，胞外基质降解，活性神经肽的产生，并且在胸腺上皮细胞的抗原呈递中具有一定作用。组织蛋白酶L同样参与激素肽的生产，例如ACTH、β-内啡肽和α-MSH。

组织蛋白酶D参与溶酶体生物发生和蛋白质靶向，也可能参与抗原加工和肽片段的呈递。组织蛋白酶D与许多疾病有关，包括阿尔茨海默病，结缔组织疾病和肌肉营养不良。组织蛋白酶D(CTSD)是一种可溶性溶酶体天冬氨酸内肽酶，其由CTSD基因编码，并在粗糙的内质网中合成为proCTSD。去除信号肽后，使proCTSD靶向内体以形成有活性的48kDa单链中间体，然后靶向溶酶体以形成具有完全活性的成熟蛋白酶，该蛋白酶由34-kDa重链和14-kDa轻链组成。除组织蛋白酶D外，众所周知的天冬氨酰蛋白酶还包括HIV天冬氨酰蛋白酶，肾素，胃蛋白酶A和C，BACE，疟原虫天冬氨酸蛋白酶或天冬氨酰血红蛋白酶。尚无已知的CTSD内源性抑制剂，且链霉菌属(Streptomyces)细菌而非真核动物细胞可合成称为胃酶抑素的天然抑制剂。在溶酶体中，发现成熟的CTSD主要在pH低于5时具有活性。但是，CTSD是唯一的蛋白水解酶，其在不同组织中的表达可响应于生长因子、细胞因子和维生素而受到调节。

组织蛋白酶D通常牵涉胞内或吞噬蛋白降解，且由此在蛋白质代谢、蛋白质分解代谢和抗原加工中起重要作用。

组织蛋白酶D同样与大脑退化性改变(例如阿尔茨海默病)相关。因此，组织蛋白酶D与淀粉样β前体蛋白(AβPP)的切割有关。淀粉样蛋白-β前体蛋白的蛋白水解作用可以释放淀粉样蛋白-β蛋白，这导致大脑中形成坚硬和不可溶的斑块，并且显然与阿尔茨海默病的发展有关。在与组织蛋白酶D的高蛋白水解活性相关的阿尔茨海默病患者的脑脊液中也发现组织蛋白酶D水平升高。此外，在亨廷顿病患者的活组织检查中测量到组织蛋白酶D活性也显著增加。

组织蛋白酶D在关节病的发展中也同样发挥着重要作用。因此，与正常髋相比，在患有关节炎的髋关节头部的关节软骨中测量到组织蛋白酶D的mRNA水平升高。组织蛋白酶D也显然在粘脂贮积病中起作用。组织蛋白酶D是软骨细胞中最广泛的蛋白酶，且其蛋白水解活性在骨关节炎患者的滑膜中、类风湿性关节炎患者的滑膜切除组织中或在关节病患者的软骨中同样得到了很好的确立。在关节病的情况下，在酸性水平的软骨区域会发生pH降低，其中组织蛋白酶D的蛋白水解活性最佳。pH值的这种降低对于理解软骨中的分解代谢过程至关重要。因此，在关节病的情况下，发现关节组织中的低pH值与疾病的严重程度和进展之间也具有直接的相关性。在pH为5.5时，会发生软骨的自身消化。胃酶抑素(peptatin)或利托纳韦可以在外植体培养物中抑制这种软骨的消化，这启示组织蛋白酶D在关节病中起着至关重要的作用，乃至起着关键作用，因为除BACE-1例外，胃酶抑素抑制天冬氨酰蛋白酶，并且已经在软骨组织中鉴定了只有组织蛋白酶D和BACE-1天冬氨酰蛋白酶。

因此，本发明的第三个方面提供了化合物，其用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂。

因此，本发明的第一个目的在于提供用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂的化合物。

本发明的第二个目的在于提供用作抑制自噬流和治疗和/或减轻和/或预防增加的自噬流相关疾病的药剂的化合物。

本发明的第三个方面提供了化合物，其用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂。

本发明的又一个目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物、单独或彼此组合和/或与其他活性剂和/或药学上可接受的助剂、稀释剂或载体组合，本发明的目的还在于它们作为药剂的用途，其用于治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病和/或抑制自噬流和/或治疗和/或减轻和/或预防增加的自噬流相关疾病和/或抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病。

本发明的另一个目的在于提供用于治疗和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病和/或抑制自噬流和/或治疗与抑制自噬流相关疾病和/或抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的方法。

本发明的上述和另外的特征和优点通过下列实施例并且参照附图将变得更显而易见，其中:

-图1描述了6小时和24小时HepG2细胞系处理后化合物2-3对组织蛋白酶B(CTSB)活性的影响(平均值±SD)。

-图2描述了6小时和24小时HepG2细胞系处理后化合物2-3对组织蛋白酶B和L(CTSB/L)活性的影响(平均值±SD)。

-图3描述了6小时和24小时HepG2细胞系处理后化合物2-3对组织蛋白酶D(CTSD)活性的影响(平均值±SD)；

-图4:化合物2-3对两种肝细胞癌细胞系HepG2和Huh7中自噬流的影响；

-图5化合物2-2对RBE细胞系(肝内胆管上皮癌细胞系)中自噬流的影响。

-图6:化合物5-2对两种肝细胞癌细胞系HepG2和Huh7中自噬流的影响。

-图7:化合物2-3单独或与索拉非尼组合对大鼠的肝纤维化的影响；

-图8:化合物2-2和化合物5-3对大鼠的肝纤维化的影响；

-图9:通过天狼星红染色定量化合物2-2和化合物5-3对大鼠的肝纤维化的影响。

本发明基于如下鉴定：式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物可以用作在受试者、特别是哺乳动物中用于治疗纤维化和纤维化相关疾病、用于抑制和/或治疗和/或减轻和/或预防自噬流和相关疾病和/或抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和相关疾病的药剂。

本发明还提供了制备本发明的化合物、用于其制备的中间体、包含本发明化合物的药物组合物的方法和作为在受试者、特别是哺乳动物中用于治疗纤维化疾病和相关疾病、用于抑制和/或治疗和/或减轻和/或预防自噬流和相关疾病和用于抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和相关疾病的药剂的用途。

根据本发明和发明，每当下文中所定义的术语或表述出现在文本中时，其是指下面给出的定义，并且必须照此理解：

◆"如本文所定义的"或“如上文所定义的”或“如上述所定义的”或"如所定义的"是指位于该表述之前的术语或表述首先如下所定义；这些表述是指对于每个基团的最广泛定义以及可以存在于如下说明书或最广泛权利要求中的每个实施方案中的每个取代基。

◆“即”是拉丁语表述也就是说(id est)的缩写，其翻译成“换句话说”。它用于引入已经描述的某些事件的改述或详细描述。

◆“例如”是拉丁语表述"例如(exempli gratia)"的缩写，其是指“为了实例的目的”或更通俗地为“如”。该术语用于引入已经描述的某些事件的实例。

◆“eq.”也是化学领域充分知晓的，其为"当量"的缩写，其为物质的量，所述量的物质在给定的化学反应中与任意量的另一种物质反应(或与任意量的另一种物质相当)。

◆表述“任选取代的”是指未被取代或被一个或多个取代基同时或独立地取代，所述取代基选自如本文所定义的卤原子；羟基；氰基；叠氮基；-硝基；羧基；-CF

◆表述“卤素”、“卤原子”、“卤素”或“卤素原子”无论在何处，显然都是指一个或多个原子，其可以选自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、砹(At)和钿(tennessine)(Ts)，优选氟、氯或溴，且更优选氟或氯。

◆表述“本发明化合物”、“本发明的各化合物”、“本公开的化合物”意在包括如上文所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物，当上下文允许时，该表述包括其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、同位素变体、互变异构体、立体异构体及多晶型物。除非另有指示，否则单独的术语“化合物”的应用必须理解为式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其前药、其同位素变体、其互变异构体、其立体异构体及其多晶型物。

◆类似地，提及中间体，无论它们本身是否被要求保护，当上下文允许时都意味着包括它们的盐、溶剂化物和同位素变体。为了清楚起见，文本中有时会指出上下文允许的特定情况，但这些情况纯粹是示例性说明的，在上下文允许时并不旨在排除其它情况。

◆C

◆术语“烷基”单独或与其他基团组合是指1-20个碳原子(C

◆术语“低级烷基”单独或以组合方式表示具有1-10个碳原子的直链或支链烷基(“C

◆术语“烯基”表示包含烯键的直链或支链烃残基

◆术语“炔基”表示包含炔键的直链或支链烃残基，其中两个碳原子形成三键R'-C≡C-R"，其中R'和R"是指炔基的剩余部分，其可以相同或不同。炔基部分的R'和R"部分可以为支链、直链或环状的。炔基可以具有2-10个碳原子(“C

◆术语“环”是指任何共价闭合的结构。环包括例如碳环(例如芳基和环烷基)、杂环(例如杂芳基和非芳族杂环)、芳烃(例如芳基和杂芳基)和非芳烃(例如，环烷基和非芳族杂环)。环可以是单环或多环。环可以是任选取代的。

◆术语“环系”是指一个环或多于一个环。

◆术语“元环”可包括任何环状结构。术语“元”意指表示构成环的骨架原子的数目。因此，例如，环己基、吡啶、苯、吡喃和噻喃是6-元环，而环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5-元环。

◆术语“稠合的”是指其中两个或更多个环共享一个或多个键的结构。

◆稠合系统的示例性实例包括如下部分：

◆术语“环烷基”表示仅包含碳和氢的单环或多环基团，其为饱和环且包含3-12个碳原子“C

等。优选的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

◆术语“杂环基”、“非芳族杂环”、“杂环烷基”、“杂环基”或“杂脂环族基团”表示完全饱和或不饱和的、但不完全不饱和的3-9元单环基团，优选3-7元单环基团，且更优选3-6元单环基团，或包含5-16个原子、优选5-14个原子且更优选5-10个原子且仍然更优选5-9个原子的稠合杂环环系，其具有至少一个杂原子，所述杂原子当多于一个时同时或独立地选自氧原子、氮原子或硫原子。杂环基的每个环可以具有至少一个杂原子，所述杂原子当多于一个时同时或独立地选自氮原子、氧原子和/或硫原子。“杂环烷基”可以为如本文所定义的任选取代的。共价结合至“杂环烷基”可以在杂原子处或经由碳原子结合。在某些实施方案中，非芳族杂环包含一个或多个羰基或硫代羰基，例如，包含氧代-或硫代的基团。杂环基可以为如本文所定义的任选取代的。杂环烷基的实例包括、但不限于内酰胺、内酯、环酰亚胺、环硫酰亚胺、环状氨基甲酸酯、环脲、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二氧杂环己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烯、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-间二氧杂环戊烯、1,3-二氧戊环、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、1,3-氧杂硫杂环戊烷以及对于氨基杂环来说的其N-氧化物。杂环烷基，也称为非芳香族杂环的示例性实例，包括：

等。

◆术语“杂环基”还包括碳水化合物的所有环形式，包括、但不限于单糖、二糖和寡糖。优选的杂环基为吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、双-四氢呋喃、吗啉、四氢吡喃、硫吗啉和葡糖醛酸等。杂环基可以为如本文所定义的任选取代的。

◆术语“环系取代基”是指任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自如本文所定义的卤原子、被一个或多个卤原子取代的或未被其取代的如本文所定义的直链或支链烷基、如本文所定义的氟烷基、被一个或多个卤原子取代的或未被其取代的如本文所定义的直链或支链烯基、被一个或多个如本文所定义的卤原子取代的或未被其取代的如本文所定义的直链或支链炔基、被一个或多个如本文所定义的卤原子取代的或未被其取代的如本文所定义的直链或支链环烷基、被一个或多个如本文所定义的卤原子取代的或未被其取代的如本文所定义的直链或支链环烯基、被一个或多个如本文所定义的卤原子取代的或未被其取代的如本文所定义的直链或支链环炔基、如本文所定义的烷氧基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、羧基。

◆术语“环烯基”是指非芳族单环或多环系统，其包含约3-约12个碳原子，优选约5-约10个碳原子，优选约5-约7个碳原子，优选约5-约6个碳原子，其包含至少一个碳-碳双键C＝C。环烯基可以任选被一个或多个相同或不同的并且如上所定义的“环系取代基”取代。单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基，环己烯基，环庚-1,3-二烯基等。适合的多环环烯基的非限制性实施例是例如降冰片烯基等。环烯基可以为如本文所定义的任选取代的。

◆术语“环炔基”是指包含至少一个碳-碳三键(C≡C)的约8-约12个碳原子，优选约8-约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。环炔基可以任选被一个或多个相同或不同的并且如上所定义的“环系取代基”取代。单环环炔基的非限制性实例包括环辛炔基，环壬炔基，环癸炔基等。环炔基可以为如本文所定义的任选取代的。

◆术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括其中至少一个氢被如本文所定义的卤原子替代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子替代的某些实施方案中，卤原子彼此全部相同。在其中两个或更多个氢原子被卤原子替代的其他实施方案中，卤原子彼此全部相同或并不完全相同。

◆如本文所用的术语“氟烷基”是指其中至少一个氢被氟原子替代的烷基基团。氟烷基的实例包括但不限-CH

◆术语“羧基”是指基团-CO

◆术语“羰基”是指基团

◆术语“键”或“单键”是指当通过键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时，两个原子或两个部分之间的化学键。

◆“烷氧基”基团是指—O(C

其中

◆术语“杂原子”是指除碳或氢之外的原子。杂原子典型地独立地选自氧(O)、硫(S)、氮(N)、硅(Si)、硼(B)和磷(P)，但不限于这些原子。在存在两个或更多个杂原子的实施方案中，两个或更多个杂原子可以彼此全部相同，或者两个或更多个杂原子中的一些或全部可以各自不同于其它杂原子。

◆如本文所用，术语“巯基”是指式-SH的基团。

◆如本文所用，术语“羟基”是指式-OH的基团。

◆术语“氰基”是指式—C≡N的基团。

◆术语“氰基烷基”是指如本文所定义的(C

◆术语“叠氮基”是指式—N＝N＝N的基团—N

◆术语“硝基”是指式—NO

◆术语“氨基”是指基团—NH

◆术语“或不进一步被取代”或“任选地或不进一步被取代”是指所涉及的基团可以是“任选取代的”基团，其可以被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团各自和独立地选择，它们相同或不同。

◆如本文所用，术语“部分”、“化学部分”、“基团”和“化学基团”是指分子的特定碎片或官能团。化学部分经常被认为包含在分子中或附接在分子上的化学实体。

◆术语“芳族”是指具有包含4n+2π电子的离域π-电子系统的平面环，其中n是从包括0(n∈N

◆术语“芳基”是指芳族环，其中形成环的每个原子都是碳原子。芳环可以包含五个、六个、七个、八个、九个或九个以上的碳原子，优选5-16个碳原子，更优选5-12个碳原子，并且，仍然更优选5-10个碳原子，且是指任意稳定的单环、双环和三环系统，其中至少一个环是芳族的。芳基可以为如本所定义的任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基、联苯基和茚基。取决于结构，芳基可以为单基或二基，在这种情况下，其被称为亚芳基。亚芳基的实例包括，但不限于苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、萘-2,7-二基、萘-2,6-二基、萘-1,4-二基、萘-1,5-二基、苊萘-二基、菲-3,8-二基、荧蒽-二基、3-甲基苯-1,4-二基等。“芳基”基团的示例性实例包括、但不限于下列芳基分子系统：

◆术语“杂芳基”或“杂芳族基团”通常是指5-8元环，优选5-6元环的芳族分子系统，其包含至少一个杂原子，所述杂原子多于一个时同时或独立地选自氮(N)、氧(O)和/或硫(S)，且包含1-7个碳原子。包含单环杂芳基的此类杂芳基的实例为、但不限于：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基。术语“杂芳基”进一步是指包含两个5-或6-元环的双环或三环芳族或部分不饱和基团，其中一个或多个环可独立地包含一个、两个、三个或四个独立地选自氮(N)、氧(O)和/或硫(S)的原子，例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噻唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并[c]异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基、嘌呤基、吲唑基、吲嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-c]嘧啶基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[5,4-c]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噁唑并[5,4-d]嘧啶基、噁唑并[4,5-d]嘧啶基、噻唑并[5,4-d]嘧啶基、噻唑并[4,5-d]嘧啶基、噁唑并[4,5-b]吡嗪基，噻唑并[4,5-b]吡嗪基、异噁唑并[4,5-b]吡嗪基、异噻唑并[4,5-b]吡嗪基、异噁唑并[4,5-d]嘧啶、异噻唑并[4,5-d]嘧啶、异噁唑并[5,4-d]嘧啶、异噻唑并[5,4-d]嘧啶、异噁唑并[5,4-b]吡啶基、异噻唑并[5,4-c]嘧啶、异噁唑并[5,4-c]吡啶基、异噻唑并[4,5-c]吡啶、异噁唑并[4,5-c]吡啶基、异噁唑并[4,5-b]吡啶基、异噁唑并[4,3-d]嘧啶、异噻唑并[4,3-d]嘧啶并[3,4-d]嘧啶基、异噻唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶基。术语“杂芳基”或“杂芳族”是指包括一个或多个环和一个或多个独立地选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子的芳基基团。含N的“杂芳基”或“杂芳族”部分是指其中环的至少一个骨架原子是氮(N)的芳族基团。杂芳基可以为如本文所定义的任选取代的。

◆术语“杂芳基”或“杂芳族”还同样指稠合的杂芳基系统，其中两个或多个环共享一个或多个的键，包含7-16个环原子，优选8-13个环原子，更优选8-10个环原子，所述环原子包含1、2、3、4或5个同时或独立地选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子，且包含至少一个碳原子(C)，条件是稠合环不包括相邻的氧(O)和/或硫(S)原子。所述“杂芳基”可以为如本文所定义的任选取代的。与杂芳基共价结合可以出现在杂原子上或通过碳原子。还包括环氮的N-氧化物以及杂芳基，其中环氮被任选取代的烷基取代以形成季胺。优选的杂芳基是吡啶基、嘧啶基、噻唑基(thiozolyl)、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹唑啉基、吡嗪基及其N-氧化物等。可以考虑所有位置异构体(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-6-基)。杂芳基可以为如本文所定义的任选取代的。“杂芳基”或“杂芳族”基团的示例性实例包括但不限于下列杂芳基分子系统：

◆术语苄基是指式

◆术语“杂螺环”是指包含3-8个碳(C)原子和如本文所定义的1或2个杂原子的螺环结构，所述杂原子优选同时或独立地选自氮(N)、氧(O)和硫(S)，条件是杂原子可以相邻，也可以不相邻。杂螺环基团可以为如本文所定义的任选取代的。

◆如本文所用的，“同位素变体”是指包括本文所述的药用盐、水合物、溶剂化物及其前药在内的本公开的化合物，其中一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以掺混入本公开的化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如分别为例如

◆术语“保护的”、“保护基”和“保护性基团”是指在某些化学反应条件下存在阻止或阻断分子中特定化学反应性官能团化学反应的部分(即保护基)。保护基可以根据被保护的化学反应基团的类型以及采用的反应条件和分子中存在另外的反应基团或保护基团(如果有的话)的不同而改变。本领域中已知的保护基可以在Kocienski,P.PROTECTING GROUP，第3版,Georg Thieme Verlag(2003)或Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS,第4版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY(2006)中找到。

◆术语“药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性和特性并且在生物学上或其它方面不是不合需要的盐。药学上可接受的盐对被治疗受试者的整体健康没有持久的有害作用，或者没有消除化合物的生物学活性或特性，并且是相对无毒的，即可以对受试者施用所述材料、制剂、组合物或成分，而不会引起不期望的生物学作用或者与组合物所含有的任何成分不以有害的方式发生相互作用。用无机酸形成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸、硫酸、以及用有机酸形成盐，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、戊二酸、肉桂酸、扁桃酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加到游离酸中来制备。源自无机碱的盐包括，但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括、但不限于如下的盐：伯、仲和叔胺、取代胺、包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、N-(2-羟乙基)吡咯烷、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、N-乙基哌啶、多胺树脂等。式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物也可以两性离子的形式存在。适合的盐的清单可以在如下文献中找到，例如，"Remington's PharmaceuticalSciences",第22版,Allen Loyd V.Jr.,(2012)；和"Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use"第2版，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2011)。式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物的特别优选的药学上可接受的盐为盐酸盐。

◆式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物也可以被溶剂化，例如水合的。该溶剂化可以在制造过程中完成，或者可以由于最初无水的式A或B的化合物的吸湿性而发生(水合)。术语“药学上可接受的盐”也包括生理学上可接受的溶剂化物。其中，术语“溶剂化物”是指本文所述的本发明的化合物，其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的药学上可接受的溶剂。在一些实施方案中，可以在用溶剂结晶的过程中形成溶剂化物。例如水、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲苯、乙酸异丙酯、二噁烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醇、丙酮、甲基丁基酮、环己烷、庚烷、1-丁醇、2-丁醇、甲基环己烷、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸异丁酯、1-戊醇、1-丙醇、叔丁基甲基醚、乙酸或甲醇等。溶剂化物的非限制性实例包括当溶剂为水时可形成的水合物，以及当溶剂为醇时可形成的醇化物。在一些实施方案中，化合物为单一多晶型物。在另一些实施方案中，化合物为多晶型物的混合物。在其他实施方案中，化合物为结晶形式。在其他实施方案中，化合物为无定形形式。

◆术语“水合物”是指本文所述的本发明的化合物，其还包括化学计量或非化学计量的量的由非共价分子间力结合的水。水合物包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。本发明化合物及其药学上可接受的盐的水合物可以通过使这些化合物或其药学上可接受的盐在适合的条件下与水接触以产生所选择的水合物来制备。

◆术语“溶剂化物”是指本文所述的本发明化合物，其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂。在一些实施方案中，在用例如水、乙醇、异丙醇这样的溶剂结晶的过程中可以形成溶剂化物。溶剂化物的非限制性实例包括当溶剂为水时可以形成的水合物，以及当溶剂为醇时可以形成的醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可以在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅作为实例，本文所述化合物的水合物可以方便地通过使用有机溶剂从水/有机溶剂混合物中重结晶制得，所述有机溶剂包括但不限于二噁烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醇、乙腈、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、环己烷、庚烷、1-丁醇、2-丁醇、甲基环己烷、甲苯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、1-戊醇、1-丙醇、叔丁基甲基醚、乙酸或甲醇。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化物以及溶剂化物形式存在。通常，就本文提供的化合物及其用途而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。

◆术语“异构体”是具有相同分子式，但在性质、原子的键合顺序或原子在空间中的排列不同的化合物。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”，或有时是光学异构体。本发明范围内关注式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的所有立体异构体(例如，由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构体)、对映体形式和非对映体形式，可以是混合物，或者是纯的或基本上纯的形式。本发明的化合物可以在任何一个碳原子上具有不对称中心。因此，它们可以以其外消旋体的形式、以纯对映体和/或非对映体的形式或以这些对映体和/或非对映体的混合物的形式存在。混合物可具有任何所需的立体异构体混合比。因此，例如，具有一个或多个手性中心并且以外消旋体或非对映体混合物形式存在的本发明的化合物可以通过本身已知的方法拆分为其光学纯的异构体，即对映异构体或非对映异构体。本发明的手性中心可以具有如IUPAC1974Recommendations所定义的S或R构型，并且可以由符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”表示。外消旋体或非对映异构体混合物中可能存在的本发明化合物的分离可通过在手性或非手性相上进行柱分离，分步结晶或通过任选从旋光性溶剂中重结晶或使用旋光性酸或碱或通过用旋光活性试剂(例如，旋光醇、旋光胺、旋光酸)衍生化并随后消除基团来进行。本领域技术人员众所周知的拆分方法包括使用立体选择性化学或酶试剂的同等动力学拆分技术。立体选择性合成是化学或酶促反应，其中本领域技术人员众所周知，在形成新的立体中心时或在现有立体中心的转化过程中，单一反应物形成立体异构体的不相等混合物。立体选择性合成包括对映和非对映选择性转化，并且可能涉及使用手性助剂、试剂或催化剂。在某些情况下，本发明的化合物可能具有一个或多个双键，其中每个双键均以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合形式存在。本发明的化合物可以包含碳环或杂环，因此，存在由于环上的取代基排列而导致的几何异构体，所述环例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、1,4-二噁烷等。碳环或杂环上的取代基的排列被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准命名法使用。除非另有说明，否则描述碳环或杂环的结构涵盖“Z”和“E”异构体。碳环或杂环上的取代基也可以称为“顺式”或“反式”，其中术语“顺式”表示取代基在环平面的同一侧，而术语“反式”表示取代基在环的平面的相对侧。其中取代基位于环平面的同一侧和相对侧的化合物的混合物标为“顺/反”。下面描述了“R”、“S”、“E”、“Z”、“顺式”、“反式”异构体的示例性实例：

◆在本说明书和/或权利要求书中，具有不满足化合价的任何结构式、化合物、部分或化学示例被认为具有足以满足化合价的氢原子。

◆术语“受试者”、“患者”或“个体”可互换使用。如本文所用，术语“受试者”是指动物(例如鸟类、爬行动物和哺乳动物)，优选哺乳动物，包括非灵长类动物(例如骆驼、驴、斑马、牛、猪、马、山羊、绵羊、猫、狗、大鼠和小鼠)和非灵长类动物(例如猴子、黑猩猩和人)。哺乳动物是哺乳动物类别的任何成员，包括但不限于人类、非人类灵长类动物，例如黑猩猩，以及其他猿类和猴子物种；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔子、狗和猫；实验动物包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳类动物的例子包括但不限于鸟类、鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在优选的实施方案中，受试者是人。

◆术语“疗法”和“治疗”是指可以用于预防、治疗、管理或改善疾病(包括病毒或细菌感染或与之相关的症状，纤维化、辐射等)的任何方案、方法、组合物、制剂和/或药剂。在某些实施方案中，术语“疗法”和“治疗”是指可用于治疗、管理、预防或改善本领域技术人员已知的不同疾病的生物疗法、支持疗法和/或其他疗法。

◆术语“自噬流”是指在细胞环境(体外)和/或受试者(体内)和/或受试者的特定器官和/或受试者的器官亚部分中自体吞噬降解活性的量度。

◆术语“肝功能”是指肝脏的正常功能，包括但不限于合成功能，包括但不限于蛋白合成，例如血清蛋白(例如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶，例如丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶或5'-核酸酶或γ-谷氨酰胺转肽酶等)；胆红素合成、胆固醇合成、胆汁酸合成；肝代谢功能，包括但不限于碳水化合物代谢、脂质代谢；外源分子(例如药物和有毒物质)的解毒；血液动力学功能，包括内脏和门静脉血流动力学等。

◆术语化合物的“治疗有效量”是指有效预防、减轻或改善疾病症状或延长被治疗受试者的生存期的化合物量。治疗有效量的确定在本领域技术范围内。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的范围内变化，并且可以本领域已知的方式确定。在每种具体情况下，将这种剂量调整至个体需求，包括所施用的一种或多种特定化合物，施用途径，所治疗的病症以及所治疗的患者。通常，对于体重约70kg的成年人口服或胃肠外施用，每日剂量0.1mg-5g，优选约0.1mg-1g，更优选0.5mg-500mg，且最优选约1mg-300mg应当是合适的，尽管在指示时可以超过上限。每日剂量可以单剂量或分剂量施用，或者对于肠胃外施用，可以作为连续输注给予。

◆如本文所用，术语“施用(administer)”，“施用(administering)”，“给药”等是指可用于能够使化合物或组合物递送至所需生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内、关节内、滑膜内、动脉内或输注)、局部、喷雾、鼻部、吸入、口含、阴道、直肠施用、皮下、跨粘膜、眼用制剂、腹膜内或通过植入型储库施用。本领域技术人员熟悉可与本文所述的化合物和方法一起使用的施用技术。在优选的实施方案中，本文所述的化合物和组合物通过口服和通过胃肠外注射施用，且优选通过口服施用。

◆如本文所用，术语“共同给药”，“与......组合施用”及其语法等同物等意指包括将所选的多种治疗剂施用于单一个体，并且旨在包括以下治疗方案：其中药剂通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间给药。在一些实施方案中，本文所述的化合物将与其他药剂共同给药。这些术语包括向动物施用两种或更多种药剂，使得药剂和/或其代谢物同时存在于动物中。它们包括在单独的组合物中同时给药，在单独的组合物中在不同时间给药，和/或在其中存在两种药剂的组合物中给药。因此，在一些实施方案中，本发明化合物和其他药剂在单一组合物中给药。在一些实施方案中，将本发明化合物和其他试剂混合在组合物中。

◆术语“活性成分”、“活性物质”或“活性剂”是指化合物，其单独地或与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合施用于个体，以用于治疗、预防或改善疾病状态、病症或疾病的一种或多种症状。如本文所用的，“活性成分”和“活性物质”可以是本文所述化合物的光学活性异构体。

◆如本文所用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药物有效量”是指足够量的所施用的至少一种药剂或化合物，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或疾病状态的一种或多种症状。结果可以是减少和/或减轻疾病的迹象、症状或原因，或生物系统的任何其他期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病的临床显著降低所需要的包含本文公开的化合物的组合物的量。适当的“有效”量可能因个人而异。可以使用诸如剂量递增研究或药代动力学研究这样的技术来确定任何个案中的适当“有效”量。

◆术语“药物”、“治疗剂”和“化学治疗剂”是指化合物或其药物组合物，其施用于受试者以治疗、预防或改善疾病状态、病症或疾病的一种或多种症状。

◆术语“药学上可接受的载体”旨在包括与药物施用相容的任意和所有材料，包括溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂，以及其他与药物施用相容的材料和化合物。除了与活性化合物不相容的任何常规介质或试剂之外，关注其在本发明组合物中的应用。还可以将补充的活性化合物掺入组合物。可以通过应用本领域已知的技术制备这些组合物，所述本领域已知的技术如下列文献中所述：Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第10版)2014,Loyd Allen,Howard C.Ansel编辑,Wolters Kluwer Health出版；和Remington:The Science andPratice of Pharmacy(第21版)2012,Loyd V.Allen编辑,Pharmaceutical Press出版，它们各自通过引用并入本文。

◆如本文所用，术语“药物组合物”是指生物活性化合物任选地与至少一种药学上可接受的化学成分混合，例如包括、但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、赋形剂等，其直接或间接来源于任意两种或多种成分的组合、复合或聚集或由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体制备的任意组合物。

◆如本文所用，术语“药物组合”、“施用另外的疗法”、“施用另外的治疗剂”等是指由多于一种的活性成分的混合或组合产生的药物疗法，并且包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”是指至少一种本文所述化合物和至少一种联合药剂以单一实体或剂量的形式同时施用于个体。术语“非固定组合”是指本文所述的至少一种化合物和至少一种联合药剂作为单独的实体同时地、并行地或具有可变的间隔时间限依次地施用于个体，其中这样的施用在个体体内提供两种或更多种化合物的有效水平。这些也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。

◆术语“抑制(inhibiting)、抑制(inhibition)和/或延迟(retardation)”为了本发明的目的旨在表示如下：“部分或完全抑制(inhibiting)、抑制(inhibition)和/或延迟”。在这种情况下，通过常规的测量和测定方法测量和测定这种抑制(inhibiting)、抑制(inhibition)和/或延迟是在本领域普通技术人员的专业知识范围内。因此，例如，可以相对于完全抑制(inhibiting)、抑制(inhibition)和/或延迟来测量和测定部分抑制(inhibiting)、抑制(inhibition)和/或延迟。

◆术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”意为包括延迟和/或排除病症、疾病或疾病状态和/或其伴随症状的发作的方法；阻止个体获得病症、疾病或疾病状态；或减少个体获得病症、疾病或疾病状态的风险。

◆术语“治疗(treat)”，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指在将疗法施用于受试者以治疗疾病的上下文中，因施用疗法或疗法组合产生的如下效果的1、2、3、4、5种或5种以上：(i)疾病严重程度和/或与之相关的症状的减轻或改善；(ii)疾病持续期和/或与之相关的症状的减少；(iii)疾病和/或与之相关的症状的消退；(iv)病原体滴度降低；(v)与疾病相关的器官衰竭减轻；(vi)受试者住院治疗减少；(vii)住院治疗期限减少；(viii)受试者存活增加；(ix)感染消除；(x)感染进程和/或与之相关的症状抑制；(xi)病毒或细菌从细胞、组织或受试者扩散至另一细胞、组织或受试者的防止；和/或(xii)对另一种疗法效果的增强或改善。而且，通过消除或改善与潜在疾病有关的一种或多种生理症状，从而获得治疗益处，从而尽管个体仍然遭受潜在疾病的折磨，但是在个体中观察到了改善。为了预防益处，将组合物施用于有患特定疾病风险的个体，或施用于报告疾病的一种或多种生理症状的个体，即使尚未诊断出该疾病。

◆术语“放射疗法”、“放射治疗”或“放疗”是本领域常用的术语，是指多种类型的放射疗法，包括内部和外部放射疗法、放射免疫疗法和使用各种类型的辐射，包括X-射线、伽马射线、α粒子、β粒子、光子、电子、中子、放射性同位素和其他形式的电离辐射。优选地，放疗涉及使用X-射线。

◆术语“纤维化”和“器官纤维化”是指纤维结缔组织作为对损伤或损害的修复性反应在器官中的发展。纤维化可以指作为正常愈合的一部分而发生的结缔组织沉积，或指作为病理过程而发生的过量组织沉积。当因伤害而发生纤维化时，使用术语“瘢痕形成”。纤维化是局部慢性炎症的结果，其特征是活化的成纤维细胞产生的胞外基质蛋白(ECM)异常沉积。体内发生的一些主要纤维化类型为：

-肺纤维化，是指导致间质性肺损伤，随后发生纤维化并最终失去肺弹性的多种病症。肺纤维化可能是多种其他疾病的继发性疾病，但在许多情况下其根本原因尚不清楚，在这种情况下，使用术语特发性肺纤维化。

-肝纤维化，其最终导致肝硬化。肝硬化是指瘢痕组织和结节，它们取代了肝组织并破坏了肝功能。该病症通常是由酒精中毒、肝硬化、糖尿病、脂肪肝疾病、肝硬化性和非肝硬化性门静脉高压、病毒性肝炎(包括乙型肝炎病毒、丁型肝炎或丙型肝炎病毒)感染、自身免疫性肝炎、胆道阻塞、铁超负荷(血色素沉着症)、非酒精性脂肪肝病，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、局灶性脂肪肝，胆汁淤积性肝病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、威尔逊病、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁、原发性胆汁性肝硬化、巴-希二氏综合征、心力衰竭、门静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、先天性肝炎纤维化导致。

-心脏纤维化，其在心脏损伤后发生。由于心肌梗塞而受损的心脏区域可能会发生纤维化。心脏纤维化会影响心脏的瓣膜以及肌肉，从而使心脏变硬且难以适应。这会增加心力衰竭的风险。

-皮肤纤维化，其是指对损伤反应而在皮肤上形成的瘢痕组织，称为瘢痕疙瘩。

-硬皮病或全身性硬化症，其为结缔组织的自身免疫性疾病，主要影响皮肤，但也可能累及其他器官，例如肾脏、心脏和肺。

-肠纤维化，其是炎症性肠病(IBD)的常见并发症，并且在溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)中均可发生，但在克罗恩氏病中更为普遍。

-眼纤维化，其是指眼组织对损伤的反应。损伤可能是由于机械损伤或各种新陈代谢机能障碍而导致的，包括对炎症、局部缺血和退行性疾病的反应。对这种损伤的局部反应包括炎性细胞的浸润、新血管形成、改变的血管通透性、成纤维细胞和成纤维细胞样细胞的增殖、胞外基质的修饰以及最终对受损组织的某种消退。眼纤维化包括黄斑纤维化、黄斑前纤维化、视网膜纤维化、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、增生型糖尿病视网膜病变、眼外肌纤维化、纤维血管瘢痕形成、视网膜神经胶质增生、视网膜下纤维化、视网膜外层纤维化。

-肾纤维化或肾脏纤维化是几乎在每种类型的慢性肾脏疾病中都会发生的胞外基质过度积聚的必然结果。肾或肾脏纤维化是指肾小管间质性肾纤维化、肾小球硬化、肾小球损伤、糖尿病性肾病。

◆如本文所用，“病毒感染”是指病毒病原体导致的感染，其中基于来自受试者的症状或基于来自受试者的生物样品中存在病毒病原体的证实存在临床感染证据。

◆如本文所用，“非病毒感染”是指非病毒病原体导致的感染，例如细菌、真菌、原生动物或寄生虫，其中基于来自受试者的症状或基于来自受试者的生物样品中存在非病毒病原体的证实存在临床感染证据。

◆如本文所用，术语“传染性”描述了生物体进入宿主，在宿主中存活和繁殖的能力，而疾病的“传染性”则表明该疾病可以相对容易地传播给其他宿主。

◆如本文所用，术语“感染”是指外来物种(包括细菌、病毒、真菌、原生动物或寄生虫)对宿主生物的有害定居。在感染中，感染生物通常以消耗宿主来寻求利用宿主的资源进行繁殖。感染生物或病原体会干扰宿主的正常功能。宿主对感染的反应由宿主免疫系统的体液和细胞成分决定。“隐性感染”是没有症状的感染。

◆“病原体”或“传染原”在本文中以同义词使用，其是指任何导致疾病的病毒、细菌、真菌、原生动物或寄生虫，它们感染并且导致动物或植物中的疾病。

◆如本文所用，措词“治疗病毒感染”或措词“治疗感染了病原体、特别是病毒的个体”包括缓解、降低病毒感染的频率、严重程度和/或持续时间或消除其一种或多种症状。

◆如本文所用，“介质”是指体外或体内溶液、体液、细胞或组织。

◆为了通过主要的动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢，也可以将氘(

◆术语“感觉过敏(hyperaesthesis)”与疼痛综合症有关。疼痛是一种复杂的感觉察知，作为一种急性事件，其具有警告和控制信号的特征，但是由于慢性疼痛已经消失，因此在这种情况下(作为慢性疼痛综合症)应被视为独立的综合症并加以治疗。痛觉过敏在医学上用于对疼痛的过度敏感性和对通常疼痛的刺激的反应的术语。例如，压力、热、冷或发炎可能会引起疼痛的刺激。痛觉过敏是一种感觉过敏形式，它是对刺激过度敏感的总称。异常性疼痛是医学上使用的术语，用于由通常不造成疼痛的刺激引起的疼痛感。

◆术语“前药”是指在生物系统内转化成本发明化合物的化合物。前药为无活性或活性低于药物自身的化学衍生物。在施用并在体内扩散后，前药衍生物经历一个或多个代谢过程，其释放出活性药物。前药向药物的转化通常是在酶促过程(通常通过代谢手段，例如水解、还原或氧化)的控制下进行，并且在其扩散到体内的过程中很少通过经典的化学反应进行。载体与药物之间的键可以是但不限于酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、亚胺、乙缩醛、醚(例如葡糖醛(glucoro)缀合)、可氧化的功能和分子系统、可还原的功能和可还原的分子系统、光活化的功能和光活化分子系统。例如，含有羟基的化合物的酯前药可以通过体内水解转化为母体分子。包含羟基的本发明化合物的适合的酯为，例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基双-β-羟基萘甲酸酯，龙胆酸酯(gestisates)、羟乙磺酸酯、二对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎宁酸酯。包含羧基的本发明化合物的酯前药的另一个实例可以通过体内水解转化成母体分子(酯前药的实例由Leinweber,F.J.Drug Metab.Res.1987(18),379-439描述；通过引用并入本文)。类似地，包含氨基的化合物的酰基前药可以通过体内水解转化成母体分子(这些和其他官能团包括胺、醇的前药实例描述在Prodrugs:Challenges and Rewards(部分1和2)中；Ed V.Stella,R.Borchardt等人,Springer,2007，和Prodrugs and Targeted Delivery:Towards BetterADME Properties Ed.J.Rautio,Seies Ed.R.Mannhold,H.Kubinyl,G.Folkers.Wiley-VCH2011，这些文献各自通过引用并入本文)。通常使用前药载体系统以便增加水溶性或脂溶性、降低毒性、增加敏感化合物的化学和生物学稳定性、增加体内循环时间(T

◆出于本发明的目的，作为在药物组合物中的术语“组合物”预期包括包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品以及直接或间接由任意两种或多种成分的组合、复合或聚集或一种或多种成分的解离或一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用产生的任意产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体制备的任意组合物。

◆如本文所用，“IC

◆术语“约”或“大约”是指本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或测定该值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。

◆应理解，本文使用的措辞和术语是出于描述的目的，不应被视为限制。本文中“包括”、“包含”或“具有”及它们的变体的使用旨在涵盖其后列出的项目及其等同物以及其他的项目。

◆在某些情况下，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药可以以不同的多晶型物形式存在，而且某些修饰物还可以为相对稳定的。化合物的所有这些多晶型形式都被认为属于本发明。如本文所用，术语“多晶型物”是指本文所述的本发明的化合物的固体结晶形式。同一化合物的不同多晶型物可表现出不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于稳定性(例如，热或光)、可压缩性和密度(在制剂和产品制造中很重要)和溶出速率(可能影响生物利用度)。多晶型物典型地表现出不同的熔点、差示扫描量热法(DSC)曲线、IR光谱和X射线粉末衍射图案，其可用于鉴定。稳定性的差异可能是由于化学反应性的变化(例如，差异氧化，使得剂型在由一种多晶型物组成时变色快于当其由另一种多晶型物组成时变色)或机械特性(例如，片剂在储存时崩解，因为动力学上有利的多晶型物转化成热力学更稳定的多晶型物)或它们两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更容易分解)。多晶型物的不同物理性质会影响其加工。例如，一种多晶型物比另一种多晶型物更可能形成溶剂化物，或者可能比另一种多晶型物更难以过滤或除去杂质，例如，这归因于其颗粒形状或大小分布。本领域技术人员将理解，例如通过改变或调节用于制备化合物的反应条件或试剂，可以产生不同的多晶型物。例如，温度、压力、溶剂或溶剂混合物的变化可能产生多晶型物。另外，在一定条件下，一种多晶型物可自发转化为另一种多晶型物。本发明包括所有这些多晶型物。

◆还已知化学物质在体内被转化为代谢产物，这些代谢产物在适当情况下甚至可能以更明显的形式同样引起所需的生物学作用。由本发明的任何化合物通过代谢在体内转化的任何生物活性化合物都是本发明范围和精神内的代谢物。如本文所用，术语“代谢物”是指当化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。

◆如本文所用，术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时所形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所用，“代谢”是指生物体改变特定物质的过程的总和(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)。因此，酶可对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸内酯转移酶则催化活化的葡糖醛酸分子转移至芳族醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基。

◆本文所述的方法和组合物不限于本文所述的特定方法、方案、细胞系、构建和试剂，并且因此可以变化。还应理解，本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制本文所述的方法和组合物的范围，其将仅由所附权利要求书限制。

本文所提及的所有出版物和专利均全文以引用方式并入本文，以描述和公开，例如出版物中描述的构建和方法，其可与本文所述的方法、组合物和化合物结合使用。提供本文所讨论的出版物用于其仅在本申请的提交日期之前的公开。本文中的任何内容均不得解释为承认本文所述的发明人无权凭借在先发明或由于任何其他原因而早于此类公开。

◆标准化学术语的定义可以在参考文献中找到，包括Carey和Sundberg的“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第5版A(2008)和B(2010)卷,Plenum Press,New York。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。除非提供具体定义，否则本文描述的与分析化学、合成有机化学以及药学和药物化学结合使用的命名法以及实验室方法和技术是本领域已知的。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者治疗。标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质转染)。反应和纯化技术可以例如使用制造商指定的试剂盒或如本领域通常完成的或如本文所述进行。前述技术和方法可以通常由本领域公知的常规方法进行，并且如本说明书通篇所引用和讨论的各种一般性和更具体的参考文献中所述。

◆表述“同时或独立地”在本文中用于表示变量在任何情况下均适用，而与相同化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量无关。因此，例如，在一种化合物中，其中取代基Xi出现两次并被定义为“同时或独立地，基团G1或基团G2”，两个Xi可以为G1(同时)，两个Xi可以为G2(同时)，或者一个Xi可以为G1，而另一个为G2(独立地)。

◆在本文中，“抑制表达”是指抑制编码相应蛋白质例如组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和D(CTSD)的核酸(RNA和/或DNA)的合成的抑制以及所述核酸向相应蛋白质的翻译的抑制，而且是对蛋白质本身的催化或信号传导活性的抑制。

本文描述了式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体和立体异构体。

因此，本发明提供了式(I)的化合物

其中

n可以表示可以具有0、1、2、3或4值的任意一个的平等整数，优选0、1、2或3，更优选0、1或2，仍然更优选0或1。

m可以表示可以具有1、2或3值的任意一个的平等整数，优选1或2，更优选2。

p可以表示可以具有1、2、3、4或5值的任意一个的平等整数，优选1、2、3或4，更优选1、2或3,，仍然更优选1或2。

及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物，所述化合物用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂，或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬和/或自噬相关疾病的药剂，或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂；条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。

下文提供了本发明的另外的优选实施方案，这些实施方案的两个或多个的任意组合被视为在本发明的范围内。所述化合物的优选实施方案每次涉及特定的化合物，其用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病、自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病和抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂。

一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中L

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中L

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中R

在本文公开的另一个优选的实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中当R

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中R

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中当R

另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物，其中R

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中R

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中，R

在另一个优选的实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中R

应当理解，L

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中R

在一个优选的实施方案中，本文公开了式(I)的化合物，其中R

一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中R

本发明的另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中R

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中R

本发明另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中R

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中当R

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中R

在另一个优选的实施方案中，可以提供式(I)的化合物，其中R

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中L

在另一个优选的实施方案中提供了式(I)的化合物，其中L

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中L

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中n可以取如下值的任意一个：0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，更优选0、1或2，仍然更优选0或1，且m可以为1或2，优选2；应当理解，L

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中n可以取如下值的任意一个：0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，更优选0、1或2，仍然更优选0或1，且m可以为1；应当理解，L

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中n可以取如下值的任意一个：0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，更优选0、1或2，仍然更优选0或1，且m可以为2；应当理解，L

另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物，其中L

在一些具体的实施方案中，本发明提供了选自如下的化合物：

-式(I-a)的2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(1-5)

-式(I-b)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(2-2)

-式(I-c)的2-[3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)苯基氨基]-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(3-4)

-式(I-d)的2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(4-2)

-式(I-e)的2-(4-氟苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(5-3)

-式(I-f)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基喹啉(6-3)

-式(I-g)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-羟基啉(7-1)

-式(I-h)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基喹啉(8-2)

-式(I-i)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-羟基啉(9-1)

-式(I-j)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基喹啉(10-2)

-式(I-k)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-羟基啉(11-1)

-式(I-l)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉(12-4)

-式(I-m)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-羟基啉(13-1)

-式(I-n)的2-(2-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(14-5)

-式(I-o)的2-(2-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(15-1)

-式(I-p)的2-(3-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(16-6)

-式(I-q)的2-(3-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(17-1)

-式(I-r)的2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(18-3)

-式(I-s)的2-(4-氯苄基氨基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]喹啉(19-1)

-式(I-t)的2-(4-氯苄基氨基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}喹啉(20-1)

-式(I-u)的2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(21-2)

-式(I-v)的2-(4-羟基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(22-1)

-式(I-w)的2-苄基氨基-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(23-2)

及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物，用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂，或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬和/或自噬相关疾病的药剂，或用于抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂；条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。

在一些另外的具体实施方案中，本发明提供了选自如下的化合物：

-2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(1-6),

-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(2-3),

-2-[3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)苯基氨基]-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(3-5),

-2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(4-3),

-2-(4-氟苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(5-2),

-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基喹啉盐酸盐(6-4),

-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-羟基啉盐酸盐(7-2),

-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐(8-3),

-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-羟基啉盐酸盐(9-2),

-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐(10-3),

-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-羟基啉盐酸盐(11-2),

-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉盐酸盐(12-5),

-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-羟基啉盐酸盐(13-2),

-2-(2-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(14-5),

-2-(2-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(15-2),

-2-(3-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(16-6)

-2-(3-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(17-2),

-2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(18-4),

-2-(4-氯苄基氨基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]喹啉盐酸盐(19-2),

-2-(4-氯苄基氨基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}喹啉盐酸盐(20-2),

-2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(21-2)

-2-(4-羟基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(22-2),

-2-苄基氨基-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(23-3),

及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物，所述化合物用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂，或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂，或用于抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂；条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。

在一个优选的实施方案中，提供了式(II)的化合物：

其中,

n可以表示可以具有0、1、2、3或4值的任意一个的平等整数，优选0、1、2或3，更优选0、1或2，仍然更优选0或1。

m可以表示可以具有1、2或3值的任意一个的平等整数，优选1或2，更优选2。

p可以表示可以具有1、2、3、4或5值的任意一个的平等整数，优选1、2、3或4，更优选1、2或3，仍然更优选1或2。

及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物，所述化合物用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂，或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂，或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂；条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。

在一个优选的实施方案中，可以提供式(II)的化合物，其中R