治疗骨髓纤维化的血小板计数诊断方法

交叉引用

本申请要求享有2018年8月21日提交的美国临时申请62/720,782、2018年10月22日提交的美国临时申请62/749,052和2018年12月3日提交的美国临时申请62/774,752的权益，将它们每一件通过引用以其整体并入本文。

背景技术

骨髓纤维化(MF)是一种影响全世界范围内大约40,000至50,000名患者的疾病，其中70-80％的患者被归类为中至高风险MF患者。所有MF患者的中位生存期约为6年，但分类为中-2或高风险MF的患者的中位生存期分别为4年和2.25年，明显更差。

骨髓纤维化可从头发生为原发性MF(PMF)，或可源于已存在的骨髓增生性肿瘤(MPN)，主要是真性红细胞增多症(PV)或特发性血小板增多症(ET)。一旦这些病况达到明显的纤维化阶段，它们在临床上实际上就无法区分。

MF的三种主要疾病表现为：(1)贫血，通常与血小板减少症或其他血细胞减少症有关；(2)全身症状，例如疲劳、盗汗、发烧、恶病质、骨痛、瘙痒和体重减轻；和(3)髓外造血所致的器官肿大，主要是脾脏，较少见于肝脏，其可引起通常相关的症状，如腹胀和疼痛、早饱、呼吸困难和腹泻。

鲁索替尼(ruxolitinib)(RUX)是Janus激酶(JAK)抑制剂，用于治疗中和高风险骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。鲁索替尼用于治疗大约70％的就诊患者，但未获批准用于严重血小板减少症患者。

另外，用鲁索替尼治疗本身可引起血小板减少。在鲁索替尼的两项3期临床试验中，开始使用鲁索替尼之前血小板计数为100×10

在临床实践中，通过减少剂量或暂时中断鲁索替尼的治疗来控制治疗中的血小板减少症，并根据需要进行血小板输注。停用鲁索替尼后，骨髓增生性肿瘤的症状可能在短短7天内恢复到治疗前的严重程度。

MF是一种慢性、进行性且总是致命的疾病。目前的护理标准鲁索替尼不能施用于30％的就诊患者。鲁索替尼本身引起血小板减少和贫血，导致剂量减少或中断和症状复发。鲁索替尼治疗后，大多数患者需要进一步治疗。

不幸的是，最近批准的JAK2/FLT3抑制剂菲卓替尼(fedratinib)具有与鲁索替尼相似的血液学毒性，仅施用于基线血小板计数为50x10

发明内容

莫美替尼(Momelotinib)(MMB)是一种被开发用于治疗骨髓纤维化(MF)的JAK1、JAK2和激活素A受体I型(ACVR1)的有效的、选择性的、口服生物可利用的小分子抑制剂。然而，在两项针对MF的一线和二线治疗的三期临床试验(分别为SIMPLIFY-1和-2)中，MMB在这两项临床试验中均未达到预定义的主要终点或次要终点之一。

在SIMPLIFY-1试验(NCT01969838)中，研究了MMB和鲁索替尼(RUX)在未接受JAK抑制剂治疗且血小板计数至少为50x10

Mesa等人报告了对SIMPLIFY-1试验结果的初步分析(SIMPLIFY-1:A Phase IIIRandomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor–Naive Patients with Myelofibrosis”,J.Clinical Oncology 2017,35(34):3844-3850)。对SIMPLIFY-1试验数据的分析表明，在未接受JAKi的患者中，莫美替尼在脾脏大小减小方面不逊于RUX，从而达到了该研究的主要终点。然而，尽管在该研究中有证据表明莫美替尼在有症状患者中具有对症状的益处，但并未证明其总症状评分(TSS)反应的次要终点为非劣效性。与RUX相比，MMB治疗与增加的输注非依赖性率、减少的输注依赖率和减少的输注率相关，所有这些在名义上均具有统计学意义。

在SIMPLIFY-2试验(NCT02101268)中，在先前曾使用鲁索替尼(RUX)治疗的具有骨髓纤维化的贫血或血小板减少受试者中研究了MMB与最佳可用治疗(BAT)的疗效和安全性。所需的基线血小板计数没有下限。通过脾脏反应、总症状评分(TSS)、红细胞输注率以及输注非依赖性或输注依赖性来衡量目的是证明MMB优于BAT的疗效。主要终点是与基线相比24周时脾脏体积至少减少了35％。

哈里森等人报道了对SIMPLIFY-2试验结果的初步分析(“Momelotinib versusbest available therapy in patients with myelofibrosis previously treated withruxolitinib(SIMPLIFY 2):a randomised,open-label,phase 3trial.”LancetHaematol；第5卷第2期，2018年2月，第e73-e81页)。对SIMPLIFY-2试验数据的分析表明，在减少脾脏大小方面，莫美替尼并不优于主要为鲁索替尼的BAT，因此该试验未能达到其主要终点，并停止了正式的分级统计测试。

观察到，与BAT相比的TSS反应率和输注非依赖性率的标称统计学意义。还注意到较低的输注依赖率和减少的输注负担。由于在开始随机研究治疗之前未能强制停用鲁索替尼，使得初始分析变得复杂。由于不包括以前的鲁索替尼的强制冲洗，在这项研究中，对任一组受试者的脾脏反应的评估都不清楚。此外，未根据对于RUX的脾脏进展选择参加本研究的患者。

我们对SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2试验的数据进行了重新分析，发现莫美替尼在血小板计数为150x10

因此，本公开描述了治疗骨髓增生性肿瘤(MPN)例如骨髓纤维化的方法。在一些实施方案中，该方法包括向鉴定为患有(i)骨髓纤维化和(ii)血小板计数小于150×10

附图说明

关于以下描述和附图，将更好地理解本公开的这些和其他特征、方面和优点。

图1显示与骨髓纤维化的特征有关的示意图，骨髓纤维化是一种慢性骨髓增生性肿瘤(MPN)。

图2显示了说明骨髓纤维化的疾病的三种特征以及在初诊一年后表现出这些表现的患者比例的示意图。参见Tefferi A等人Mayo Clin.Proc.2012；87:25-33。

图3示出了患有轻度、中度或重度贫血与无贫血的骨髓纤维化受试者的随时间的存活率图，表明贫血是重要的预后因素。基线贫血：轻度＝Hgb≥10g/dl但低于正常下限。中等＝Hgb在8g/dl和<10g/dl之间；严重＝Hgb<8g/dl或依赖于输血。参见例如Nicolosi等人Leukemia 2018 32(5):1189-1199。

图4显示了说明骨髓纤维化中至贫血的途径的示意图。

图5A-5B说明了莫美替尼对受试者患有骨髓纤维化的贫血益处的生物学基础。ACVR1和铁调素(hepcidin)：铁的代谢途径涉及TGFβ超家族受体，例如ACVR1；ACVR1通过Smads传导信号，激活铁调素的转录(图5A)；并且铁调素的升高导致红细胞生成减少(图5B)。针对TGFβ超家族的其他治疗药物包括luspatercept和sotatercept。

图6是说明莫美替尼疗法改善骨髓纤维化疾病的三个特征的示意图。

图7说明莫美替尼是分化的JAK抑制剂(JAKi)。没有其他JAKi始终如一地展示出满足MF患者需求的更广泛能力：只有莫美替尼具有稳固的脾脏、症状和贫血方面益处。莫美替尼已被研究超过20项1、2和3期临床研究，包括1,200多位患者的给药。已有550多名骨髓纤维化患者接受了治疗，有几名患者接受了至少7年的治疗。莫美替尼可以在MF中提供一系列稳固的益处，例如脾脏、症状和贫血方面，并且是唯一与高贫血和血小板减少症率无关的JAKi。

图8A-8B示出汇总了使用莫美替尼(MMB)治疗骨髓纤维化的两项完成的3期研究：SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2的参数的示意图。图8A：在先前未用JAKi治疗的一线人群中MMB的SIMPLIFY-1研究。对于SIMPLIFY-1，目标是超越鲁索替尼(RUX)的非劣效性。图8B：先前用RUX治疗的贫血或血小板减少性受试者的二线人群的SIMPLIFY-2研究。对于SIMPLIFY-2，目标是超越最佳可用治疗(BAT)的优越性。

图9显示了中位数基线和中位数第24周平均症状评分的图，其被作为SIMPLIFY 1试验中构成总症状评分(TSS)的7种单独症状的每日症状评分的4周平均进行评估，表明莫美替尼和鲁索替尼均以临床可比的方式相对于基线显著改善了所有症状。条形图插入图显示，莫美替尼组的平均&中位基线TSS高于RUX。

图10显示在SIMPLIFY 11中开始MMB后患者中血红蛋白的快速和持续改善，和第24周后在随机分配至鲁索替尼的受试者中在过渡至莫美替尼后血红蛋白的类似快速和持续改善。

图11是说明莫美替尼在MMB施用后持续降低铁调素的图。除了给药后的急性下降外，在24周的研究期内，与基线和入组时的给药前水平相比也存在逐渐下降。翻译生物学2期研究(N＝41；GS-US-352-1672)。

图12显示了MMB的探索性翻译生物学研究的示意图。

图13是莫美替尼治疗开始后铁和血红蛋白水平升高的说明性时间线，得到翻译生物学2期研究(N＝41；GS-US-352-1672)的数据支持。

图14显示了说明总体上以及对于MMB治疗的输血非依赖性应答者(TI-R)观察到的铁和血红蛋白水平增加的图。翻译生物学2期研究(N＝41；GS-US-352-1672)。

图15显示了二盐酸莫美替尼无水形式IV的X射线粉末衍射(XRPD)。

图16显示了二盐酸莫美替尼无水形式IV的差示扫描量热法(DSC)图。

图17显示了二盐酸莫美替尼无水形式IV的热重分析(TGA)。

图18显示了二盐酸莫美替尼无水形式IV的动态蒸气吸附(DVS)图。

图19显示了二盐酸莫美替尼一水合物形式II的XRPD图。

图20显示了单盐酸莫美替尼无水形式I的XRPD图。

图21显示了单盐酸莫美替尼无水形式III的XRPD图。

图22显示了二盐酸莫美替尼一水合物形式II的DSC图。

图23显示了单盐酸莫美替尼无水形式I的DSC图。

图24显示了单盐酸莫美替尼无水形式III的DSC图。

图25显示了二盐酸莫美替尼一水合物形式II的TGA。

图26显示了单盐酸莫美替尼无水形式I的TGA。

图27显示了单盐酸莫美替尼无水形式III的TGA。

图28显示了二盐酸莫美替尼一水合物形式II的DVS图。

图29示出了在SIMPLIFY-1研究的RUX或MMB治疗的24周期间不需要红细胞(RBC)输注的患者比例的Kaplan-Meier估计。

图30示出汇总了使用莫美替尼(MMB)治疗骨髓纤维化的MOMENTUM研究的参数的示意图。

图31显示了在24周的双盲治疗阶段中SIMPLIFY 1研究中MMB对RUX受试者的平均(±标准误差)血小板计数图。

图32示出了SIMPLIFY 1研究(意图治疗(ITT)分析)的MMB对RUX的双盲和开放标签治疗阶段随时间的平均(±标准误差)血小板计数图。

图33示出了针对MMB的随机和扩展治疗阶段相对于SIMPLIFY 2研究(ITT)的最佳可用疗法(BAT)的随时间的平均(±标准误差)血小板计数图。

图34示出了在SIMPLIFY 1试验的前24周期间针对治疗的患者的治疗剂量分类，显示了在治疗期间RUX剂量的下降和MMB剂量水平的相对稳定性。

图35示出了在SIMPLIFY 2试验的前24周期间针对治疗的患者的治疗剂量分类，显示了在治疗期间RUX剂量的下降和MMB剂量水平的相对稳定性。

图36示出了在SIMPLIFY 1研究中治疗的所有MMB或对照(即，RUX)患者在第24周时的脾脏反应率(SRR)相对于基线血小板计数亚组的图。在图36-47的曲线图中的水平条表示所有患者(所有得分)的平均反应的95％置信区间。

图37示出了在SIMPLIFY 1研究中治疗的有症状的(例如，基线TSS为6或更高)MMB或对照(即，RUX)患者在第24周的SRR与基线血小板计数亚组的关系图。

图38示出了在SIMPLIFY 1研究中治疗的有症状的(例如，基线TSS为10或更高)MMB或对照(即，RUX)患者在第24周的SRR与基线血小板计数亚组的关系图。

图39示出了在SIMPLIFY 1研究中治疗的所有MMB或对照(即，RUX)患者在第24周时的总症状评分(TSS)相对于基线血小板计数亚组的图。

图40示出了在SIMPLIFY 1研究中治疗的有症状的(例如，基线TSS为6或更高)MMB或对照(即，RUX)患者在第24周的TSS与基线血小板计数亚组的关系图。

图41示出了在SIMPLIFY 1研究中治疗的有症状的(例如，基线TSS为10或更高)MMB或对照(即，RUX)患者在第24周的TSS与基线血小板计数亚组的关系图。

图42显示了在SIMPLIFY 1研究中治疗的所有MMB或对照(即，RUX)患者在第24周时输血依赖性(TD)至非依赖性(TI)转化率与基线血小板计数亚组的关系图。

图43显示了在SIMPLIFY 1研究中治疗的有症状(例如，基线TSS为6或更高)的MMB或对照(即，RUX)患者在第24周时TD至TI转化率与基线血小板计数亚组的关系图。

图44显示了在SIMPLIFY 1研究中治疗的有症状(例如，基线TSS为10或更高)的MMB或对照(即，RUX)患者在第24周时TD至TI转化率与基线血小板计数亚组的关系图。

图45显示了在SIMPLIFY 1研究中治疗的所有MMB或对照(即，RUX)患者在第24周的输血非依赖性(TI)反应与基线血小板计数亚组的关系图。

图46示出了在SIMPLIFY 1研究中治疗的有症状的(例如，基线TSS为6或更高)MMB或对照(即，RUX)患者在第24周的TI反应与基线血小板计数亚组的关系图。

图47示出了在SIMPLIFY 1研究中治疗的有症状的(例如，基线TSS为10或更高)MMB或对照(即，RUX)患者在第24周的TI反应与基线血小板计数亚组的关系图。

具体实施方式

莫美替尼(MMB)是一种被开发用于治疗骨髓纤维化(MF)的JAK1、JAK2和ACVR1的有效的、选择性的、口服生物可利用的小分子抑制剂。

但是，在两项三期临床试验(SIMPLIFY-1和-2)中，MMB无法满足SIMPLIFY-1中TSS反应的预定义次要终点和SIMPLIFY-2中SRR的主要终点。

在SIMPLIFY-1试验(NCT01969838；GS-US-352-0101)中，研究了MMB和鲁索替尼(RUX)在未接受JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者中的疗效和安全性。高风险或中-2风险或有症状中-1风险性骨髓纤维化的患者(N＝432)接受了24周的每日一次200mg MMB或每天两次(或每个标签)20mg RUX的治疗，此后所有患者都可以接受标签公开的莫美替尼。测量了功效，目的是通过脾脏反应、总症状评分(TSS)、红细胞输注率以及输注非依赖性或输注依赖性来证明MMB对RUX的非劣效性。主要终点是与基线相比24周时脾脏体积至少减少了35％。

Mesa等人报告了对SIMPLIFY-1试验结果的初步分析(SIMPLIFY-1:A Phase IIIRandomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor–Naive Patients with Myelofibrosis”,J.Clinical Oncology 2017,35(34):3844-3850)。对SIMPLIFY-1试验数据的分析表明，在未接受JAKi的患者中，莫美替尼在脾脏大小减小方面不逊于RUX，从而达到了该研究的主要终点。然而，尽管在该研究中有证据表明莫美替尼在有症状患者中具有对症状的益处，但并未证明其总症状评分(TSS)反应的次要终点为非劣效性。与RUX相比，MMB治疗与增加的输注非依赖性率、减少的输注依赖率和减少的输注率相关，所有这些在名义上均具有统计学意义。

在SIMPLIFY-2试验(NCT02101268；GS-US-352-1214)中，在先前曾使用鲁索替尼(RUX)治疗的具有骨髓纤维化的贫血或血小板减少受试者中研究了MMB与最佳可用治疗(BAT)的疗效和安全性。所需的基线血小板计数没有下限。通过脾脏反应、总症状评分(TSS)、红细胞输注率以及输注非依赖性或输注依赖性来衡量目的是证明MMB优于BAT的疗效。主要终点是与基线相比24周时脾脏体积至少减少了35％。

哈里森等人报道了对SIMPLIFY-2试验结果的初步分析(“Momelotinib versusbest available therapy in patients with myelofibrosis previously treated withruxolitinib(SIMPLIFY 2):a randomised,open-label,phase 3trial.”LancetHaematol；第5卷第2期，2018年2月，第e73-e81页)。对SIMPLIFY-2试验数据的分析表明，在减少脾脏大小方面，莫美替尼并不优于BAT，因此该试验未能达到其主要终点。

尽管关键的次要终点在Harrison等人的分析中名义上是有意义的，但这些在分析终点的层次结构中不被认为具有统计学意义。通常，与BAT组患者相比，莫美替尼组患者的总症状评分(TSS)反应更高、输血更少、输血非依赖性更高、输血依赖性更低。由于在开始随机研究治疗之前未能强制停用鲁索替尼，使得初始分析变得复杂。由于不包括以前的鲁索替尼的强制冲洗，在这项研究中，对任一组受试者的脾脏反应的评估都不清楚。此外，未根据对于RUX的脾脏进展选择参加本研究的患者。

我们对SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2试验的数据进行了重新分析，发现莫美替尼在血小板计数为150x10

因此，本公开描述了治疗骨髓增生性肿瘤(MPN)例如骨髓纤维化的方法。在一些实施方案中，该方法包括向鉴定为患有(i)骨髓纤维化和(ii)血小板计数小于150×10

因此，本公开描述了治疗骨髓增生性肿瘤(MPN)例如骨髓纤维化的方法，其包括向受试者施用治疗有效稳定剂量的莫美替尼或其药学上可接受的盐达数周的时间，其中该受试者被评估为在治疗期间维持血小板计数高于预定的阈值血小板计数。

治疗骨髓纤维化的方法

在第一方面，提出了用于治疗受试者中的诸如骨髓纤维化的骨髓增生性肿瘤(MPN)而没有基线(治疗前)血小板计数的显著降低或在治疗期间(治疗中)发生血小板减少症的风险的方法。特别地，提供了在被确定为血小板计数特别低或处于发生血小板减少症的风险的受试者中治疗MPN的方法。在一些实施方案中，血小板计数小于150×10

如对实验部分和附图的分析中表明的，莫美替尼疗法可以为骨髓纤维化患者提供期望的治疗益处，与常规鲁索替尼疗法相比，血小板计数特别低。图34说明了当未接受JAKi的骨髓纤维化患者的基线血小板计数小于150x10

在一些实施方案中，该方法包括向鉴定为患有(i)骨髓增生性肿瘤(MPN)和(ii)血小板计数小于150×10

可以在开始莫美替尼治疗之前确定受试者的血小板计数。因此，这些方法的方面包括确定患者样品中的血小板水平(例如，血小板计数)。血小板计数可以是基线血小板计数。在一些实施方案中，基线血小板计数是在莫美替尼治疗开始前一周内确定的，其中患者：i)在开始莫美替尼疗法前至少两周没有用以前的JAK抑制剂疗法进行治疗，或ii)未曾接受过以前的JAKi疗法。在一些实施方案中，基线血小板计数通过在开始莫美替尼治疗之前两或三周内采集的样品确定，其中该患者在采集血小板样品之前至少两周未用先前的JAK抑制剂疗法进行治疗。在某些实施方案中，在治疗期间监测患者的血小板计数，例如以确定是否从基线值发生任何显著变化(例如血小板计数从基线降低25％或更少，例如20％或更少、15％或更少、10％或更少、或5％或)。可以利用任何方便的方法例如通过采样来确定患者的血小板计数。可以适用于本文公开的方法的用于计数血小板的方法包括但不限于：电子粒子计数方法(例如，Coulter S-plus)，光学计数方法(例如，Ortho ELT 8)和使用血细胞计数器的计数方法。

图31-33显示了SIMPLIFY 1研究中MMB与RUX受试者相比的平均血小板计数的图。该数据表明用MMB治疗的受试者能够在治疗期间，例如在研究的24周双盲阶段中维持血小板水平。相比之下，RUX受试者显示血小板计数从基线显著降低，这在许多情况下可导致必要的剂量降低(例如，如本文所述)。因此MMB受试者处于较低的发生血小板减少症(例如3或4级血小板减少症)的风险，或较低的必须进行不期望的剂量减少的风险，因为他们在治疗期间能够在很大程度上维持血小板计数。相比之下，在常规的RUX治疗期间可能需要减少剂量(例如，如本文所述)，以避免或解决不良事件例如血小板减少症的发展。

因此本公开的方面包括使用MMB治疗受试者的MPN的方法(例如，如本文所述)而不引起血小板减少症、血小板减少症的风险增加或血小板减少症的程度恶化(例如，由于治疗期间血小板计数下降所致)，因此在治疗期间无需针对血小板减少症降低或中断剂量。在一些实施方案中，该方法包括在数周的治疗期间内施用治疗有效稳定剂量的莫美替尼或其药学上可接受的盐，即，在不降低剂量的情况下施用MMB或其药学上可接受的盐。根据这些方法治疗的受试者可以在治疗期间维持血小板计数高于预定的阈值血小板计数。在某些实施方案中，MPN是MF。

“稳定剂量”是根据剂量方案(例如，如本文所述)在设定的时间单位(例如，一天至一周内)内施用的药物量，其持续多个规则的给药间隔而不减少剂量(即，具有一致的剂量)，从而在治疗期间在受试者中维持药物的治疗有效水平。在某些实施方案中，稳定剂量是在治疗期间维持的一致的每日剂量(例如每天一次)。在一些实施方案中，可以调整具体的剂量方案，但是施用的药物量保持一致。在一些实施方案中，根据特定方案每天一次或两次施用稳定剂量。可以选择莫美替尼的任何方便的治疗有效剂量(例如，如本文所述)作为用于本发明方法的稳定剂量。可以根据任何方便的方案(例如，如本文所述)施用稳定剂量。在某些实施方案中，莫美替尼或其药学上可接受的盐的治疗有效稳定剂量为200mg/天。在某些实施方案中，每天一次施用稳定剂量。在某些实施方案中，稳定剂量是BID。在某些实施方案中，口服施用稳定剂量。

如上所总结，根据这些方法治疗的受试者可以在治疗期间维持血小板计数高于预定的阈值血小板计数。因此，本文公开的方法的实施方案包括将MMB施用给被评估为在治疗期间保持血小板计数高于预定的阈值血小板计数的受试者。预定的阈值血小板计数可以是根据治疗开始之前受试者的血小板计数确定的血小板计数水平。在一些实施方案中，在治疗开始之前受试者的血小板计数被称为基线血小板计数(例如，如本文所述)。在一些实施方案中，预定的阈值血小板计数是这样的血小板水平：其水平低于受试者的基线血小板计数最多25％，例如在低于受试者的基线血小板计数20％以内、15％以内、10％以内或5％以内。在一些实施方案中，将预定的阈值血小板计数选择为基线血小板计数的75％或更高的水平，例如基线血小板计数的80％或更高、85％或更高、90％或更高或95％或更高。

通常，基线血小板计数是在开始MMB治疗前一周内确定的，其中患者在开始MMB治疗前至少两周未用先前的JAK抑制剂疗法进行治疗。先前的JAK抑制剂疗法(例如RUX疗法)可能影响正在治疗的受试者的血小板计数，因此会使在不进行治疗的情况下的受试者的预期血小板计数产生偏差。

施用治疗有效稳定剂量的治疗期间可以是延长的时间期间。在一些实施方案中，不降低剂量的数周是8周或更多，例如10周或更多。在一些实施方案中，不降低剂量的数周是12周或更多。在一些实施方案中，不降低剂量的数周为24周或更多(例如多于24周)，例如28周或更多，32周或更多，36周或更多，40周或更多，44周或更多，48周或更多，52周或更多，或甚至更多。在一些实施方案中，不降低剂量的治疗期间为1年或更长，例如2年或更长，3年或更长，4年或更长，5年或更长，6年或更长，7年或更长或8年或更长。

在一些实施方案中，在治疗期间受试者的血小板计数保持高于50x10

在一些实施方案中，所述受试者是已经被鉴定或诊断为患有或处于骨髓增生性肿瘤(MPN)的风险中的受试者。“骨髓增生性疾病”和“骨髓增生性肿瘤(MPN)”，尤其是真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)和骨髓纤维化(MF)，是多种多样但相互关联的多能造血干细胞克隆疾病组，共享一系列生物学、病理学和临床特征，包括一个或多个髓样来源细胞的相对过度生产、体外生长因子非依赖性集落形成、骨髓细胞过多、髓外造血、脾脏和肝肿大以及血栓和/或出血性素质。已经建立了骨髓增生性肿瘤研究和治疗的国际工作组(IWG-MRT)以描述和定义这些病症(参见例如Vannucchi等人，CA Cancer J.Clin.,2009,59:171-191)。

可以利用任何方便的方法鉴定或诊断将是根据本方法候选治疗的受试者。患有MPN并且尤其是MF(例如PMF)的受试者(尤其是人类患者)可以使用例如上述IWG-MRT标准的方法进行鉴定。一些MPN与失调的JAK1和JAK2信号传导相关。处于特定形式MPN“风险”的受试者是患有疾病早期形式的受试者，例如可以包括具有其遗传标记的受试者，例如与PV(>95％)、ET(60％)和PMF(60％)相关的JAK2V617F等位基因。如果受试者已经表现出较早阶段的症状，则也被认为是处于MPN形式的“风险”。

在某些实施方案中，在受试者中诊断出的MPN是骨髓纤维化(MF)。骨髓纤维化意味着包括原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后MF(PV后MF)和特发性血小板增多症后MF(ET后MF)。可以根据世界卫生组织(WHO)2016标准对PMF进行诊断。可以根据国际工作组-骨髓增生性肿瘤研究和治疗(IWG-MRT)标准确认PV/ET后MF的诊断。

在某些情况下，受试者被分类为患有中或高风险MF。骨髓纤维化的受试者可分为存活率缩短风险为低、中-1、中-2或高，中位生存时间分别约为11、8、4和2年。可以根据表1中汇总的标准对受试者进行分类。参见例如Cervantes等人(“New prognostic scoringsystem for primary myelofibrosis based on a study of the InternationalWorking Group for Myelofibrosis Research and Treatment.”Blood.2009；113:2895–2901)。也可以根据以下实现MF患者的风险分层：国际预后评分系统(IPSS)(参见Cervantes等人)、动态IPSS(DIPSS)(参见Passamonti等人“A dynamic prognostic model topredict survival in primary myelofibrosis:a study by the IWG-MRT(International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research andTreatment)”Blood 2010；115：1703–1708)、DIPSS plus(Gangat等人“DIPSS plus:arefined Dynamic International Prognostic Scoring System for primarymyelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype,platelet count,and transfusion status”，J.Clin.Oncol.,2011；29:392–397)和突变增强的IPSS(MIPSS)(Vannucchi等人，“Mutation-enhanced International PrognosticScoring System(MIPSS)for primary myelofibrosis:an AGIMM&IWG-MRT project[abstract]”,Blood.2014；124：405)。

表1：MF患者的风险分层。参见Harrison等人Leukemia&Lymphoma,2016Vol.57,No.10,2259–2267的表1。

NR：未达到。

在某些实施方案中，根据本发明方法靶向治疗的患者被鉴定为患有骨髓纤维化并且是有症状的。有症状的患者是显示疾病的一种或多种症状的患者。有症状的患者可以使用骨髓增生性肿瘤-症状评估表(MPN-SAF)总症状评分(TSS)指南进行评估。参见例如Gwaltney C、Paty J、Kwitkowski VE等的Development of a harmonized patient-reported outcome questionnaire to assess myelofibrosis symptoms in clinicaltrials.Leukemia Research.2017。在一些实施方案中，有症状的骨髓纤维化患者是被鉴定为具有6或更高，例如7或更高、8或更高、9或更高或10或更高的总症状评分(TSS)分数。

本方法可以用作感兴趣的MPN的一线治疗。在某些情况下，MPN是骨髓纤维化。根据本公开内容的方法治疗的患者可以未接受过Janus激酶抑制剂(JAKi)疗法。还提供了二线治疗方法。在某些实施方案中，根据本公开的方法治疗的患者先前已经用JAK抑制剂治疗。在特定的实施方案中，JAK抑制剂是鲁索替尼(RUX)。在特定的实施方案中，JAK抑制剂是菲卓替尼。在某些情况下，先前接受治疗的患者对Janus激酶抑制剂(例如RUX或菲卓替尼)的反应不足，或不能从中获得充分的益处，或者对其不能耐受。在一些实施方案中，对先前疗法(例如，用RUX或菲卓替尼)未反应或停止反应的患者根据本公开内容的方法进行治疗。在某些情况下，受试者没有从先前的治疗中获得任何有益的或期望的临床结果，例如，通过主要或次要终点确定的。

在某些实施方案中，受试者或患者是以下患者(i)尚未接受该疾病的任何治疗(即，幼稚的)，(ii)已经接受过先前的治疗(例如，JAKi，例如RUX或菲卓替尼)并且不能耐受该疾病的先前治疗；或(iii)无法从先前的治疗(例如JAKi，例如RUX)中获得足够的益处、对其没有反应或对其抵抗或复发。在特定的实施方案中，患者不能从先前的治疗(例如，JAKi，例如RUX或菲卓替尼)中获得足够的益处，因为必要的剂量减少(例如，由于不良事件)导致较少的治疗益处。

“治疗(treatment或treating)”是获得包括临床结果在内的有益或期望结果的方法。有益或期望的临床结果可包括以下一项或多项：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状或表现，和/或减轻疾病或病症的程度)；b)减慢或阻止与疾病或病症相关的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展和/或预防或延迟疾病或病症的扩散(例如转移))；c)缓解疾病，即引起临床症状消退(例如，改善疾病状态，缓解或改善一种或多种症状或表现，部分或全部缓解疾病或病症，增强另一种药物的疗效，延缓疾病的进展，提高生活质量和/或延长生存期；和/或d)改善或稳定或预防一个或多个临床终点(例如，如本文所述)的下降，包括但不限于输血非依赖性、从输血依赖性转为非依赖性、总症状评分(TSS)、脾反应(SRR)和贫血改善。

作为一种慢性疾病，MF的特点是疾病负担高、疾病并发症多、生活质量(QoL)降低和生存期缩短。患有该疾病的患者经历各种各样的症状，这些症状对他们的社交功能、体育活动、日常工作的独立性以及整体生产力产生负面影响。影响MF患者的最常见症状包括与全身炎症相关的全身症状，例如盗汗、发烧和体重减轻；继发于脾肿大的腹部症状，如腹部不适/疼痛、早饱、呼吸困难和腹泻；贫血症状，如疲劳；和继发于MF并发症的症状。疲劳(疲倦、劳累)已被确定为最常见和最严重的症状。

本公开的方面包括至少改善被鉴定为具有MPN的受试者的疾病的一种或多种症状或表现的方法。在一些情况下，MPN是骨髓纤维化，并且骨髓纤维化的一种或多种症状如本文所述。可改善的骨髓纤维化的症状包括但不限于疲劳、盗汗、发烧、恶病质、骨痛、瘙痒、体重减轻、腹胀和疼痛、早饱、呼吸困难和腹泻。该疾病的其他表现包括但不限于贫血、血小板减少和肝脾肿大。

特别令人感兴趣的是进行中的疾病的治疗，其中该治疗稳定或减轻了患者的不期望临床症状。预期的无进展生存时间可以数月至数年来衡量，这取决于预后因素，包括复发次数、疾病阶段和其他因素。延长的生存期包括但不限于至少1个月、大约至少2个月、大约至少3个月、大约至少4个月、大约至少6个月、大约至少1年、大约至少2年、大约至少3年或更长。

总生存期也可以数月至数年测量。患者的症状可保持不变或可减轻。术语“有效量”是指可有效引发期望的生物学或医学反应的量，包括当施用于受试者以治疗疾病时足以对疾病进行这种治疗的化合物的量。有效量将根据化合物、疾病及其严重程度以及要治疗的受试者的年龄、体重等而变化。有效量可以包括量的范围。

术语“受试者”和“患者”可互换使用，是指已经或将成为治疗、观察或实验对象的动物，例如哺乳动物(包括人)。本文所述的方法可用于人类治疗和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一个实施方案中，受试者是人。可以使用本公开的方法治疗多种其他哺乳动物。例如，可以治疗的哺乳动物包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其他牛、羊、马、犬、猫、啮齿动物或鼠类。

“有需要的人”是指可能患有或怀疑患有将从某种治疗中受益的疾病或病症的人；例如，用根据本申请的化合物治疗。术语“有需要的受试者”或“有需要的患者”是指可能患有、被诊断或被怀疑患有将从本文所述的治疗中受益的疾病、病症或病状的受试者或患者。

化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物的术语“治疗有效量”是指当施用于受试者时足以实现治疗的量，例如足以提供治疗益处，例如一种或多种更多症状改善或疾病进展减慢。治疗有效量可以根据受试者和所治疗的疾病或病状、受试者的体重和年龄、疾病或病状的严重程度以及施用方式而变化，其是可以容易地确定的。

可以使用本文所述的任何合适的方式，每天施用一次、两次、三次或四次本申请的化合物或其组合物。此外，用MMB的施用或治疗可持续数天；例如，对于一个治疗周期，通常的治疗将持续至少7天、14天或28天。治疗周期是众所周知的，并且经常在周期之间交替约1至28天、通常约7天或约14天的休息期间。在其他实施方案中，治疗周期也可以是连续的。

在确定的受试者的治疗中，MMB化合物的合适单位剂量通常为每天每kg患者体重约0.01至500mg，其可以单剂或多剂施用。剂量水平为每天约0.1至约250mg/kg；例如每天约0.5至约100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01至250mg/kg、每天约0.05至100mg/kg或每天约0.1至50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg。合适的单位剂量通常将在10至500mg的范围内，例如50-400mg，例如100、150、200、250或300mg。对于口服施用，组合物优选以包含1.0至1000毫克活性成分的片剂形式提供，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分。为了治疗功效和/或对要治疗的患者的剂量进行症状调节，可以选择剂量为例如在这些范围中的任一个内的任何剂量。化合物优选每天施用1-4次，优选每天一次或两次。

应当理解，对于任何特定患者而言，具体的剂量水平和给药频率可以改变，并且取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定疾病的严重程度以及接受治疗的宿主。

在本主题方法的一些实施方案中，本文所述的MMB化合物的治疗有效量是50mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量。在某些情况下，治疗有效量为100mg/天至300mg/天，例如100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天或300mg/天。在某些情况下，治疗有效量在50mg/天至200mg/天之间，例如50mg/天、100mg/天、150mg/天或200mg/天。在本方法的一些实施方案中，治疗有效量为200mg/天。施用可以是口服。在某些情况下，施用是每天一次。在某些情况下，施用是BID，例如以等分剂量。在某些情况下，MMB与食物一起施用。在某些情况下，MMB不与食物一起施用。

对于不能口服摄入片剂的患者，治疗有效量的MMB化合物可以通过另一种途径施用，例如通过鼻胃管。

通过实践本主题方法而产生的MMB疗法的改善结果可表现为一种或多种临床终点(例如，如本文所述)的改善，例如贫血反应、脾脏反应和/或症状反应。“贫血反应”是指患者的血红蛋白水平升高或依赖输血变成不依赖输血的患者。期望地，实现了0.5g/dL的血红蛋白的最低增加，例如1.0g/dL、1.5g/dL或2.0g/dL，持续至少8周，这是国际工作组(IWG)共识标准规定的改善水平。但是，血红蛋白的较小但在医学上仍然有意义的增加也被认为在术语“贫血反应”之内。“输血非依赖性”是一种贫血终点，并且是指在12周期间内不需要RBC输注并且在12周期间内血红蛋白水平不低于8g/dL至8.5g/dL的受试者。在一些实施方案中，输血非依赖性的12周期间是24周研究期间的后12周。在研究的第24周红细胞(RBC)输血非依赖率是指在第24周时具有输血非依赖性的受试者所占的比例，不包括与临床上明显出血相关的病例。

“脾脏反应”是指通过在体检期间触诊先前可触及的脾脏或通过诊断成像评估的患者脾脏尺寸的减小。IWG共识标准规定，在基线(治疗前)至少10cm的脾脏或在基线在左肋缘以下5厘米以上可触摸的脾脏变得不可触及的可触及脾肿大(脾扩大)至少减少50％。然而，更小的减少也被认为在术语“脾脏反应”之内。可以通过触诊评估脾肿大。脾脏的大小和体积也可以通过超声、CT或MRI等诊断成像来测量。在某些情况下，以头尾长度，正常脾脏大小被认为约为11.0cm。

“症状反应”或“症状的反应”是指与在治疗(例如，如本文所述)开始时或之前确定的基线TSS相比，患者的平均每日TSS降低至少50％。

在本文所述的方法中，莫美替尼或其药学上可接受的盐以治疗有效量施用。

莫美替尼(MMB)是JAK(JAK1和JAK2)和ACVR1的抑制剂，也被称为N-(氰基甲基)-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺或CYT-0387，并且式I的结构：

“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其保留基础化合物的生物学有效性和性质，并且在生物学上或其他方面不是不期望的。MMB可以作为酸加成盐存在。碱性药物的药学上可接受的酸加成盐可以使用无机酸和有机酸制备。可用于与MMB反应形成药学上可接受的盐(酸加成盐)的酸及其制备方法是技术人员已知的。如果MMB以酸加成盐的形式存在，则可以通过碱化该酸盐的溶液获得MMB游离碱。通过溶剂和MMB化合物的相互作用形成溶剂化物。本文所述的MMB化合物的盐的溶剂化物也用于本文所述的方法的特定实施方案中。在某些情况下，MMB化合物溶剂化物是水合物。

本文公开的方法的实施方案使用莫美替尼或其溶剂化物或水合物的任何方便的酸加成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，莫美替尼化合物是盐酸盐。在某些实施方案中，用于本发明方法的化合物盐酸盐是式II的单盐酸莫美替尼：

在某些实施方案中，单盐酸莫美替尼是无水的。在某些实施方案中，单盐酸莫美替尼是水合物，例如一水合物。

在特定的实施方案中，所使用的盐酸莫美替尼盐是式III的二盐酸莫美替尼：

在某些实施方案中，二盐酸莫美替尼是无水的。在某些实施方案中，二盐酸莫美替尼是水合物，例如二盐酸莫美替尼一水合物。

本文描述的方法的实施方案使用莫美替尼的任何结晶盐形式，包括但不限于WO2015191846中描述的那些形式，其公开内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，莫美替尼的结晶盐形式被称为化合物的多晶型物形式。

在一些实施方案中，使用的MMB化合物是晶型II的二盐酸莫美替尼一水合物。晶型II的特征在于以下一个或多个参数。晶型II可以用在T＝100°K时具有以下晶胞参数的晶体表征：a＝10.2837(6)A、b＝10.4981(6)A、c＝11.5143(7)A、a＝83.297(2)°、β＝87.649(2)°、γ＝67.445(2)°和三斜P-1空间群。晶型II可以通过基本上如图19所示的X射线粉末衍射(XRPD)图案表征。晶型II可以通过具有在7.7°、19.3°、24.0°、25.7°和29.6°2-θ+0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案表征。晶型II可以通过基本上如图22所示的差示扫描量热法(DSC)图表征。晶型II的特征可以在于基本如图28所示的动态蒸气吸附(DVS)图，或者在于基本如图25所示的热重分析(TGA)。

在一些实施方案中，所使用的MMB化合物为晶型I的无水单盐酸莫美替尼。晶型I的特征在于如下的一个或多个参数。晶型I可以通过基本上如图20所示的X射线粉末衍射(XRPD)图案表征。晶型I可以通过在13.5°、20.9°、26.1°、26.6°和28.3°2-θ+0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(“XRPD”)图案表征。晶型I可以通过基本上如图23所示的差示扫描量热法(DSC)图表征。晶型I可以通过基本上如图26所示的TGA表征。

在一些实施方案中，所使用的MMB化合物为晶型III的无水单盐酸莫美替尼。晶型III的特征在于以下一个或多个参数。晶型III可以通过基本上如图21所示的X射线粉末衍射(XRPD)图案表征。晶型III可以通过具有在12.7°、14.6°、17.8°、19.7°和23.3°2-θ+0.2°2-θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。晶型III可以通过基本上如图24所示的差示扫描量热法(DSC)图表征。晶型III可以通过基本上如图27所示的TGA表征。

在一些实施方案中，使用的MMB化合物是二盐酸莫美替尼无水形式IV(MMB形式IV)。晶型IV的特征在于以下一个或多个参数。晶型III可以具有在5.5°、10.1°、14.9°、25.1°和26.6°2-θ+0.2°2-θ处具有峰的XRPD图。

出于所有目的，通过引用将以下专利申请并入本文，包括但不限于其中描述的MMB的使用：2008年3月12日提交的PCT/AU2008/000339；和2011年11月29日提交的国际申请PCT/AU2011/001551；和2015年6月11日提交的国际申请PCT/US2015/035316；和2017年8月8日提交的国际申请PCT/US2017/045957。

MMB化合物通常以药物组合物的形式施用。本文公开的方法的实施方案包括施用药物组合物，其包含本文公开的MMB化合物或其药学上可接受的盐，或溶剂化物或水合物以及选自载体、佐剂和赋形剂的一种或多种药学上可接受的媒介物。

药物组合物可以单剂量或多剂量施用。药物组合物可以通过各种方法施用。在某些实施方案中，药物组合物通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部或作为吸入剂施用。

口服施用是本文所述的MMB化合物的目前优选施用途径。在当前优选的实施方案中，本文所述的MMB的形式或组合物使用药学上可接受的载体配制用于口服施用。配制用于口服施用的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、扁囊剂、糖衣丸、锭剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、酏剂、混悬剂或散剂的形式。

施用可以通过例如胶囊或肠溶衣片剂进行。在制备包含本文所述的MMB化合物或其药学上可接受的盐，或溶剂化物或水合物的药物组合物中，通常将活性成分用赋形剂稀释和/或封闭在可以是胶囊、密封小袋、纸或其他容器形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以呈固体、半固体或液体材料的形式，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、散剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(以固体或液体介质形式)、软膏剂(其包含例如至多10重量％的活性化合物)、软和硬明胶胶囊、无菌注射液和无菌包装粉末的形式。

为了制备固体组合物，例如片剂，可以将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预制组合物，该组合物包含以上式中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的均相混合物。当将这些预制组合物称为均相时，活性成分可以均匀地分散在整个组合物中，从而可以容易地将组合物细分为同等有效的单位剂型，例如片剂和胶囊剂。可以将本文所述的MMB化合物的片剂包衣或以其他方式混合以提供剂型，该剂型具有延长作用的优点，或保护胃免受酸性条件的损害。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组分，后者为在前者上的包封形式。这两种组分可以由肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗胃中的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。

本文所述的针对任何特定受试者的MMB化合物的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用时间、施用途径以及排泄率、药物组合以及接受治疗的受试者中特定疾病的严重程度。例如，剂量可以表示为每千克受试者体重的MMB化合物的毫克数(mg/kg)。约0.01至200mg/kg的剂量可能是合适的。在一些实施方案中，约0.01至150mg/kg可能是合适的。在其他实施方案中，0.05至100mg/kg的剂量可能是合适的。当调整大小广泛相异的受试者之间的剂量时(例如在儿童和成人中同时使用该药物或将非人类受试者(例如狗)的有效剂量转化为适用于人类受试者的剂量时发生的)，根据受试者的体重进行标准化特别有用。

药学上可接受的媒介物包括载体、佐剂和赋形剂，例如惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。

术语“载体”是指与MMB化合物一起施用的稀释剂或填充剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂和其他赋形剂和媒介物。在本文所述方法中施用的剂型中有用的载体的实例包括但不限于单硬脂酸铝，硬脂酸铝，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，交聚维酮，异硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，羟乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟甲基纤维素，羟二十八醇羟基硬脂酸酯，羟丙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乳糖，乳糖一水合物，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素，泊洛沙姆124，泊洛沙姆181，泊洛沙姆182，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆407，聚维酮，二氧化硅，胶体二氧化硅，硅氧烷，硅氧烷粘合剂4102和硅氧烷乳液。然而，应理解，选择用于本公开内容提供的药物组合物的载体以及此类载体在组合物中的量可以根据配制方法(例如干法制粒配制、固体分散配制)而变化。

术语“稀释剂”或“填料”通常是指在递送前用于稀释MMB化合物的物质。稀释剂也可以用来稳定化合物。稀释剂的实例可以包括淀粉、糖、二糖、蔗糖、乳糖、多糖、纤维素、纤维素醚、羟丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、脱水磷酸氢钙、甘露醇、微晶纤维素和正磷酸钙。

术语“崩解剂”通常是指一种物质，其在加入到固体制剂后，在施用后促进其分解或崩解，并允许尽可能有效地释放活性成分以使其迅速溶解。崩解剂的实例包括玉米淀粉、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预胶化淀粉和藻酸。

术语“沉淀抑制剂”通常是指防止或抑制活性剂沉淀的物质。沉淀抑制剂的一个实例包括羟丙基甲基纤维素。

术语“表面活性剂”通常是指降低两种液体之间或液体与固体之间的表面张力的化合物。表面活性剂的实例包括泊洛沙姆和月桂基硫酸钠。

术语“助流剂”通常是指用于片剂和胶囊制剂中的物质，以改善片剂压制过程中的流动性并产生抗结块作用。助流剂的实例包括胶体二氧化硅、滑石粉、热解法二氧化硅、淀粉、淀粉衍生物和膨润土。

术语“粘合剂”通常是指可用于将载体的活性成分和惰性成分粘合在一起以保持内聚和离散部分的任何药学上可接受的膜。粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、乙基纤维素、明胶和聚乙二醇。

术语“润滑剂”通常是指被添加到粉末混合物中以防止压实的粉末块在压片或封装过程中粘附到设备上的物质。润滑剂可以在压片过程中帮助药片从模具中弹出，并可以改善粉末流动性。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂富马酸钠或滑石粉；和增溶剂，例如脂肪酸，包括月桂酸、油酸和C

术语“抗氧化剂”通常是指抑制其他物质氧化的物质。在本发明的某些实施方案中，将抗氧化剂添加到药物组合物中。抗氧化剂的实例包括乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、硫代甘油、巯基乙醇酸、生育酚(维生素E)、D-a生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)和没食子酸丙酯。在某些实施方案中，抗氧化剂是没食子酸丙酯。

在一些实施方案中，药物组合物包含二盐酸MMB一水合物形式II和选自丁基化羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸和没食子酸丙酯的抗氧化剂。在特定的实施方案中，药物组合物包含二盐酸MMB一水合物形式II和抗氧化剂没食子酸丙酯。抗氧化剂可以足以防止、抑制和/或减少MMB活性成分(例如MMB形式II)的降解的量存在。举例来说，抗氧化剂可以按重量计约0.001、约0.002％、约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.5％或约1％的量存在于药物组合物中。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.001％、约0.01％、约0.1％、约0.2％、约0.5％或约1％的没食子酸丙酯。在特定实施方案中，药物组合物包括二盐酸MMB一水合物形式II和约0.2％的没食子酸丙酯。

在某些方面，药物组合物包含MMB化合物活性剂(例如，二盐酸MMB一水合物形式II)和(a)-(e)中的一种或多种：a)至少一种稀释剂；b)至少一种崩解剂；c)至少一名助流剂；d)至少一种润滑剂；和e)至少一种抗氧化剂。

在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种或至少两种稀释剂。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或两种稀释剂。在特定实施方案中，稀释剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、右旋糖、蔗糖、ludiflash、F-熔体、advantose、GalenlQ及其任何混合物。在一个实施方案中，稀释剂是甘露醇、微晶纤维素或其混合物。

在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种崩解剂。在某些实施方案中，药物组合物包含一种崩解剂。在具体的实施方案中，崩解剂是淀粉羟乙酸钠。在一个实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在另一个实施方案中，崩解剂是交聚维酮。

在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种助流剂。在某些实施方案中，药物组合物包含一种助流剂。在一实施方案中，助流剂是胶体二氧化硅。

在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种润滑剂。在某些实施方案中，药物组合物包含一种润滑剂。在一实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。

在特定的实施方案中，药物组合物包含二盐酸MMB一水合物形式II、至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂和至少一种抗氧化剂。在进一步的实施方案中，至少一种稀释剂是微晶纤维素，至少一种崩解剂是淀粉羟乙酸钠，至少一种助流剂是胶体二氧化硅，至少一种润滑剂是硬脂酸镁，并且至少一种抗氧化剂是没食子酸丙酯。在又进一步的实施方案中，至少一种稀释剂是乳糖，至少一种崩解剂是淀粉羟乙酸钠，至少一种助流剂是胶体二氧化硅，至少一种润滑剂是硬脂酸镁，并且至少一种抗氧化剂是没食子酸丙酯。

在其他实施方案中，药物组合物包含二盐酸MMB一水合物形式II、至少两种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂和至少一种抗氧化剂。在又其他实施方案中，至少两种稀释剂是微晶纤维素和乳糖，至少一种崩解剂是淀粉羟乙酸钠，至少一种助流剂是胶体二氧化硅，至少一种润滑剂是硬脂酸镁，并且至少一种抗氧化剂是没食子酸丙酯。

在某些实施方案中，药物组合物包括MMB化合物，其至少约80％是二盐酸MMB一水合物形式II。在进一步实施方案中，药物组合物包括MMB化合物，其至少约85％是二盐酸MMB一水合物形式II。在还进一步实施方案中，药物组合物包括MMB化合物，其至少约90％是二盐酸MMB一水合物形式II。在又进一步实施方案中，药物组合物包括MMB化合物，其至少约95％是二盐酸MMB一水合物形式II。在具体实施方案中，药物组合物包括MMB化合物，其至少约97％是二盐酸MMB一水合物形式II。在其他实施方案中，药物组合物包括MMB化合物，其至少约98％是二盐酸MMB一水合物形式II。在又其他实施方案中，药物组合物包括MMB化合物，其至少约99％是二盐酸MMB一水合物形式II。在还其他实施方案中，药物组合物包括MMB化合物，其至少约99.5％是二盐酸MMB一水合物形式II。在具体实施方案中，药物组合物包括MMB化合物，其至少约99.9％是二盐酸MMB一水合物形式II。

应该理解，药物组合物包括本文详述的药学上可接受的载体，就像药学上可接受的载体的各种和每种组合都被具体地和单独地列出一样。

在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为受试者(例如人类受试者和其他哺乳动物)的单一剂量的物理上离散的单位，每个单位包含预定量的MMB化合物活性物质，其经计算可产生所需的治疗效果，并与合适的药物载体结合。

在进一步实施方案中，单位剂型包括二盐酸MMB一水合物形式II。在一些实施方案中，单位剂型包括相当于以下范围的MMB游离碱的量的二盐酸MMB一水合物形式II：约10mg至约1000mg，约10mg至约800mg，约10mg至约700mg，约10mg至约500mg，约10mg至约400mg，约10mg至约300mg，约10mg至约250mg，约10mg至约200mg，约10mg至约150mg，约10mg至约100mg，约10mg至约50mg，约50mg至约1000mg，约50mg至约800mg，约50mg至约700mg，约50mg至约500mg，约50mg至约400mg，约50mg至约300mg，约50mg至约250mg，约50mg至约200mg，约50mg至约150mg，约50mg至约100mg，约100mg至约1000mg，约100mg至约800mg，约100mg至约700mg，约100mg至约500mg，约100mg至约400mg，约100mg至约300mg，约100mg至约250mg，约100mg至约200mg，约150mg至约300mg，约150mg至约250mg，约150mg至约200mg，约200mg至约300mg，约200mg至约250mg或约200mg至约300mg。

在本发明的某些实施方案中，单位剂型包括至少一种药学上可接受的载体。在其他实施方案中，单位剂型包含二盐酸MMB一水合物形式II、至少两种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂和至少一种抗氧化剂。在又进一步实施方案中，单位剂型包括约36％至44％的二盐酸MMB一水合物形式II；约44％至58％的稀释度；约4％至8％的崩解剂，约0.25％至0.75％的助流剂，约1.2％至1.8％的润滑剂和约0.1％至0.5％的抗氧化剂。在又其他实施方案中，至少两种稀释剂是微晶纤维素和乳糖，至少一种崩解剂是淀粉羟乙酸钠，至少一种助流剂是胶体二氧化硅，至少一种润滑剂是硬脂酸镁，并且至少一种抗氧化剂是没食子酸丙酯。在又进一步实施方案中，单位剂型包括约36％至44％二盐酸MMB一水合物形式II；约30％至38％的微晶纤维素；约14％至20％的乳糖，约4％至8％的淀粉羟乙酸钠，约0.25％至0.75％的胶体二氧化硅，约1.2％至1.8％的硬脂酸镁，约0.1％至0.5％的没食子酸丙酯。

本文所述的药物组合物可以使用任何常规方法制造，例如但不限于混合、溶解、制粒、制糖衣药丸、沥干、乳化、包囊、包埋、熔融纺丝、喷雾干燥或冻干方法。技术人员会认识到通过常规配制制备片剂的合适方法和技术。制备用于压制成片剂的粉末的示例性方法和技术包括干法制粒或湿法制粒。干法制粒通常是指不使用液体溶液形成颗粒的过程，而湿法制粒通常是指将液体溶液添加到粉末中进行制粒的过程。

本公开的方面包括使用MMB作为二线疗法来治疗受试者的MPN的方法(例如，如本文所述)。在一些实施方案中，受试者已经用先前的一线JAK抑制剂疗法例如鲁索替尼或菲卓替尼治疗。下面提供SIMPLIFY 1和2临床试验的常规鲁索替尼疗法的更多详细信息。

鲁索替尼通常以等分剂量BID施用。骨髓纤维化患者的推荐剂量范围是10倍范围，从每天两次高剂量25mg到每天一次低剂量5mg。鲁索替尼的推荐起始剂量基于血小板计数，对于治疗前血小板计数为100至200x10

对于血小板计数为100×10

如果血小板计数如表5和表6所述减少，则考虑减少鲁索替尼的剂量，目的是避免因血小板减少症的剂量中断。

对于血小板计数为50×10

应该理解，本发明不限于所描述的特定实施例，因为它们当然可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而无意是限制性的，因为本发明的范围仅由所附权利要求书限定。

在提供数值范围的情况下，应理解，除非上下文另有明确规定，否则在本发明内包括了在该范围的上限和下限之间的每个中间值，至下限单位的十分之一，以及在该所述范围中的任一其他所述的或中间的值。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也包括在本发明内，但要遵守所述范围内的任何明确排除的限制。当所述范围包括一个或两个极限时，排除那些所包括的极限中的一个或两个的范围也包括在本发明中。

本文提供了某些范围，其中数值之前带有术语“约”。术语“约”在本文中用于为其后的确切数字以及与该术语后的数字接近或近似的数字提供文字支持。在确定数字是否接近或近似于具体列举的数字时，接近或近似的未列举数字可以是这样的数字，在给出数字的上下文中，该数字提供了具体列举的数字的基本等同形式。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管类似于或等同于本文描述的那些方法和材料的任何方法和材料也可以用于本发明的实践或测试中，但是现在描述代表性的说明性方法和材料。

必须注意，如在说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数对象，除非上下文另有明确规定。还应注意，权利要求书可以被撰写为排除任何可选要素。因此，该陈述旨在作为与权利要求要素的叙述结合使用诸如“仅”、“只有”等排他性术语或使用“负性”限制的引用基础。

本说明书中引用的所有出版物和专利均通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物或专利均被具体地和单独地指出通过引用并入本文一样，并通过引用并入本文以公开和描述与引用出版物相关的方法和/或材料。任何出版物的引用均是因为其在申请日之前公开，并且不应解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于该出版物。此外，提供的出版日期可能与实际出版日期有所不同，实际出版日期可能需要独立确认。

对于本领域技术人员而言，在阅读本公开后将显而易见的是，本文描述和示出的每个单独的实施方案具有离散的组分和特征，其可以容易地与其他几个实施方案中的任何一个的特征分离或组合在一起，而不会脱离本发明的范围或精神。可以以事件的叙述顺序或逻辑上可能的任何其他顺序执行任何叙述的方法。

实施例

以下是用于执行本发明的具体实施方案的实施例。所提供的实施例仅用于说明目的，而无意以任何方式限制本发明的范围。已经努力确保所使用的数字(例如，数量、温度等)的准确性，但是，当然应该允许一些实验误差和偏差。

莫美替尼(MMB)是一种被开发用于治疗骨髓纤维化(MF)的JAK1、JAK2和ACVR1的有效的、选择性的、口服生物可利用的小分子抑制剂。但是，在MF的一线和二线治疗的两项三期临床试验(SIMPLIFY-1和-2)中，MMB无法都满足SIMPLIFY-1中TSS反应的预定义次要终点和SIMPLIFY-2中SRR的主要终点。

在SIMPLIFY-1试验(NCT01969838)中，研究了MMB和鲁索替尼(RUX)在未接受JAK抑制剂治疗且血小板计数≥50x 10

在SIMPLIFY-2试验(NCT02101268)中，在先前曾使用鲁索替尼(RUX)治疗的具有骨髓纤维化的贫血或血小板减少受试者中研究了MMB的疗效和安全性。通过脾脏反应、总症状评分(TSS)、红细胞输注率以及输注非依赖性或输注依赖性来衡量目的是证明MMB优于BAT的疗效。具体而言，针对已经和以前用(RUX)治疗(至少28天)的贫血或血小板减少性骨髓纤维化患者，在24周内研究了对MMB与最佳可用治疗(BAT)的反应，BAT主要是RUX(占患者的89％)，但可选地不进行任何治疗或其他标准干预措施，之后，所有患者都可以接受MMB延长治疗。试验中包括先前RUX治疗的患者，其需要输血或降低RUX剂量，并伴有3级血小板减少症、贫血和/或3级或更严重的出血，可触及的脾脏至少5cm且没有2级或更高的周围神经病变。所需的基线血小板计数没有下限。主要终点是与基线相比24周时脾脏体积至少减少了35％。

图8A-8B示出汇总了使用莫美替尼(MMB)治疗骨髓纤维化的两项完成的3期研究：SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2的参数的示意图。图8A：在先前未用JAKi治疗的一线人群中MMB的SIMPLIFY-1研究。对于SIMPLIFY-1，目标是不逊于鲁索替尼(RUX)(MMB：N＝215位受试者，RUX：N＝217位受试者)。图8B：先前用RUX治疗的贫血或血小板减少性受试者的二线人群的SIMPLIFY-2研究(对于RUX＝64％，输注红细胞(RBC)。RUX剂量调整：血小板减少＝21％；贫血/血肿＝35％)。对于SIMPLIFY-2，目标是优于最佳可用治疗(BAT)(MMB：N＝104位受试者，BAT：N＝52位受试者)。在SIMPLIFY-1和SIMPLIFY中：主要终点：24周时脾脏体积减少>＝35％。次要终点：24周时的总症状评分(TSS)反应。对RBC输注要求的影响。

Mesa等人报告了对SIMPLIFY-1试验结果的初步分析(SIMPLIFY-1:A Phase IIIRandomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor–Naive Patients with Myelofibrosis”,J.Clinical Oncology 2017,35(34):3844-3850)。对SIMPLIFY-1试验数据的分析表明，在未接受JAKi的患者中，莫美替尼在脾脏大小减小方面不逊于RUX，从而达到了该研究的主要终点。然而，尽管在该研究中有证据表明莫美替尼在有症状患者中具有可证明的对症状的益处，但并未证明其总症状评分(TSS)反应的次要终点为非劣效性。与RUX相比，MMB治疗与增加的输注非依赖性率、减少的输注依赖率和减少的输注率相关，所有这些在名义上均具有统计学意义。

哈里森等人报道了SIMPLIFY-2试验结果(“Momelotinib versus best availabletherapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib(SIMPLIFY 2):a randomised,open-label,phase 3trial.”Lancet Haematol；第5卷第2期，2018年2月，第e73-e81页)。对SIMPLIFY-2试验数据的解释表明，在减少脾脏大小方面，莫美替尼并不优于BAT，因此该试验未能达到其主要终点。

尽管关键的次要终点在Harrison等人的分析中名义上是有意义的，但这些在分析终点的层次结构中不被认为具有统计学意义。通常，与BAT组患者相比，莫美替尼组患者的总症状评分(TSS)反应更高、输血更少、输血非依赖性更高、输血依赖性更低。由于在开始随机研究治疗之前未能允许或甚至准许停用鲁索替尼，使得初始分析变得复杂。由于不包括以前的鲁索替尼的强制冲洗，在这项研究中，对任一组受试者的脾脏反应的评估都不清楚。此外，未根据对于RUX的脾脏进展选择参加本研究的患者。

我们对SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2试验的数据进行了重新分析，发现莫美替尼在血小板计数为150x10

图31显示了在24周的双盲治疗阶段中SIMPLIFY 1研究中MMB对RUX受试者的平均(±标准误差)血小板计数图。RUX患者的平均血小板计数明显低于MMB患者的平均血小板计数。

图32示出了SIMPLIFY 1研究(意图治疗(ITT)分析)的MMB对RUX的双盲和开放标签治疗阶段随时间的平均(±标准误差)血小板计数图。

图33示出了针对MMB的随机和扩展治疗阶段相对于SIMPLIFY 2研究(意向治疗(ITT)分析)的最佳可用疗法(BAT)的随时间的平均(±标准误差)血小板计数图。

图31-33显示了SIMPLIFY 1研究中MMB与RUX受试者的平均血小板计数的图，表明用MMB治疗的受试者能够在治疗期间，例如在研究的24周双盲阶段中维持血小板水平。相比之下，RUX受试者显示血小板计数从基线显著降低，这在许多情况下可导致必要的剂量降低(例如，如本文所述)。因此MMB受试者处于较低的发生血小板减少症(例如3或4级血小板减少症)的风险，或较低的必须进行不期望的剂量减少的风险，因为他们在治疗期间能够在很大程度上维持血小板计数。

图32-33还说明了MMB在24周后从RUX切换到MMB后恢复血小板(反弹)的能力。

图34显示了在24周的双盲治疗阶段中，SIMPLIFY 1中研究的每周按组的平均每日剂量图。竖线代表接受各种剂量的受试者的比例。在整个研究过程中，绝大多数MMB受试者每天接受200mg的剂量。在RUX组中，不到一半的受试者接受标准的40mg/天(20mg BID)，近四分之一的受试者仅接受10mg/天(5mg BID)。

图35显示了在24周的随机治疗阶段中，SIMPLIFY 2中研究的每周按组的平均每日剂量图。竖线代表接受各种剂量的受试者的比例。在整个研究过程中，绝大多数MMB受试者每天接受200mg的剂量。在BAT组中，整个研究过程中最常见的剂量为20mg/天(10mg BID)，然后是10mg/天(5mg BID)。很少受试者(约10％)接受40mg/天(20mg BID)。

图34-35分别显示了SIMPLIFY 1或2试验的治疗患者的治疗剂量类别，表明在24周治疗期间RUX剂量下降(剂量减少)，MMB剂量水平相对稳定。

重新分析了在研究的MMB与RUX组中具有特定基线血小板计数的受试者亚组的SIMPLFY 1临床试验数据。

根据以下基线血小板计数(PLT)亚组，尤其是根据阈值PLT 150x10

表7-9中呈现的数据表明，总体而言，对于每种终点(TSS、SRR和第24周TI率)，对于亚组2(50x10

该分析表明，对于低血小板的患者(亚组2-3)，RUX降低或大大降低疗效(SRR、TSS、TI)；对于血小板<50K x 10

表10-12显示了根据对应于表7-9的基线血小板计数对SIMPLIFY 1的MMB组的数据的分析。表10-12中呈现的数据表明，总体而言，对于每种终点(TSS、SRR和第24周TI率)，在亚组2(50x10

与针对RUX患者显示的总体恶化反应相反，与所有患者的反应相比，亚组3和2的MMB受试者总体表现出稳定的疗效(例如，在24周的TSS和TI率)。

尽管亚组3的脾脏反应率(SRR)(表11)低于所有MMB患者和亚组2患者所确定的反应，但MMB的该亚组3的SRR率仍然高于该亚组的RUX。

图36示出了在SIMPLIFY 1研究中治疗的所有MMB或RUX患者在第24周时的脾脏反应率(SRR)相对于基线血小板计数亚组的图。水平条表示所有患者(所有得分)的平均反应的95％置信区间。

图37-38显示了在SIMPLIFY 1研究中治疗的有症状的(例如分别地，TSS为6或更大，或者10或更大)MMB或RUX患者的第24周与基线血小板计数亚组的脾反应率(SRR)的图。水平条表示所有患者(所有得分)的平均反应的95％置信区间。

图42-44显示了第24周输血依赖性至非依赖性的转化率的相似结果。图39-41显示了症状反应率(TSS)的类似结果。图45-47显示了在第24周的TI反应的类似结果。

这些图和表说明了与传统的鲁索替尼治疗相比，莫美替尼疗法可以为基线血小板计数为150x10

重新分析了在研究的MMB与BAT组中具有特定基线血小板计数的受试者亚组的SIMPLFY 2临床试验数据。

根据以下基线血小板计数(PLT)亚组，尤其是根据阈值PLT 150x10

从SIMPLIFY 2数据我们知道，无论血小板计数如何，包括血小板<50x10

SIMPLIFY 2研究总体较小的研究(

通常，表14的分析显示，除SRR外，对于所有终点，在基线血小板计数亚组<150x10

这些结果大致与上面针对SIMPLIFY 1显示的结果一致。然而，由于在较小的SIMPLIFY 2研究中数据固有的可变性，因此并未得出关于通过MMB治疗为低基线血小板计数亚组患者提供的临床益处的大小的结论。

莫美替尼对脾肿大的活性：26.5％SRR。莫美替尼对于脾脏在统计学上不逊于RUX(p＝0.011)。

RUX交叉后，莫美替尼显示出加深的脾脏反应。加深反应：在开放标签阶段(莫罗替尼组)任何时候，脾反应(SRR)为46.2％。RUX后益处：16.5％的受试者未对鲁索替尼产生脾脏反应，但在额外的莫美替尼治疗24周后(交叉组)的确达到了脾脏反应。

图9显示了中位数基线和中位数第24周平均症状评分的图，其被作为SIMPLIFY 1试验中构成总症状评分(TSS)的7种单独症状的每日症状评分的4周平均进行评估，表明莫美替尼提供了与鲁索替尼临床上可比的症状益处。莫美替尼和鲁索替尼以临床上可比的方式大大改善了相对于基线的所有症状(在SIMPLIFY-1中MMB略微缺失对RUX的总症状评分(TSS)非劣效性：28.4％vs.42.2％(非劣比例差0.00(-0.08，0.08)))。MMB的均值和中位数基线TSS高于RUX，表明由于缺乏分层，基线评分不平衡，并且这导致需要在MMB组中实现更大的绝对TSS降低，以实现反应。

图10显示在SIMPLIFY 1中开始MMB后患者中血红蛋白的快速和持续改善，和第24周后在随机分配至鲁索替尼的受试者中在过渡至莫美替尼后血红蛋白的类似快速和持续改善。

在SIMPLIFY 1试验中，莫美替尼对骨髓纤维化患者的耐受性良好。莫美替尼的贫血率为14％，RUX为38％。莫美替尼≥3级贫血率为6％，RUX为23％。

莫美替尼在SIMPLIFY-1中的总体安全性与鲁索替尼相当，并且血小板减少症和贫血的发生率大大降低。虽然不良事件(AE)的发生率是大致可比的，但莫美替尼相比于鲁索替尼，更少的患者经历AE并且更少的患者经历3级或4级AE。

无白血病生存期(LFS)和总体生存期(OS)趋势对莫美替尼比鲁索替尼(未达到mLFS/mOS)有利。

在二线患者中，与BAT(～90％鲁索替尼)相比，莫美替尼显示出明显的对症状的活性。统计学上显著的症状反应(p<0.001)：莫美替尼的TSS为26.2％，而最佳可用治疗(BAT)为5.9％。

相比于最佳可用治疗，LFS和OS趋势有利于莫美替尼。MMB的mOS为28个月。当与在鲁索替尼治疗后患者中报告的14个月的历史对照生存期(Newberry等人，2017Blood 130(9):1125-1131)相比，莫美替尼提供了显著的RUX后生存期。

莫美替尼对贫血和输血表现出不同的活性。在SIMPLIFY 1中，莫美替尼促进和维持66％的患者的输血非依赖性，而RUX的为49％。统计学上有意义的输血非依赖性(TI)率(p<0.001)。在SIMPLIFY 2中，莫美替尼消除了输血：基线时的输血依赖(TD)患者中32.8％在接受了莫美替尼后在第24周时为TI，与之相比，BAT的为3.7％。在SIMPLIFY 2中，莫美替尼促进并维持了输血非依赖性：在莫美替尼治疗第24周时，43％的患者为TI，与之相比，BAT的为21％。

SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2 3期研究表明，莫美替尼可维持输血非依赖性(TI)。

SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2 3期研究表明，莫美替尼可从输血依赖性转变为非依赖性(12周)：对于SIMPLIFY-1，≥12周的输血非依赖性率为49.1％。对于SIMPLIFY-2，≥12周的输血非依赖性率是46.6％。

SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2 3期研究表明，莫美替尼可从输血依赖性转变为非依赖性(8周)：对于SIMPLIFY-1，≥8周的输血非依赖性率为58.5％。对于SIMPLIFY-2，≥8周的输血非依赖性率是46.6％。

对12周/8周输血依赖性转化为非依赖性的发生率的研究的综合分析表明，≥12周的输血非依赖性率是44.1％，≥8周的输血非依赖性率是48.7％(来自SIMPLIFY-1、SIMPLIFY-2和‘1672(n＝152)的TD患者的合并TI反应率)。该汇总数据代表了中/高风险MF患者的连续性。

图11是说明莫美替尼在MMB施用后持续降低铁调素的图。翻译生物学2期研究(N＝41；GS-US-352-1672)。12周输血非依赖性(TI)反应率为34％，表明临床有效的机制，其中ACVR1活性和铁调素降低，铁和血红蛋白升高。

图13是莫美替尼治疗开始后铁和血红蛋白水平升高的说明性时间线。莫美替尼治疗降低铁调素，从而在2周内增加血清铁和转铁蛋白，向成红血细胞提供铁推注，以促进RBC成熟。随着红细胞生成的恢复，铁水平随后恢复正常，而血红蛋白、RBC和血小板在第24周内继续增加。

在翻译生物学研究中，我们确定了莫美替尼对血浆铁调素、铁存储和可利用性的标志物、促红细胞生成和炎症的影响，以探索莫美替尼对MF相关贫血和输血非依赖性的有利作用的机制。参见Oh等“Hepcidin Suppression by Momelotinib Is Associated WithIncreased Iron Availability and Erythropoiesis in Transfusion-DependentMyelofibrosis Patients”,Abstract#4282:Presented at ASH 60th Annual Meeting&Exposition:12月1-4,2018,San Diego,CA，其公开内容通过引用并入本文。

图12显示了探索性翻译生物学研究的示意图。人群：原发性MF(PMF)、真性红细胞增多症后MF(PV后MF)或特发性血小板增多症后MF(ET后MF)。需要MF疗法(研究者认为)。高风险或中-2(DIPSS)。基线时输血依赖性(TD)。[定义为在首次服用MMB之前的8周内输注≥4U红细胞(RBC)]。目标：探索性翻译生物学研究(MMB：N＝41位受试者)。目的：主要目的：确定接受莫美替尼治疗的MF的TD受试者的输血非依赖性反应率(TI；≥12周和≥8周)。次要目的：评估基线水平和铁代谢标志物的变化；评估JAK1/2的抑制；在患有MF的输血依赖性受试者中评估莫美替尼的药代动力学；并评估循环细胞因子和炎症标志物的变化。

图14显示了说明总体上以及对于MMB治疗的输血非依赖性应答者(TI-R)观察到的铁和血红蛋白水平增加的图。

主要终点：≥12周输血非依赖性率是34.1％。次要端点：≥8周的输血非依赖性率是39.0％。

TI-NR患者的贫血益处。在任何8周的时间里，在77.8％的病例中观察到TI-NR患者的输血负担减少(≥50％)(RBC单位；减少≥2单位)。

莫美替尼(MMB)是一种被开发用于治疗中和高风险骨髓纤维化(MF)的JAK1、JAK2和ACVR1的有效的、选择性的、口服生物可利用的小分子抑制剂。MF发病机制中不可或缺的全身性炎症导致ACVR1活性增加，其进而增加铁调素的分泌，导致铁稳态紊乱和铁限制性贫血(Ganz T.“Systemic Iron Homeostasis:,Physiol Rev.2013；93:1721–41；and LangdonJM,Yates SC,Femnou LK et al.“Hepcidin-dependent and hepcidin-independentregulation of erythropoiesis in a mouse model of anemia of chronicinflammation”,Am J Hematol.2014；89：470–9)。MMB对ACVR1的抑制在JAK抑制剂(JAKi)类中是独特的，导致铁调素的减少，恢复铁稳态和RBC的产生，并减轻贫血和输血依赖性(TD)。慢性进行性贫血是MF的关键特性特征；贫血和TD强烈预示着生存率降低(Pardanani A,Finke C,Abdelrahman RA,Lasho TL and Tefferi A.“Associations and prognosticinteractions between circulating levels of hepcidin,ferritin and inflammatorycytokines in primary myelofibrosis.”Am J Hematol.2013；88：312-6)。MMB是唯一具有有效ACVR1抑制活性的临床阶段JAKi，与导致恶化的鲁索替尼(RUX)相比，导致贫血改善。

先前报道了SIMPLIFY-1(S1)试验，一项双盲、主动控制的3期研究，其中432名患者接受了MMB或RUX随机治疗24周(Mesa RA,Kiladjian JJ,Catalano J V.et al.“Simplify-1:A phase III randomized trial of momelotinib versus ruxolitinib in januskinase inhibitor–

由于输血负担是临床医生和患者的重大关切，因此，为了更好地了解RBC输注的动态，我们利用各种新型贫血受益终点(包括输血前时间和时间内输血总强度)通过统计模型进一步检查了S1数据。计算了0和4次输血患者的比例，还进行了事件发生时间分析，检查了首次输血单位的时间和第五次输血单位的时间。由于输血通常包括2个单位，因此，输血的第五个单位实际上代表了第三次输血事件。输血单位的数量也被认为是复发事件，并在有和没有患者基线特征作为协变量的情况下进行了检查。最后，将基于对输血数据的零膨胀负二项(ZINB)分布拟合的混合模型用于在治疗组之间比较零输血负担的受试者比例和平均输血率。

在24周随机治疗期间不需要输注任何单位的患者比例的Kaplan-Meier估计，对于MMB和RUX分别为73％和46％(p<0.0001；图29)，而需要4个或更少的单位的患者比例分别为83％和62％(p<0.0001)。在检查作为复发事件输血的单位时，对于用或没用患者基线特征作为协变量的模型，接受MMB的患者的风险比约为接受RUX的患者的一半(HR 0.522；p<0.0001)。ZINB协变量模型表明，与RUX相比，MMB在开始的24周内将具有零单位输血的几率提高了9.3倍(p<0.0001)。

综上所述，所描述的新颖的动态和事件发生时间分析方法是对MF患者输血负担的标准量度的相关且有益的补充。这些分析的结果可以更详细地描述与RUX相比在未接受JAKi的患者的双盲研究中MMB的有区别的贫血益处。这些结果与SIMPLIFY研究的其他数据相结合证明，MMB能够解决MF的三个特征，即脾肿大、全身症状和贫血，从而使其与其他JAK抑制剂区别开来。

进行了一项随机、双盲、3期研究，用于评估莫美替尼(MMB)相比于达那唑(DAN)在先前用JAK抑制剂疗法治疗的有症状、贫血的原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)后骨髓纤维化或特发性血小板增多症(ET)后骨髓纤维化受试者中的活性(MOMENTUM试验)。评估了MMB在减少输血负担方面的益处。除了评估全身症状、脾肿大和贫血外，MOMENTUM还评估了贫血益处与患者报告的临床益处量度之间的关联。

莫美替尼(MMB)或二盐酸N-(氰基甲基)-4-(2(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺一水合物是活性成分。

主要目的：在之前已用批准的JAK抑制剂疗法治疗的患有PMF、PV后骨髓纤维化(MF)或ET后MF的受试者中，确定MMB相比于DAN的疗效，其是通过骨髓纤维化症状评估表v4.0(MFSAF)总症状评分(TSS)的改善评估的。

次要目的：

·比较第24周MMB相比于DAN对输血非依赖性(TI)状态的影响

·比较用MMB相比于DAN治疗的受试者的SRR

·比较用MMB相比于DAN治疗的受试者的RBC输注需求

·评估MFSAF TSS反应的持续时间

·评估第24周的TI状态持续时间

·比较MMB相比于DAN对贫血反应和输血要求的益处

·比较用MMB相比于DAN治疗的受试者在第24周相对于基线MFSAF TSS的变化

·表征MMB的安全性

·比较用MMB相比于DAN治疗的受试者的总生存期(OS)和无白血病生存期(LFS)

·评估MMB暴露(药代动力学[PK])与预后的关系

·方案定义的其他次要目的。

探索性目的：

·评估用MMB相比于DAN治疗的受试者的脾脏进展时间

·其他探索性终点。

试验设计：

这是一项随机、双盲研究，用于证实MMB相比于DAN在以前接受过批准的用于MF的Janus激酶(JAK)抑制剂治疗至少90天或如果JAK抑制剂治疗在8周内伴有≥4个单位的RBC输注需求或血小板减少症、贫血或血肿的3/4级不良事件(AE)则至少28天的受试者中有区别的临床益处。筛选时受试者必须是有症状的，MFSAF TSS≥10，并且是血红蛋白(Hgb)<10g/dL的贫血的。

对于在筛选时仍在进行JAK抑制剂治疗的受试者，JAK抑制剂治疗必须在至少1周的时间内逐渐缩小，然后是2周的非治疗间隔(在随机分组之前结束)。在进行随机分组之前，需要7天的基线期(BL1至BL7天)，在此期间捕获每日症状评分。对于已经逐渐减少和停用其先前的JAK抑制剂并开始该14天非治疗间隔的受试者，仅在1周非治疗间隔完成后开始7天基线期。研究治疗的第1天发生在随机分组后的3天内。

受试者口服自我施用他们的随机治疗，MMB加DAN安慰剂或DAN加MMB安慰剂。

只要有可能，受试者对随机治疗分配保持不知情。例如，为了能够做出允许哪些患者启动开放标签MMB的决定，随后必须是破盲法(unblinding process)。在完成所有第24周评估后，受试者可以选择在开放标签延长治疗期内接受MMB，但如果破盲法确认他们正在接受MMB，则在完成第24周之前中断盲研究治疗的受试者除外。在第24周之前，受试者与研究人员或指定人员讨论是否希望在第24周结束后接受开放标签MMB。除了较早从MMB组中止的受试者外，受试者可在以下时间点开始开放标签MMB，并继续治疗直至204周结束；a)如果他们完成了随机治疗期和所有第24周评估，则在第24周结束时；b)如果他们在第24周结束之前中止了DAN的治疗，但继续研究评估且未接受违禁药物，则在第24周结束时；c)如果他们符合确定的症状性脾脏进展的方案定义标准，则在随机治疗期间的任何时间。MMB的开放标签治疗可持续到204周结束。一旦受试者完成了至少48周的研究，就可进行过渡到MMB扩展研究(如果适用)。

在第24周结束时获得临床受益的随机接受DAN治疗的受试者可以继续进行开放标签DAN治疗，直至第48周。必须在第24周结束时决定是否继续使用DAN或过渡到MMB。

主要功效终点的分析发生在主要终点的结果对于所有受试者都是可以确定的时候，即每个受试者完成随机治疗期或退出的时候。包括筛查、随机治疗、开放标签扩展治疗、安全随访和生存随访期间在内的试验最长参与约为7年。在试验进行期间，数据监控委员会(DMC)审查临床试验的中期进展、安全性数据、关键疗效终点，并就继续进行研究向申办者提出建议。虽然将要求DMC就研究的未来进行向申办者提供建议，但申办者保留对研究各个方面的最终决策权。

在筛选和基线期之后，该试验以24周随机治疗期开始，在此期间收集数据以进行疗效的初步分析。受试者基于2：1(MMB加DAN安慰剂：DAN加MMB安慰剂)进行随机分组，按基线MFSAF TSS、左肋缘以下基线可触知脾脏长度、在随机分组前8周期间内输注的基线RBC单位和研究位点进行分层。

根据方案规定的标准，由于血小板减少、中性粒细胞减少、非血液学或其他毒性，可能会中断和/或减少盲治疗(MMB加安慰剂或DAN加安慰剂)。以减量剂量继续治疗比中止治疗更优选，但是，如果观察到疾病进展或毒性，研究者判断其损害了继续治疗的能力和/或特定于试验的安全继续治疗的特定程序，则中止研究治疗。按照方案或白血病转化定义的确诊为症状性脾脏进展的受试者，停止研究治疗。如果随机分配到DAN的受试者符合确认的症状性脾脏进展的方案定义标准，则在随机治疗期间可随时转换为MMB。

如果受试者中止治疗，则应尽一切努力按照事件时间表(包括输血记录、症状评估和患者报告的结果[PRO])继续所有试验评估，直至第24周结束，并进行随访程序，包括安全跟进探访和生存跟进评估。

仅当受试者或研究人员不可能或不能接受受试者在中止治疗后继续进行试验评估时，才应将受试者退出该试验。

方法：

在获得知情同意后，筛查活动开始。筛查评估包括针对有生育能力的女性的血清妊娠试验(WOCBP)，实验室测试(化学、具有差异的CBC和尿液分析)，病毒学筛查，包括疾病相关临床体征、生命体征的身体检查，12导联心电图(ECG)，动态国际预后评分系统(DIPSS或DIPSS-plus)疾病评估，以及东部合作肿瘤小组(EGOG)表现状态。在签署知情同意书(ICF)时开始记录AE和严重不良事件(SAE)。记录医疗史和用药史，包括在先前治疗期间的最后JAK抑制剂疗法疗程、最后一次脾脏体积测量以及最佳脾脏反应(根据IWG标准的反应、稳定疾病或脾脏进展)。开始记录伴随药物，包括使用受试者完成的麻醉性止痛药物记录。开始记录RBC输注，包括输血前Hgb的浓度，并记录是否由于临床上明显的出血或意外/伤害等因素进行输血。从受试者记录中收集随机分组前12周期间内的输血史和输血前Hgb浓度。培训受试者使用发给他们的ePRO设备。ePRO设备是患者在家里以及在研究访问时用于收集每日PRO数据的物理硬件。为了确定资格，MFSAF将在一天之内使用现场的ePRO设备完成。连续7天，即在随机分组之前，受试者在家中完成使用ePRO设备进行的每日MFSAF评估，以确定基线MFSAF TSS。

在基线，进行尿液妊娠测试(针对WOCBP)，以及实验室测试(化学、具有差异的CBC、尿液分析和血液样本用于探索性评估，包括突变分析)，包括与疾病相关的临床体征、生命体征的身体检查，ECOG表现状态，并持续记录AE和SAE、RBC输注和伴随用药。作为身体检查的一部分，通过触诊(或超声检查)进行基线脾脏长度测量以便分层。

为了提供一致的脾脏体积基线评估，必须在以下时间段内执行基线磁共振成像(MRI)扫描或计算机断层摄影(CT)扫描(如果受试者无法进行MRI)：对于在筛查时接受已知能减少脾脏大小的任何主动MF治疗(包括JAK抑制剂)的受试者，应在第1天前1周内进行扫描(如果可行，最好在3天内)；对于未在筛选期开始时接受任何已知能减少脾脏大小的主动MF治疗的受试者，应在研究治疗的第一剂(第1天)之前的14天内进行扫描。但是，在开始研究治疗之前不需要扫描结果。

MFSAF基线评估通过在家中使用ePRO设备以电子方式完成；随机分配之前，连续7天(第BL1至BL7天)完成每日评估。如果在这7天的评估期内缺少3个以上的每日MFSAF TSS结果，则将分数视为缺失，并且不应将该受试者随机分组。因此，至关重要的是，如果该位点被告知某个受试者错过了基线MFSAF的那天，他们必须立即与该受试者和顾问联系，告知完成日常评估的重要性。如果由于受试者非合规原因(例如ePRO设备的技术问题)以外的原因导致缺少基线MFSAF，则应联系申办者以寻求指导。

在针对欧洲组织研究和治疗癌症生活质量调查表(EORTC QLQ-C30)、患者报告的结果测量信息系统(PROMIS)–身体功能、患者严重性总体印象(PGIS)和EuroQoL五维(EQ-5D)的现场访问期间，基线评估也可以使用ePRO设备以电子方式完成。

研究治疗的第一剂(第1天)发生在随机分组后的3天内。第一剂后，受试者必须至少观察4个小时，并且在第一剂当天应在研究治疗给药后至少4个小时才进行抗高血压治疗。第1天的研究程序包括分配研究治疗、身体检查、生命体征、ECG、ECOG表现状态，以及开始每日MFSAF记录和每天研究治疗自我服药。

为了评估输血状态，从随机记录前12周的受试者记录中收集包括输血前Hgb浓度在内的RBC输注史，并且在每次访问时进行，直至中断。在随机治疗期间，即使受试者已停止治疗，输血和CBC记录也至少每4周进行一次。在开放标签扩展治疗期中，每次研究访视持续输血和CBC记录，直到第96周结束或中断。

PRO问卷每隔一段时间以电子方式完成。整个随机治疗期间，每天使用ePRO设备完成MFSAF，并且在开放标签扩展治疗期间的第25周至第48周，每个4周周期的最后7天(±7天)内完成MFSAF。在第24周之前中止治疗的受试者继续进行每日MFSAF评估，直到第24周结束。

临床、实验室和疾病评估(包括ECOG表现状态和MF症状评估)以及对RBC输注的持续记录在常规探访中完成。

在第24和48周结束时评估脾脏体积，并根据需要确定脾脏进展。

在生存期随访中评估无白血病生存期和OS。

受试者数量：最初为180位受试者，最多可以增加到270。

诊断和主要纳入标准：

以前用批准的JAK抑制剂疗法治疗的患有PMF、PV后MF或ET后MF的有症状的贫血受试者。

纳入标准：

1.年龄≥18岁

2.根据世界卫生组织(WHO)2016标准确认的PMF诊断，或根据国际工作组-骨髓增生性肿瘤研究和治疗(IWG-MRT)标准确认的PV/ET后MF诊断。

3.有症状的，定义为筛选访视时通过一次MFSAF v4.0评估法评估的≥10个单位的MFSAF TSS

4.贫血，定义为以下任何一种：

-对于任何受试者；在基线评估的第一天(BL1)前28天内接受了输血，且输血前Hgb<10g/dL，或

-对于在筛选时未进行JAK抑制剂治疗的受试者；在基线期间(BL1至BL7天)Hgb<10g/dL，或

-对于筛选时接受正在进行的JAK抑制剂治疗的受试者；开始JAK抑制剂减少前，筛选期间Hgb<10g/dL

5.以前用批准的JAK抑制剂治疗过，对于PMF或PV/ET后MF为至少90天，或如果JAK抑制剂治疗在8周内伴有≥4个单位的RBC输注需求或血小板减少症、贫血或血肿的3/4级AE则为至少28天

-在筛选之前中止JAK抑制剂治疗的受试者不需要额外的非治疗间隔

-对于在筛选时正在进行JAK抑制剂治疗的受试者，JAK抑制剂治疗必须在至少1周的时间内逐渐缩小，并且非治疗间隔在第BL1天前7天(基线MFSAF评估的连续7天中的第一天)开始

6.基线脾肿大，定义为在LCM下方有≥5cm的可触及的脾脏，或成像(可接受超声、MRI或CT)时体积≥450cm

7.DIPSS或DIPSS-plus定义的高风险、中级2或中级1风险

8.没有计划进行异体干细胞移植

9.可接受的实验室评估：

ANC＝绝对中性粒细胞计数，ALT/SGPT＝丙氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸-

丙酮酸转氨酶，AST/SGOT＝丙氨酸氨基转移酶/谷氨酸-草酰乙酸转氨酶，

PLT＝血小板计数

10.东部合作肿瘤小组(ECOG)表现状态为0、1或2

11.预期寿命>24周

12.能够理解并愿意签署ICF

13.愿意并能够根据方案使用ePRO设备完成PRO评估

14.WOCBP，有生育能力的伴侣的男人以及有怀孕或泌乳伴侣的受试者必须同意遵循临床试验方案的避孕要求，该要求从首次服用MMB开始、在整个试验期间以及最后一次服用MMB后的6个月内有效。

排除标准：

1.在规定的时间段内使用以下治疗(标准a-i)：

a.随时MMB

b.随机分组前2周内进行JAK抑制剂治疗(请参阅纳入标准5)

c.随机分组前2周内进行主动抗MF治疗。可以使用包括针对非MF适应症的类固醇在内的支持性护理

d.随机分组前1周内的强大细胞色素P450 3A4(CYP3A4)诱导剂

e.随机分配前4周内的调查人员

f.随机分配前4周内红细胞生成刺激剂(ESA)

g.随机分组前3个月内达那唑

h.随机分组前3个月内脾照射

i.辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀或瑞舒伐他汀的当前治疗

2.前列腺癌的病史，但已通过外科手术或通过具有根治性目的的放射疗法治疗且认为治愈的局部前列腺癌除外

3.前列腺特异性抗原(PSA)>4ng/mL

4.由于先前的脾切除术或不愿或无法进行MRI或CT扫描以测量脾脏体积而导致的不适合脾脏体积测量

5.以下任何一项(标准a-k)：

a.不受控制的并发疾病，包括但不限于：活动性不受控制的感染(接受可控或预防感染的门诊抗菌和/或感染的抗病毒治疗的受试者可包括在试验中)

b.随机分配前4周内，根据不良事件通用术语标准(CTCAE)v5.0的重大活性或慢性出血事件≥2级

c.随机分组前6个月内心绞痛不稳定

d.随机分组前6个月内出现症状性充血性心力衰竭

e.随机分组前6个月内无法控制的心律失常

f.QTcF间隔>500msec，除非归因于束支阻滞

g.尽管治疗，目前正在进行的血栓形成

h.卟啉病史

i.Child-Pugh分数≥10

j.由研究人员或申办者判断，精神病、社会状况或任何其他可能限制符合试验要求或可能干扰研究结果解释的病况

k.在研究治疗之前和期间无法或不愿意遵守关于MF治疗和其他药物的治疗方案限制

6.具有先前或同时发生的恶性肿瘤的受试者，其自然病史或治疗方法可能干扰研究方案的安全性或有效性评估

7.由铁、维生素B12或叶酸缺乏，或者自体免疫或遗传性溶血性贫血或胃肠道出血引起的已知临床上显著的贫血

8.已知的HIV阳性状态

9.慢性活动或急性病毒性甲、乙或丙型肝炎感染，或乙型或丙型肝炎携带者(乙型和丙型肝炎需要测试)

10.根据CTCAE v5.0>1级的先前疗法产生的未解决的非血液学毒性

11.根据CTCAE v5.0，存在≥2级的周围神经病变

12.已经怀孕或泌乳的妇女

13.对MMB或DAN、其代谢产物或制剂赋形剂的已知不耐受性或超敏性。

14.患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者。注意：DAN胶囊含有乳糖。

研究产品、参考疗法以及安慰剂剂量和施用方式：

MMB加DAN安慰剂或DAN加MMB安慰剂在不考虑食物的情况下，每天大约在同一时间口服自我施用。MMB的起始剂量为200mg；最好在早晨服用。DAN的起始剂量为每日600mg总剂量。MMB或DAN的盲法治疗和开放标签治疗可以逐渐缩小(如果适用)，以及根据方案规定的标准，由于血小板减少、中性粒细胞减少或其他毒性而中断和/或减少。

该试验中MMB的起始剂量为200mg。该剂量已导致脾肿大、全身症状和贫血受益的临床改善，并且在长期使用期间耐受良好，在SIMPLIFY 3期研究中未发现与药物相关的重大安全隐患。在该试验中DAN的起始剂量为每日600mg总剂量。继续进行开放标签DAN治疗至第48周的受试者接受的总日剂量减少剂量为400mg，并可能逐渐降低至维持反应所需的最小剂量。由于与治疗有关的毒性，因此降低了研究治疗的剂量。

治疗持续时间：

随机治疗期为24周的持续时间。MMB的开放标签扩展治疗(针对随机分配给MMB的患者)或过渡至MMB的治疗(针对随机接受DAN的患者)可持续至第204周结束，即约为4年的总治疗期。包括筛查、随机治疗、开放标签扩展治疗、和随访期间在内的试验最长参与约为7年。

一旦受试者完成了至少48周的研究，就可进行过渡到MMB扩展研究(如果适用)。

评估标准：

主要终点：

第24周的MFSAF TSS反应率。TSS反应率定义为在第24周结束前紧接28天内与基线相比，TSS降低≥50％的受试者比例。

次要终点(缩略)：

在第24周结束时具有TI状态的受试者的比例；定义为在第24周结束前紧接≥12周不要求进行RBC输注，Hgb水平≥8g/dL(临床上明显的出血除外)。在所有受试者中评估

SRR；定义为在第24周结束时出现脾脏反应(脾脏体积比基线的减少≥35％)的受试者比例

其他次要终点包括：贫血获益和反应持续时间的测量，与基线MFSAF TSS相比的平均变化，安全性评估，生存分析，PRO中与基线相比的变化以及MMB的血浆浓度。

探索性终点(缩略)：

探索性终点包括脾进展时间和其他终点。

定义：

骨髓纤维化症状评估表总症状评分(MFSAF TSS)：

脾脏反应与进展：

·体重减轻≥2级(即，从基线≥10％)的早饱感恶化，

或以下任一原因之后的持续性脾痛加重：

-连续2周每天服用麻醉性止痛药，或

-麻醉性止痛药的每天剂量比基线增加≥50％。

·脾脏体积比基线增加≥15％(进行了额外的磁共振成像[MRI]或计算机断层扫描[CT]扫描以确认脾脏进展)。

贫血：

·对于任何受试者；在基线评估的第一天(BL1)前28天内接受了输血，且输血前Hgb<10g/dL，或

·对于在筛选时未进行JAK抑制剂治疗的受试者；在基线期间(BL1至BL7天)Hgb<10g/dL，或

·对于筛选时接受正在进行的JAK抑制剂治疗的受试者；开始JAK抑制剂减少前，筛选期间Hgb<10g/dL

白血病转化：

调整或停止剂量的标准

盲治疗(MMB加安慰剂或DAN加安慰剂)和MMB或DAN的开放标签治疗会因血小板减少、中性粒细胞减少或其他毒性而中断和/或减少。在随机治疗期间，根据方案指定的以下标准，如果发生毒性反应，则减少研究治疗的两种成分(即MMB加安慰剂或DAN加安慰剂)的剂量。

以降低的剂量继续研究治疗优于中止治疗。除非血液学或其他毒性情况外，通过依次剂量递减来减少剂量。治疗过程最多可中断28天(包括逐渐缩小)，并且按照以下部分所述重新开始。如果毒性持续超过28天，则可在申办者批准下重新开始治疗。如果再次出现毒性反应，则可以再次中断治疗，如果恢复治疗，可以应用依次减少剂量。解决毒性反应或恢复基线水平后，允许重新增加。

血小板减少症的剂量调整

在整个研究过程中监测血小板计数，并根据血小板减少的程度调整研究治疗剂量。研究者可酌情决定毒性反应解决或恢复至基线等级后重新上调剂量。

脾脏进展、白血病转化和疾病进展

症状明确的脾脏进展或白血病转化的受试者中止研究治疗。因确诊的症状性脾脏进展而中断治疗的随机分配至DAN的受试者可能会转为接受MMB的开放标签治疗。

如果观察到疾病进展或毒性，研究者判断其损害了继续治疗的能力和/或特定于试验的安全继续治疗的特定程序，则中止研究治疗。

研究治疗过渡

在第24周之前，受试者与研究人员或指定人员讨论是否希望在完成所有第24周评估后接受开放标签MMB。在完成所有第24周评估后，受试者能够在开放标签延长治疗期内接受MMB，前提是根据试验标准他们不被限制这样做。

愿意并能够接受开放标签MMB的受试者可以在以下时间点开始开放标签MMB，并继续治疗直至204周结束：

·如果他们完成了随机治疗期和所有第24周评估，在第24周结束时。

·如果他们在第24周结束之前中止了DAN的治疗，但继续研究评估且未接受违禁药物，则在第24周结束时

·如果他们符合症状性脾脏进展的方案定义标准，并且可以确认他们正在接受按照破盲法进行的DAN随机治疗，则在随机治疗期间的任何时间。

在完成随机治疗期(包括所有第24周评估)后，选择接受开放标签MMB且不受方案限制的受试者，以200mg起始剂量开始治疗，除非在随机治疗期中因怀疑的MMB相关毒性而降低了研究治疗的剂量。研究者可酌情决定毒性反应解决或恢复至基线等级后重新上调剂量至最大每日200mg MMB。

随机分组接受DAN且在24周结束时获得临床获益且不过渡至MMB的受试者可以继续进行开放标签DAN治疗直至48周，最大每日总剂量为400mg。在随机治疗期间接受减少剂量的DAN的受试者应保持减少的剂量。在用DAN进行开放标签治疗期间，剂量可逐渐降低至维持反应所需的最小剂量。选择不继续开放标签MMB或DAN的受试者终止研究治疗。

MOMENTUM试验是一项随机、双盲、3期研究，用于评估莫美替尼(MMB)相比于达那唑(DAN)在先前用JAK抑制剂疗法治疗的有症状、贫血的原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)后骨髓纤维化或特发性血小板增多症(ET)后骨髓纤维化受试者中的活性(MOMENTUM试验)。3期研究的结果证实了MMB(例如，如上所述)在减少输血负担和全身症状、脾肿大和贫血方面的临床益处。3期研究的结果证实了贫血获益与患者报告的临床获益度量之间的关联。

尽管已经出于清楚理解的目的，通过图示和示例的方式在一些细节上描述了前述发明，但根据本发明的教导，本领域的普通技术人员容易明白，在不背离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。

因此，前面仅说明了本发明的原理。应当理解，本领域技术人员将能够设计出各种布置，尽管这里没有明确描述或示出，但是它们体现了本发明的原理并且被包括在本发明的精神和范围内。此外，本文列举的所有实例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和发明人为进一步发展本领域所做出的构思，并且应解释为不限于这种具体列举的实例和条件。此外，本文中引用本发明的原理、方面和实施方案及其特定实例的所有陈述旨在涵盖其结构和功能上的等同物。此外，不考虑结构如何，预期这种等同形式既包括当前已知的等同形式，也包括未来发展的等同形式，即执行相同功能的发展的任何要素。而且，无论在权利要求书中是否明确叙述了本文公开的内容，都不打算将这些内容奉献给公众。

因此，本发明的范围不旨在限于在此示出和描述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求体现。在权利要求中，仅当在权利要求中一个限定的开始时陈述了确切的短语“用于……的装置”或确切的短语“用于……的步骤”时，才明确将35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)限定为援引用于权利要求中的该限定；如果在权利要求的限定中未使用这种确切的短语，则不援引35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)。