一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，尤其涉及一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法。

背景技术

法匹拉韦(favipiravir，T-705)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，由日本富山化学有限公司研究开发，2014年批准上市，是RNA聚合酶抑制剂类的广谱抗病毒药。法匹拉韦选择性破坏受感染细胞内病毒的RNA复制和转录过程，从而停止感染周期。其在普通流感、H1N1、埃博拉等病毒治疗上有明显效果。

现有国内外合成法匹拉韦的方法路线主要有如下两种：

路线一：专利WO 01/60834报道从羟基酰胺作为起始物料，经5步合成得到法匹拉韦。

该路线收率优异，但路线中包含有涉及到爆炸危险性的硝化反应(从VI到VII，因此为了工业化制备，就需要防爆设备，不适于廉价制备。

路线二：专利WO2010/087117报道从氨基丙二酸乙酯盐酸盐作为起始物料，经7步反应得到法匹拉韦。

该路线工艺简单，但合成路线长，总收率低(9％)，废水量较大，综合成本较高。

从以上合成路线可以看出，3，6-二氯-2-氰基吡嗪是合成法匹拉韦的关键中间体，3，6-二氯-2-氰基吡嗪的收率、工艺复杂程度、生产成本等直接影响着法匹拉韦合成工艺是否适合工业生产放大，基于此，我们经过反复实验研究，现提出一种新的法匹拉韦中间体的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法，为法匹拉韦中间体3，6-二氯-2-氰基吡嗪提供了一种新的制备思路，且本发明的制备方法简单安全，具有收率高、纯度高、成本低的技术优势，适合于工业化推广。

本发明采用的技术方案如下：

为实现上述目的，本发明提供一种法匹拉韦中间体的合成方法，该方法为：

合成步骤包括：

(1)化合物1与甲酰胺在氧化物和催化剂作用下反应生成化合物2；

(2)化合物2在脱水氯化剂和缚酸剂作用下反应生成化合物3；

所述R为Br或Cl；

所述化合物1为单一的2，5-二氯吡嗪或者为2，5-二氯吡嗪和2-氯-5-溴吡嗪的混合物；

所述化合物2为单一的3，6-二氯-2-酰胺吡嗪或者为3，6-二氯-2-酰胺吡嗪和6-溴-3-氯-2-酰胺吡嗪的混合物。

作为优选，所述化合物1为单一的2，5-二氯吡嗪时，化合物1的合成步骤为：

(1)2-羟基吡嗪与二氯海因在N,N-二甲基亚砜作用下反应生成2-羟基-5-氯吡嗪；

(2)2-羟基-5-氯吡嗪与三氯氧磷反应生成2，5-二氯吡嗪。

作为优选，所述化合物1为2，5-二氯吡嗪与2-氯-5-溴吡嗪的混合物时，化合物1的合成步骤为：

(1)2-羟基吡嗪与二溴海因在N,N-二甲基亚砜作用下反应生成2-羟基-5-溴吡嗪；

(2)2-羟基-5-溴吡嗪与三氯氧磷反应生成2，5-二氯吡嗪和2-氯-5-溴吡嗪混合物。

由于原料化合物1——2，5-二氯吡嗪须由2-羟基-5-氯吡嗪得到，但是2-羟基-5-氯吡嗪(1a)的制备是一个难题，无论是使用哪种上氯方法，由于氯化活性较高，同时氯原子相对溴原子空间位阻较小，导致3位上同时发生氯代生成的副产物2-羟基-3，5-二氯吡嗪较多，该副产物很难纯化，所以2-羟基-5-氯吡嗪(1a)收率很低，这就导致2,5-二氯吡嗪制备成本很高。若采用单一的2，5-二氯吡嗪作为化合物1，则整个合成路线的成本较高。

我们在研究中发现，由于溴化反应的杂质明显较少相对更容易控制，得到的2-羟基-5-溴吡嗪(1b)收率很高，该物质在随后的氯化反应中可以生成2，5-二氯吡嗪和2-溴-5-氯吡嗪的混合物。

进一步采用该混合物作为化合物1反应生成化合物2，实验证明虽为混合物，但仍然可以得到法匹拉韦重要中间体化合物3的纯品，

实践发现，当采用混合物形式的化合物1作为原料时，由于原料制备工艺简单，收率高，副产物少，因此，原料成本大大降低，原料取得更加容易，更有利于实现产业化，同时制得化合物3的收率和纯度并未下降，相比于采用单一的2，5-二氯吡嗪作为化合物1时，混合物形式的化合物1具有明显优势，这也是本发明的重要创新之处。

作为优选，所述步骤(1)中的氧化物选自过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠、双氧水、过氧乙酸中的任意一种或其混合物；进一步优选，所述氧化物为过硫酸钾，化合物1和氧化物的摩尔量比为1:(2-20)。

作为优选，所述步骤(1)中的催化剂选自硝酸银，硫酸亚铁，硫化亚铁，氯化铁，氯化亚铁中的任意一种或其混合物；进一步优选，所述催化剂为硫化亚铁。

该反应在铁盐催化下，不论是硫化亚铁还是硫酸亚铁等其他铁盐作催化剂，均可进一步提高反应收率，相比较下，硫化亚铁的实验结果较好；关于硫化亚铁的反应机理，依据实验数据结果推断，硫化亚铁在此反应中主要起催化作用，是一个非均相催化反应。据文献调研，硫化亚铁可以在Fenton反应中作为非均相催化剂应用于水溶液中除草剂2，4-二氯苯氧乙酸的降解，反应体系的pH变化范围是2.0-6.5。附件2的内容说明：硫化亚铁在反应体系接近中性条件(pH为6.5)下也可作为非均相催化剂起到催化作用。

作为优选，所述步骤(1)中的溶剂选自水、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的任意一种或其混合物；进一步优选，所述溶剂为水；步骤(1)的反应温度为50-100℃，优选为80-100℃；化合物1和溶剂的比例为1克/1毫升-1克/50毫升；优选地，溶剂比例为1克/3毫升-1克/10毫升。

作为优选，所述化合物1、甲酰胺、催化剂的摩尔量比为1：(0.8-20)：(0.1-1)。

作为优选，所述步骤(2)中的脱水氯化剂选自三氯氧磷，氯化亚硫酰，二(三氯甲基)碳酸酯中的任意一种；进一步优选，所述脱水氯化剂为三氯氧磷；所述脱水氯化剂和化合物2的摩尔量比为(2-10)：1。

作为优选，所述步骤(2)中的缚酸剂选自三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，二甲胺中的任意一种；所述缚酸剂与化合物2的摩尔量比为(1-10):1。

作为优选，所述缚酸剂为二异丙基乙胺，二异丙基乙胺与化合物2的摩尔量比为(2-5):1。

作为优选，所述步骤(2)中的反应温度为0-150℃，进一步优选为20-80℃；反应时间为3-10小时。

作为优选，所述步骤(2)中的粗品采用重结晶方法进行纯化，重结晶的溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，醋酸异丙酯，甲酸乙酯，乙酸乙酯，甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，水中的一种或其混合；进一步优选，重结晶溶剂为乙醇。

本发明还提供一种法匹拉韦的合成方法，该方法为：

合成步骤包括：

(1)采用前述的法匹拉韦中间体的合成方法得到化合物3，将化合物3与氟化剂在二甲基亚砜中加热至60-140℃发生芳环氟代反应生成化合物4；

(2)将化合物4加入含有醋酸钠的水溶液中，发生水解反应，得到化合物5；

(3)化合物5进行氰基水解反应，得到化合物6。

在上述法匹拉韦的合成步骤中，所述步骤(1)中氟化剂为含氟盐，优选为氟化钾、氟化钠、氟化铵、四丁基氟化铵；进一步优选为氟化剂为氟化钾；所述氟化钾和化合物3的摩尔量比为(3-20)：1。

所述步骤(1)中的溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈中的任意一种或其混合；进一步优选为二甲基亚砜；所述步骤(1)中化合物3与溶剂的比例为1克/3毫升-1克/10毫升；所述步骤(1)中的反应温度为60-140℃。

其中，化合物4作为法匹拉韦合成的关键中间体，其纯度直接影响最终法匹拉韦的纯度，上述步骤(1)中产生的杂质与其结构近似，极性相似，因此步骤(1)必须纯化，不可“一锅法”直接投入后续反应；作为优选，所述步骤(1)中反应得到的粗品采用重结晶进行纯化，重结晶的溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，醋酸异丙酯，甲酸乙酯，乙酸乙酯，甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，水中的一种或两种以上混合；进一步优选，所述重结晶溶剂为丙酮。

此外，上述步骤(3)中得到的化合物6粗品采用重结晶进行纯化；重结晶溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，醋酸异丙酯，甲酸乙酯，乙酸乙酯，甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，水中的一种或其混合。

具体地，法匹拉韦的合成方法包括以下步骤：

步骤1：将化合物1加入水中，室温下加入过硫酸钾，催化剂硫化亚铁，缓慢升温至80-100℃，滴加甲酰胺，发生自由基反应，保温3小时后，降温至20-50℃，保温1小时后，过滤，水洗得到化合物2。

步骤2：将化合物2室温下加入三氯氧磷，升温至20-80℃，滴加二异丙基乙胺，保温5小时后，降温打入10℃以下的水中，过滤，乙醇作为溶剂重结晶后得到化合物3。

步骤3：将化合物3与氟化钾在二甲基亚砜中加热至60℃-140℃，发生芳环氟代反应，加水过滤，所得粗品经丙酮重结晶，过滤后得到化合物4。

步骤4：将化合物4加入含有醋酸钠的水溶液中，发生水解反应，得到化合物5。

步骤5：将化合物5加入氢氧化钠水溶液中，发生氰基水解反应，所得粗品经重结晶精制得到化合物6，即法匹拉韦。

综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

1.本发明提供了一种法匹拉韦中间体3，6-二氯-2-氰基吡嗪的新制备方法，本发明的制备方法不包含有爆炸风险的硝化反应，制备方法简单安全，中间体收率可达78％以上，纯度可达97％以上。

2.本发明提供了一种从3，6-二氟-2-氰基吡嗪经两步高效转化为法匹拉韦的方法，收率为84％，明显优于现有方法。

3.本发明采用2，5-二氯吡嗪与2-氯-5-溴吡嗪的混合物作为化合物1，反应生成混合物形式的化合物2，化合物2虽为混合物，但仍然可以得到纯品化合物3。由于采用混合物形式的化合物1作为原料时，原料制备工艺简单，产率高，副产物和杂质少，因此，原料成本得以大大降低，原料取得更加容易，更有利于实现产业化。同时利用混合物形式的化合物1最终制得化合物3的收率和纯度并未下降，中间体化合物3的收率为78-80％，纯度为97.1％，具有收率高、成本低、制备工艺简单的技术优势。

附图说明

本发明将通过例子并参照附图的方式说明，其中：

图1为本发明制备的法匹拉韦的XRD粉末衍射图；

图2为本发明制备的法匹拉韦的氢谱图；

图3为本发明实施例1制备的2，5-二氯吡嗪的HNMR谱图；

图4为本发明实施例1制备的3，6-二氯-2-氰基吡嗪的HNMR图谱；

图5为本发明实施例1制备的3，6-二氯-2-酰胺吡嗪的XRD粉末衍射图。

具体实施方式

下面将结合附图对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

当化合物1为单一的2，5-二氯吡嗪时，法匹拉韦中间体的合成方法为：

(1)化合物1：2，5-二氯吡嗪的制备

将2-羟基吡嗪12克加入250毫升N,N-二甲基亚砜中，降温至0-2℃，分批加入二氯海因12.8克，保温1小时后，加入450毫升水，再加入700毫升醋酸异丙酯萃取，有机相水洗(300毫升*2)，干燥，旋干溶剂后柱层析后得到3.59克黄色粉末2-羟基-5-氯吡嗪。经检测发现：反应体系的HPLC中面积归一法得到2-羟基-5-氯吡嗪占比为22.1％，副产物27.9％，其他杂志36％。

将2-羟基-5-氯吡嗪加入35克三氯氧磷中升温至60℃保温2小时后，倒入100克冰水混合物中，过滤，150毫升醋酸异丙酯萃取、浓缩、蒸馏后得到2.6克淡黄色油状物2，5-二氯吡嗪，纯度为98％，两步总收率约为14.3％，1H-NMR(CDCl

(2)化合物2：3，6-二氯-2-酰胺吡嗪的制备

2，5-二氯吡嗪3克加入20毫升水中，室温下分批加入过硫酸钾10.4克，硫化亚铁0.2克，缓慢升温到80℃，在80-85℃滴加5克甲酰胺，加毕，保温1小时，降温至30℃，搅拌半小时，抽滤，滤饼用10毫升水洗，5毫升甲醇洗，真空烘干得到2.8克淡黄色产品(收率72％)。

(3)化合物3的制备

将步骤1得到的产品3，6-二氯-2-酰胺吡嗪1.9克加入9.4毫升三氯氧磷中，升温至75℃滴加二异丙基乙胺3.9克，保温1小时，HPLC显示原料反应完全，降温倒入50毫升冰水中，过滤，10毫升乙醇重结晶，得到1.5克淡黄色粉末产品，即为化合物3(收率82％)，纯度97.7％。MP：95-97℃，1H-NMR(CDCl

实施例2

当化合物1为2，5-二氯吡嗪和2-氯-5-溴吡嗪的混合物时，法匹拉韦中间体的合成方法为：

(1)化合物1：2，5-二氯吡嗪和2-氯-5-溴吡嗪混合物的制备

2-羟基吡嗪50克加入250毫升N,N-二甲基亚砜中，降温至10-12℃，分批加入二溴海因74克，保温1小时后，加入500毫升水，析出大量黄色固体，过滤、烘干后得到80.1克2-羟基-5-溴吡嗪；经检测发现：反应体系的HPLC中面积归一法得到2-羟基-5-溴吡嗪占比为72.7％，副产物8.3％，其他杂质3.5％

将2-羟基-5-溴吡嗪加入341克三氯氧磷中升温至60℃保温2小时后，倒入800克冰水混合物中，过滤，350毫升醋酸异丙酯萃取、浓缩后得到72克深褐色油状物，即为2，5-二氯吡嗪和2-氯-5-溴吡嗪的混合物。混合物有效纯度为98％，两步总收率约为79％。

(2)化合物2：3,6-二氯-2-酰胺吡嗪和6-溴-3-氯-2-酰胺吡嗪混合物的制备

步骤(1)所得2，5-二氯吡嗪和2-氯-5-溴吡嗪的混合物(质量比例大约为4：3)350克，加入1.5升水中，室温下分批加入过硫酸钾950克，硫化亚铁2克，缓慢升温到80℃，滴加52克甲酰胺，滴加约15分钟，温度不超过85℃，保温大约1.5小时，冷却降温至25℃并保温1小时，抽滤，300毫升水、300毫升甲醇洗涤滤饼，真空烘干得到323克黄色粉末，即为3,6-二氯-2-酰胺吡嗪和6-溴-3-氯-2-酰胺吡嗪的混合物(收率72-76％)。

(3)化合物3的制备

室温下，500克3,6-二氯-2-酰胺吡嗪和6-溴-3-氯-2-酰胺吡嗪的混合物(质量比例约为4:3)分批加入三氯氧磷(900毫升)，升温至70℃，1小时后滴加二异丙基乙胺904克，控制温度在70-80℃，1小时后滴毕，保温3小时，HPLC显示原料反应完全，降温缓慢倒入10℃的冷水(10升)中，搅拌1小时，离心机甩干，粗品用3升乙醇重结晶，得到320克淡黄色粉末产品，即为3,6-二氯-2-氰基吡嗪(化合物3)，收率78-80％，纯度97.1％，MP：95-97℃，1H-NMR(CDCl

本实施例的合成路线为：

本实施例中，由于制备化合物3时采用的原料为3,6-二氯-2-酰胺吡嗪和6-溴-3-氯-2-酰胺吡嗪的混合物，因此，在化合物3的制备中会产生杂质A，该杂质A是6-溴-3-氯-2-吡嗪酰胺反应的中间产物，反应机理如下：

杂质A的测定方法为：制备化合物3完成后，从反应体系中取样，然后通过HPLC测定杂质A在反应体系中的含量。发明人通过多次试验发现：缚酸剂二异丙基乙胺(DIPEA)的用量与出现的杂质A具有重要的关联性，二异丙基乙胺和化合物2的摩尔量比与杂质A之间的关系见表1。

表1

从表1可以看出，杂质A的含量随着二异丙基乙胺的摩尔量的增大而减小，杂质A对下一步氟代反应的时间和化合物4的纯度有重要影响，虽然增加二异丙基乙胺会减少杂质A的存在，但是过量的二异丙基乙胺产生的季铵盐会显著影响产品的后处理结晶，所以我们需要对二异丙基乙胺的用量进行工艺筛选和优化。因此，结合表1的数据，二异丙基乙胺和化合物2的摩尔量比优选为(2-5)：1，进一步优选为(2.5-3.5)：1。

实施例3

由化合物3制备法匹拉韦

(1)室温下，2公斤3,6-二氯-2-氰基吡嗪加入8升DMSO中，升温至60℃，分批加入2.33公斤氟化钾，体系略有升温，升温反应体系至90℃反应12h，反应液为褐色浊液。反应液降温缓慢倾入20L水中，20升氯仿萃取，10升水洗3次，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩得到1.6kg粗品约1.5L，滴入5升冷丙酮中，搅拌3小时，过滤得到1.38公斤黄色3，6-二氟-2-氰基吡嗪(收率85％)。1H-NMR(CDCl3,600MHz)：δ8.35(dd,J＝6,1H)

(2)室温下，1.38公斤3，6-二氟-2-氰基吡嗪加入3.96升DMSO中，冰水浴降温到5℃，缓慢加入8.2公斤18％乙酸钠水溶液，升温明显，控制反应体系温度T<10℃，反应液为浅黄色清液，搅拌1小时后升温至45℃搅拌3小时。反应结束后降温至5℃滴加浓硫酸调pH＝5，乙酸乙酯15L萃取三次，浓缩，得到1.29公斤褐色粉末6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪(收率93％)。1H-NMR(DMSO,600MHz)：δ8.53(d,J＝6,1H)。

(3)645克氢氧化钠溶解至9L水中，降温到5℃，分批加入1.29公斤6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪，搅拌，略有升温，控制反应体系温度在5-10℃，用时3.5h加毕，保温1h后升温40℃反应1小时。向反应液中加100g活性炭，热过滤，母液降温至5℃，浓盐酸调pH＝3-4，析出大量固体，过滤，烘干得类白色粉末粗品，经2.8升15％甲醇水溶液打浆后过滤烘干得到1.34公斤类白色粉末法匹拉韦。1H-NMR(DMSO,600MHz)：δ13.38(s,1H),8.73(1s,1H),8.51-8.49(d,J＝12,2H)(收率91％)。制备的法匹拉韦结构表征参见图1和图2，其中图1为本发明制备的法匹拉韦的XRD粉末衍射图。图2为本发明制备的法匹拉韦的氢谱图。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。