用于神经黑色素敏感磁共振成像作为人脑中多巴胺功能的非侵入性间接测量的系统、方法和计算机可访问介质

相关申请的交叉引用

本申请涉及并要求于2018年10月10日提交的美国专利申请第62/743,916号的优先权，该美国专利申请的全部公开内容通过引用并入本文。

关于联邦资助研究的声明

本发明是在由国家心理健康研究所授予的第R01MH117323号赠款的政府支持下完成的。政府享有本发明中的某些权利。

技术领域

本公开内容总体上涉及磁共振成像(“MRI”)，并且更具体地，涉及用于神经黑色素敏感MRI作为人脑中多巴胺功能的非侵入性间接测量(proxy measure)的示例性系统、方法和计算机可访问介质的示例性实施方式。

背景技术

多巴胺活性的体内测量用于了解神经调节剂如何促进人类的认知、神经发育、衰老和神经精神疾病。在医学上，这样的测量可以产生客观的生物标记物，从而预测与多巴胺有关的疾病——包括帕金森病(“PD”)和精神病性疾病——的临床结果，理想情况下是通过使用捕获基本病理生理学同时在临床环境中容易获取的过程来进行的(参见例如参考文献1)。

神经黑色素(“NM”)是一种经由铁依赖性氧化的胞质多巴胺并随后与中脑多巴胺神经元中的蛋白质和脂质相关而合成的黑色素(参见例如参考文献2)。NM色素累积在特定的自噬细胞器内部，该细胞器含有NM铁复合物以及脂质和各种蛋白质(参见例如参考文献3)。含有NM的细胞器在寿命上在黑质(“SN”)中的多巴胺神经元的体细胞中逐渐累积(参见例如参考文献4)，细胞核由于NM的高浓度而致使其黑色外观而得名，并且含有NM的细胞器仅在细胞死亡后通过小胶质细胞的作用从组织中清除，如在神经退行性疾病例如PD中(参见例如参考文献5和6)。假定NM-铁复合物是顺磁性的(参见例如参考文献6和7)，则可以使用MRI对NM-铁复合物进行成像(参见例如参考文献8至11)。

称为NM-MRI的一系列MRI序列捕获具有高NM含量的神经元组，例如SN中的神经元，如高信号区域(参见例如参考文献8和9)。具有PD的患者的SN中NM-MRI信号可靠地降低(参见例如参考文献8和10以及12至15)，与年龄匹配的对照相比，这与NM阳性SN多巴胺细胞的变性(参见例如参考文献16)以及PD患者的验尸SN组织中NM浓度的降低相一致(参见例如参考文献17)。虽然该证据支持使用NM-MRI进行体内神经退行性疾病中SN神经元损失的检测，但仍缺乏直接证据表明即使在没有神经退行性SN病理的情况下，该MRI过程对NM浓度的区域性变化也很敏感。此外，尽管已知通过施用L-DOPA诱导多巴胺合成可诱导啮齿类SN细胞中NM累积(参见例如参考文献18和19)，并且尽管先前的工作假设SN中的NM-MRI信号指示了人类的多巴胺神经元功能(参见例如参考文献20和21)，但是缺乏直接证据支持多巴胺功能的个体间的差异可能导致MRI可检测的NM积累差异的假设。需要这样的证据来支持NM-MRI在与神经退行性疾病有关的应用之外的精神病学和神经科学应用中的实用性。

含有NM的细胞器内的NM-铁复合物的顺磁性质(参见例如参考文献156和157)有助于使用MRI对它们进行非侵入性成像(参见例如参考文献97、135、143和146)。由于NM复合物的短纵向弛豫时间(T

NM-MRI也已经被验证为SN中多巴胺能神经元损失的量度(参见例如参考文献118)，并且若干研究已经表明该方法可以捕获具有帕金森病的个体的SN中众所周知的含有NM的神经元的损失(参见例如参考文献143)。最近，NM-MRI被验证为多巴胺功能的标记物，其中SN中的NM-MRI信号证明与纹状体中多巴胺释放能力的PET测量有显著关系(参见例如参考文献97)。此外，体素水平(voxelwise)分析方法被验证以解决多巴胺能核内的亚结构，这些亚结构被认为具有独特的解剖学目标和功能作用(参见例如参考文献97、110、133和151)。因此，这种体素水平方法可以促进对特定的中脑回路的解剖学上更精确的询问，该特定的中脑回路涵盖SN或小核例如腹侧被盖区域(“VTA”)内的子区域，这进而可以提高用于临床或机制研究的NM-MRI标记物的准确性。例如，体素水平NM-MRI可以促进对SN/VTA复合物内投射至尾核头部的特定子区域中的调查研究，这在精神病研究中可能特别重要(参见例如参考文献151)，或者有助于获取帕金森病中SN神经元损失的已知的局部解剖(参见例如参考文献97、102和107)。

体素水平分析的附加益处可以包括在基于NM-MRI图像定义ROI时，然后所述NM-MRI图像用于读取那些相同区域中的信号，从而避免可能产生的圆度。大多数先前研究已经使用NM-MRI图像中的高信号区域来定义可以用于进一步分析的SN ROI。虽然如果研究的目的可以是测量SN的体积这可能是适当的，但是由于所选择的ROI可能偏向高CNR体素，因此对于CNR的分析可能会出现问题。

NM-MRI可以用于在体内无创地询问多巴胺系统。然而，这可能取决于对用于各种获取参数和预处理方法的方法性能的彻底调查研究。特别地，与平面内分辨率(约0.5mm)和SN的高度(约15mm)(参见例如参考文献130)相比，大多数先前研究使用了相对厚的MRI切片(例如约3mm)(参见例如参考文献121、134和139)，以便以部分体积效应为代价克服诸如特定吸收率和SNR的技术限制。另外地，先前研究获得了多个测量结果，这些测量结果随后被平均以提高示例性过程的SNR，而花费的扫描时间增加。虽然MRI中的时间可能很耗时并且应该使其最小化以提高患者依从性，但是尚未报告对稳健NM-MRI可能需要多少次测量的详细调查研究。最近研究指示，针对ROI分析具有高的重现性(参见例如参考文献121)。然而，该研究未提供NM-MRI体积放置的详细描述，尽管受试者被移除并在两次扫描之间重新放置，但是在单次会话中却获得了两次扫描。

因此，可以有益的是提供一种用于神经黑色素敏感MRI作为人脑中多巴胺功能的非侵入性间接测量的示例性的系统、方法以及计算机可访问的介质，其可以克服本文上面描述的至少一些缺陷。

发明内容

一种用于确定患者的多巴胺功能的示例性系统、方法和计算机可访问介质可以包括：例如，接收患者的脑部的成像信息；基于成像信息来确定患者的神经黑色素(NM)浓度；以及基于NM浓度来确定多巴胺功能。可以使用体素水平分析过程来确定NM浓度。可以使用体素水平分析过程来确定患者的脑部的黑质(SN)内的局部解剖图案。局部解剖图案可以包括SN中的细胞损失的图案。NM浓度可以基于患者的脑部中的NM损失。

在本公开内容的一些示例性实施方式中，成像信息可以是磁共振成像(“MRI”)信息。可以使用NM-MRI对比度-噪声比(“CNR”)来确定NM浓度的变化。可以确定成像信息中每个体素处的NM-MRI CNR。可以将NM-MRI CNR确定为相对于患者的脑部中的白质束的参考区域的NM-MRI信号强度的相对变化。可以基于多巴胺功能来确定与患者的脑失调有关的信息。脑失调可以包括：(i)精神分裂症；(ii)双相型障碍；或者(iii)帕金森病。可以基于多巴胺功能来确定与脑失调的严重程度相关的另外的信息。

在本公开内容的某些示例性实施方式中，成像信息可以包括：(i)矢状三维(3D)T1w图像；(ii)冠状3D T1w图像；以及(iii)轴向3D T1w图像。可以通过下述操作来确定成像信息中的磁共振成像(“MRI”)体积放置：例如，(i)识别矢状图像，该矢状图像示出患者的中脑与患者的丘脑之间的最大间隔；(ii)在矢状图像中确定具有冠状平面的冠状图像，冠状平面识别中脑的最前侧；(iii)在冠状图像中确定轴向平面，该轴向平面识别患者的脑部的第三脑室的下侧，以及将NM-MRI体积的上边界设置在轴向平面上方的特定距离内。该特定距离可以为约3mm。

在当结合所附权利要求书阅读对本公开内容的示例性实施方式的以下详细描述时，本公开内容的示例性实施方式的这些目的、特征和优点以及其他目的、特征和优点将变得明显。

附图说明

通过结合示出本公开内容的说明性实施方式的附图的以下详细描述，本公开内容的另外的目的、特征和优点将变得明显，在附图中：

图1A和图1C是根据本公开内容的示例性实施方式的右半中脑的验尸样本的轴向视图的示例性图像；

图1B和图1D是根据本公开内容的示例性实施方式的示例性NM-MRI图像；

图1E是根据本公开内容的示例性实施方式的示出用于单个样本的NM浓度与NM-MRI对比度-噪声比(“CNR”)之间的相关性的示例性散点图；

图1F是根据本公开内容的示例性实施方式的示出用于7个样本的NM浓度与NM-MRICNR之间的相关性的示例性散点图；

图2A是根据本公开内容的示例性实施方式的通过对空间归一化后的NM-MRI图像进行求平均而创建的示例性模板NM-MRI图像；

图2B是根据本公开内容的示例性实施方式的用于黑质和大脑脚(cruscerebri)参考区域的蒙版的示例性图像；

图2C是根据本公开内容的示例性实施方式的一组示例性三维(“3D”)图像和信号变化图；

图3A是根据本公开内容的示例性实施方式的中脑的原始NM-MRI图像的示例性集合；

图3B是根据本公开内容的示例性实施方式的示出与匹配的对照者相比PD中NM-MRI CNR中的信号减小的大小的SN的示例性图像和T统计图；

图4A是根据本公开内容的示例性实施方式的SN体素的示例性图像和图表，其中NM-MRI CNR与覆盖在NM-MRI模板图像上的相关纹状体中的多巴胺释放能力的正电子发射断层扫描(“PET”)测量呈正相关；

图4B是根据本公开内容的示例性实施方式的平均静息脑血流(“BF”)的示例性图和图表；

图5是根据本公开内容的示例性实施方式的示出NM-MRI CNR如何与精神病性症状的严重程度相关的示例性图像和一组图表；

图6是根据本公开内容的示例性实施方式的空间归一化过程的质量检查的一组示例性图像；

图7A是根据本公开内容的示例性实施方式的跨SN中的体素的类内相关系数值(“ICC”)的示例性图；

图7B是根据本公开内容的示例性实施方式的示出在两次扫描之间对于所有体素和所有受试者的NM-MRI CNR的一致性的示例性散点图；

图8是根据本公开内容的示例性实施方式的示出PD患者与匹配的对照者的比较的示例性图和图表；

图9A和图9B是根据本公开内容的示例性实施方式的示出NM-MRI CNR如何与跨没有神经退行性疾病的个体之间的多巴胺功能的测量相关的示例性散点图；

图10A是根据本公开内容的示例性实施方式的示出精神病的临床高危个体与年龄匹配的健康对照者的比较的示例性图表；

图10B是根据本公开内容的示例性实施方式的示出未经药物治疗的具有精神分裂症的患者与年龄匹配的健康对照者的比较的示例性图表；

图11A至图11E是根据本公开内容的示例性实施方式的使用示例性系统、方法和计算机可访问介质而生成的示例性图像；

图12是根据本公开内容的示例性实施方式的来自代表性受试者的最终NM-MRI体积放置的一组示例性图像；

图13A至图13D是根据本公开内容的示例性实施方式的示出覆盖在模板NM图像上的ROI的示例性图像；

图14A至图14D是根据本公开内容的示例性实施方式的示出在手动跟踪的蒙版内的作为针对NM-MRI序列中的每一个和空间归一化软件的获取时间的函数的ICC

图15A至图15D是根据本公开内容的示例性实施方式的示出在手动跟踪的蒙版内的作为针对NM-MRI序列中的每一个和空间归一化软件的获取时间的函数的ICC

图16A至图16D是根据本公开内容的示例性实施方式的散点图中所示的针对NM-MRI序列中的每一个和空间归一化软件的在手动跟踪的蒙版内的每个体素的ICC

图17A是根据本公开内容的示例性实施方式的针对NM-1.5mm序列中的每一个和空间归一化软件的与在SN/VTA-复合物(参见例如图13B)的手动跟踪的蒙版内的体素的ICC

图17B是根据本公开内容的示例性实施方式的针对NM-1.5mm序列和ANTs空间归一化软件的在人工跟踪的蒙版内的体素的ICC

图17C是根据本公开内容的示例性实施方式的针对NM-1.5mm序列和SPM12空间归一化软件的在手动跟踪的蒙版内的体素的ICC

图18是根据本公开内容的示例性实施方式的示出空间平滑对在SN/VTA复合物的手动跟踪的蒙版内的体素的ICC

图19A至图19D是根据本公开内容的示例性实施方式的示出在概率蒙版内的作为针对NM-1.5mm序列和ANTs空间归一化软件以及各种概率截止的获取时间的函数的ICC

图20是根据本公开内容的示例性实施方式的在4个SN/VTA7复合物细胞核内的CNR

图21是根据本公开内容的示例性实施方式的用于确定患者的多巴胺功能的示例性方法的流程图；以及

图22是根据本公开内容的某些示例性实施方式的示例性系统的示例性框图的图示。

在所有附图中，除非另有说明，否则相同的附图标记和字符用于表示所示出的实施方式的相似特征、元件、部件或部分。此外，虽然现在将参照附图详细地描述本公开内容，但是本公开内容是结合说明性实施方式来完成的，并且不受附图和所附权利要求书中示出的特定实施方式限制。

具体实施方式

为了示出扩展使用NM-MRI用于这样的应用，示出了一系列验证研究。提供了第一过程，以示出NM-MRI可以足够灵敏以检测NM的组织浓度的区域性变化，这可以取决于多巴胺功能的个体间差异和区域间差异(例如，包括合成和储存能力)，这不仅是由于神经退行性变导致含有NM的神经元的损失所致。将MRI测量结果与没有神经退行性SN病理的验尸组织中NM浓度的神经化学测量结果进行比较。由于多巴胺功能的可变性可能并非在所有SN层中都一致地发生(参见例如参考文献22至26)，因此下一过程是示出与标准分子成像过程相比具有高解剖学分辨率的NM-MRI具有足够的解剖学上的特异性。NM-MRI用作PD变性的标记物，以检验示例性体素方法捕获疾病中SN内细胞损失的已知局部解剖图案的能力(参见例如参考文献27和28)。然后，下一示例性过程是使用体素方法针对NM-MRI与多巴胺功能之间的关系提供直接证据。

NM-MRI信号与多巴胺释放到纹状体——SN神经元的主要投射位置——中的经过充分验证的PET测量以及SN中局部血流的功能性MRI测量有关，在一组没有神经退行性疾病的个体中，SN中局部血流的功能性MRI测量是SN神经元的活动的间接测量。还针对非神经退行性精神疾病(例如，在细胞水平上无已知神经退行性变的疾病(参见例如参考文献24和29))对NM-MRI进行了检验：该过程用于具有精神分裂症的未经药物治疗的患者和针对精神病处于临床高危(“CHR”)的个体，以检验NM-MRI捕获由黑质纹状体多巴胺过量组成的与精神病有关的功能表型的能力。

与验尸中脑组织中Nm浓度的示例性关系

图1A和图1C示出了根据本公开内容的示例性实施方式的右半中脑的验尸样本的轴向视图的示例性图像。图1B和图1D示出了根据本公开内容的示例性实施方式的示例性NM-MRI图像。图1E示出了根据本公开内容的示例性实施方式的示出用于单个样本的NM浓度与NM-MRI CNR之间的相关性的示例性散点图。图1F示出了根据本公开内容的示例性实施方式的示出用于7个样本的NM浓度与NM-MRI CNR之间的相关性的示例性散点图。

执行检验以确定NM-MRI是否对无SN的严重神经退行性变的个体中发现的水平处的NM组织浓度的变化敏感，这是在健康人群和精神病人群中将NM-MRI用作多巴胺功能的个体间变异性的标记物的先决条件。为此，通过使用示例性NM-MRI序列扫描来自没有与PD或与PD有关的综合征兼容的组织病理学(例如，包括不存在由异常蛋白质聚集体组成的路易小体(Lewy bodies))的7个个体的含有SN的中脑切片，针对NM浓度的金标准测量对此进行了验证。在扫描之后，将每个样本沿网格线标记分成13至20个网格部分。在每个网格区域中，使用生化分离和分光光度法测定来测量NM的组织浓度，并且还计算出网格区域内整个体素的平均NM-MRI CNR(参见例如图1A至图1D所示的图像)。

在所有中脑样本中，具有较高NM-MRI CNR的网格部分具有较高的NM组织浓度(β

NM-MRI CNR与NM浓度之间的关系保留(β＝0.45，t

图6示出了根据本公开内容的示例性实施方式的空间归一化过程的质量检查的一组示例性图像。针对所有研究组的空间归一化过程执行了示例性质量检查。交叠图像指示按组(列)，针对上(z＝-12)、中(z＝-15)和下(z＝-18)切片(行，从顶部到底部)，在SN中以及中脑外部具有空间交叠信号的受试者的百分比。通过创建每个受试者的预处理NM-MRI图像的二进制图(例如阈值为CNR＝10％)并且计算针对每个特定组中遍及所有受试者的每个体素的交叠百分比来生成这些图像。如图6的图像中所示，PD是帕金森病，并且CHR是临床高危个体。

图7A示出了根据本公开内容的示例性实施方式的SN中的所有体素的ICC值的示例性图。SN中所有体素的ICC值的示例性图是从在同一天中间隔约1小时获得的两次扫描得出的(例如，两次扫描中的每一次均是在16名受试者中获得的)。针对每个体素计算两因素混合单分数ICC值(ICC(3，1)；(12))。该ICC分数反映了第一次扫描和第二次扫描之间的一致性。使用标准阈值来解释ICC值：超过0.75的ICC具有“优秀”可靠性；在0.75与0.6之间的ICC具有“良好”可靠性；在0.6与0.4之间的ICC具有“中等”可靠性；以及低于0.4的ICC具有“差的”可靠性(13)。图7A中所示的插入直方图示出了跨所有蒙版内SN体素的ICC(例如x轴)值的分布(例如，y轴指示体素计数)。跨体素的平均ICC为0.64(例如，0.35四分位距)。整个ICC蒙版中的NM-MRI的ICC平均值是“优秀”(例如ICC＝0.95)。计算每个体素的所有扫描的绝对一致性产生非常类似的值(例如，中位数ICC(2，1)为0.63，0.35四分位距)。注意，具有差可靠性的体素倾向于位于SN蒙版的边缘周围，根据定义这些体素在某些受试者中可能包括SN特有的之外的体素。

图7B示出了根据本公开内容的示例性实施方式的示出在两次扫描之间对于所有体素和所有受试者的NM-MRI CNR的一致性的示例性散点图。图7B中所示的示例性散点图指示在两次扫描之间所有体素和所有受试者的NM-MRI CNR的一致性。该样本包括8名健康个体和8名具有精神分裂症的患者，其中平均年龄33.8±13.3岁(本研究中的参与者中的子集)作为单独研究的一部分被收集。

图8示出了示出根据本公开内容的示例性实施方式的PD患者与匹配的对照者的比较的示例性图和图表。图805指示PD患者具有降低的NM-MRI CNR的SN体素(例如，体素810；阈值p＜0.05，体素水平)，覆盖在NM-MRI模板图像上。组合的散点图和条形图示出了平均NM-MRI CNR值，从由诊断组(例如PD患者与匹配的健康对照者样本)绘制的体素中提取的平均NM-MRI CNR值用于可视化目的。每个数据点是一个受试者。误差条是平均值和SEM。在绘制的数据中，组间差异的科恩效应大小(Cohen’s effect size)为d＝1.08，但是注意，由于圆形体素选择，因此该估计存在偏差；无偏差效应大小为d＝0.89，这经由无偏差体素选择的剔除过程来计算。

体素方法的示例性验证

已经确定NM-MRI测量了在SN中和在SN周围NM的区域浓度，是否确定NM-MRI信号的区域差异捕获了SN内所有解剖子区域的生物学意义上的变化。这样做是为了询问多巴胺功能，因为SN中细胞群的异质性(参见例如参考文献22至26)指示多巴胺功能在投射至腹侧纹状体、背侧纹状体或皮层位置的神经元层之间会显著地不同。使用根据本公开内容的示例性实施方式的示例性系统、方法和计算机可访问介质用于确定SN内的体素水平分析可能对影响SN中特定子区域或可能的不连续神经元层的过程敏感(参见例如参考文献23)(有关在体素水平分析中使用的空间归一化和解剖蒙版的信息，参见例如图2A至图2C以及图6)。大部分单独SN体素表现出良好至优秀的检验重测可靠性(参见例如图7A和图7B)，在区域水平上扩展了类似的演示。(参见例如参考文献30)。

为了检验体素水平NM-MRI方法的解剖学特异性，利用了NM-MRI检测PD中神经退行性变和疾病中细胞损失的已知局部解剖的能力。先前的PD工作已经示出NM浓度的降低(参见例如参考文献16和17)以及整个SN(参见例如参考文献8和15)和一分为二的SN的外侧区域(参见例如参考文献12至14)中NM-MRI信号的降低。SN的组织病理学研究进一步支持了PD病理学的局部解剖学进展，该PD病理学的局部解剖学进展在轻度至中度疾病阶段中优先地影响SN的外侧、后侧和腹侧子区域(参见例如参考文献27和28)。使用28名诊断为轻度至中度PD的患者和12名年龄匹配的对照患者的NM-MRI数据，分析了体素水平分析是否可以捕获这种局部解剖图案。与对照个体相比，PD患者具有显著降低的NM-MRI CNR(例如，1807个SN体素中的439个处于p<0.05，针对年龄和头部线圈调整的稳健线性回归；p

图3A示出了根据本公开内容的示例性实施方式的中脑的原始NM-MRI图像的示例性集合。图3B示出了根据本公开内容的示例性实施方式的示出与匹配的对照者相比PD中NM-MRI CNR中的信号减小的大小的SN的示例性图像和T统计图。根据本公开内容的示例性实施方式的示例性系统、方法和计算机可访问介质能够捕获SN内的多巴胺神经元损失的已知解剖的局部解剖(参见例如参考文献27和28)(参见例如图3B中所示的图像)：PD中较大CNR下降主要倾向于在更多的外侧SN体素(β

已经验证了示例性体素方法的解剖学敏感性，分析了SN中的NM-MRI信号是否与体内多巴胺功能有关。使用PET成像来测量多巴胺释放能力(例如ΔBP

图4A示出了根据本公开内容的示例性实施方式的SN体素的示例性图像和图表，其中NM-MRI CNR与覆盖在NM-MRI模板图像上的相关纹状体中的多巴胺释放能力的PET测量呈正相关。图4B示出了根据本公开内容的示例性实施方案的平均静息脑血流的示例性图和图表。执行体素水平分析，其中针对每个受试者，测量ΔBP

由于后者的结果指示，具有来自黑质纹状体SN神经元的较高多巴胺释放的个体具有较高的NM累积——如经由NM-MRI所测得的，因此使用示例性系统、方法和计算机可访问介质来确定NM累积也可以与SN神经元中的增加的活动的局部性状样趋势相关。为了对此进行检验，使用了动脉自旋标记功能磁共振成像(“ASL-fMRI”)来测量区域脑血流量(“CBF”)，这是一种完善的(例如间接的)神经元活动的功能测量(参见例如参考文献34至7)，其捕获静息活动中性状样的个体间差异(参见例如参考文献38)。在无神经退行性疾病的31名个体(例如12名健康个体，19名精神分裂症患者)中，SN中的较高CBF与较高SN NM-MRI CNR相关。在ROI分析中，与多巴胺释放能力有关的SN体素的平均值(例如，“多巴胺体素”，r＝0.40，p＝0.030；控制年龄和诊断的部分相关性；参见例如图4B所示的CBF图和相关图表)以及整个SN的平均值(例如，r＝0.48，p＝0.008；控制年龄、诊断和不完整SN覆盖的部分相关性)均是如此。此外，没有发现与诊断的相互作用(例如，所有p＞0.7)。

在不存在SN神经元的神经退行性变的情况下，精神病可能与纹状体中过量的多巴胺释放能力和多巴胺合成能力(参见例如参考文献23和33)相关联(参见例如参考文献24和29)。这种多巴胺功能障碍在相关纹状体中特别地突出——其通过黑质纹状体途径从背侧SN层和腹侧SN层的不连续区域接收投射(参见例如参考文献23)——并且可以存在于精神分裂症中(参见例如参考文献33)、精神病(参见例如参考文献39和40)和双相型障碍(参见例如参考文献41)的高危人群，从而指示与精神病性症状的维度关系而不是与精神分裂症或其他诊断类别的特定关系。考虑到这一点和支持NM-MRI信号指示多巴胺功能的上面提供的证据，已经确定SN神经元中过量的多巴胺可以导致在具有较严重的综合征或亚综合征精神病性症状的个体中(例如分别在具有精神分裂症的患者中和针对精神病的临床高危[CHR]个体中)NM的更多累积(例如，在SN中这些神经元的本体中)(参见例如参考文献3))。确实，已经发现，精神分裂症患者的较严重(例如综合征)的精神病性症状(“PANSS-PT”分数，n＝33)和CHR个体的较严重的轻微(例如亚综合征)精神病性症状(例如，S1PS-PT分数，n＝25)两者都与交叠的SN体素中较高的NM-MRI CNR相关(例如，45个体素；p

图5示出了根据本公开内容的示例性实施方式的示出NM-MRI CNR如何与精神病性症状的严重程度相关的示例性图像和一组图表。所示出的效果表现出局部解剖分布，使得精神病交叠体素倾向于在SN的腹侧和前侧占主导地位。这些精神病交叠体素中的NM-MRICNR与精神病严重程度之间的相关性特定于精神分裂症中的精神病的阳性症状(例如r＝0.38，p＝0.044)和CHR(例如，r＝0.57，p＝0.006，控制负症状分数[分别为PANSS-NT或SIPS-NT]、一般症状分数[分别为PANSS-GT或SIPS-GT]、年龄和头部线圈的部分相关性)。基于对验尸组织中NM浓度进行测量的示例性标定，具有最轻精神病性症状与最严重精神病性症状的个体之间在精神病交叠体素中NM浓度的估计差可以为精神分裂症中的0.38μg/mg对0.67μg/mg(例如PANSS-PT分数为10对29的估计浓度)以及可以为CHR中的0.31μg/mg对0.62μg/mg(例如SIPS-PT分数为9对21的估计浓度)。尽管使用了示例性的系统、方法和计算机可访问介质来识别精神病的相关性而不是诊断类别，但是还对各组进行了比较，并且在精神分裂症与CHR组之间或在这些组中的任一组与匹配的健康对照组之间没有发现显著差异，这与认为黑质纹状体多巴胺表型——至少由NM-MRI所捕获的——表示精神病的维度相关性而不是诊断的类别相关性的观点相一致。

尽管未发现精神病交叠体素与在相关纹状体中表现出与多巴胺释放能力的相关性的那些体素之间的显著交叠(例如，6个体素；p

NM-MRI除了用作神经退行性疾病中神经元损失的标记物以外，还可以用作SN中NM浓度的量度。与先前的临床前工作一致，示出在SN多巴胺神经元中的增加的多巴胺可用性导致躯体中的NM累积(参见例如参考文献18和19)，发现，在没有神经退行性疾病的人类中，这些神经元中多巴胺功能的体内分子成像读数(例如纹状体多巴胺释放能力)与SN的子区域中的NM-MRI信号相关。SN的相同子区域中的脑血流也与NM-MRI CNR的局部增加相关，类似地与SN中的神经活动和NM累积之间的联系一致。总而言之，来自各种实验和不同数据集的会聚性证据强烈地指示，SN中的NM-MRI信号针对该中脑区域中特别是在经由黑质纹状体途径投射至背侧纹状体的SN的神经元层中的多巴胺神经元的功能提供了间接测量(参见例如参考文献22和23)。

示例性系统、方法和计算机可访问介质可以针对多个金标准和充分验证的方法(例如，包括高质量的生化试剂(参见例如参考文献17)、PET成像(参见例如参考文献42和43)以及临床测量(参见例如参考文献44和45))使用NM-MRI测量，并且开发了用于SN内的NM-MRI信号的区域询问的自动化方法。首先，示例性验尸实验采用用于跨整个中脑的多个组织切片的NM浓度的准确确定的新颖方法，这有助于对NM-MRI测量NM的区域浓度并且按照先前的建议来在随后的体内研究中校准NM-MRI信号的能力的确认(参见例如参考文献17)。先前工作已经示出，合成NM体模中的NM-MRI对比机制取决于铁结合的黑色素NM成分对T1松弛时间和磁化传递比的影响(参见例如参考文献9和11)，并且验尸组织中的NM-MRI信号与SN中含有NM的神经元的密度相关(参见例如参考文献46和47)。该示例性方法示出，NM-MRI信号反映了组织中NM的浓度，而不是仅反映了含有NM的SN神经元的存在或数量。因为在不存在SN神经元的神经退行性变的情况下这种观察是明显的，所以示例性系统、方法和计算机可访问介质使用了NM浓度的NM-MRI测量，NM浓度的NM-MRI测量可以用作多巴胺功能的代替物。其次，利用了在一组具有PD的患者中被验证的示例性体素方法(参见例如参考文献8、10以及12至15)，通过示出该示例性方法进一步揭示了SN信号减少的区域图案与疾病中神经元损失的已知局部解剖图案一致(参见例如参考文献27和28)，表现出SN CNR的强劲减少。

示例性体素过程不仅可以提高NM-MRI测量的精度和灵敏度，而且借助于使用标准化空间，还可以使ROI定义中的圆度(参见例如参考文献10)以及受试者与研究之间的空间变异性最小化。建立了NM-MRI测量与体内多巴胺功能的充分验证的测量之间的相关性。苯丙胺诱导的多巴胺释放的PET测量，可以认为反映了投射至纹状体的突触前多巴胺神经元中的囊泡和胞质多巴胺的可利用池。该测量非常适合以临床前证据为基础，即细胞质多巴胺的增加的可用性驱动NM累积(参见例如参考文献18和19)。在小样本的年轻健康个体中使用不同PET多巴胺测量的先前工作发现，NM-MRI测量与SN中的多巴胺D2受体密度之间的相关性，但是与中脑中的多巴胺合成能力无相关性(例如，经由DOPA测量)(参见例如参考文献48)。然而，年轻个体的这样小且均匀的样本可能不太可能在多巴胺功能或NM累积中示出显著的变异性，并且因此可能会妨碍检测效果的灵敏性，这一问题已被包括较大年龄范围的个体和具有多巴胺功能障碍的一些个体(例如患者)所规避。在中脑中DOPA的PET测量的局限性(参见例如参考文献49)也可能起到了作用。

通过示出NM-MRI可以捕获与精神病相关联的已建立的多巴胺功能障碍，示出了用于NM-MRI与黑质纹状体途径中多巴胺功能之间的关系的会聚性证据以及用于其作为用于精神病的研究工具和候选生物标记物的潜在价值的支持。因为验尸研究发现精神病患者中的SN多巴胺神经元的正常计数(参见例如参考文献24和29)以及这些神经元中多巴胺功能的异常标记物(参见例如参考文献24以及50至51)(但是参见(参见例如参考文献52))，所以在更严重的精神病个体中增加的NM-MRI信号可能反映了与精神病有关的多巴胺功能的改变。这种解释也可以与在精神病方面的PET研究一致，该研究已经可靠地识别了在投射至纹状体的突触前多巴胺神经元中特别是在投射至背侧相关纹状体的黑质纹状体神经元中多巴胺基调的强劲增加(参见例如参考文献23和33)。该表型已经在具有精神病性障碍的患者——包括精神分裂症和双相型障碍——中按其精神病性症状的严重程度被识别(参见例如参考文献41和53)。该多巴胺表型也已经在处于精神病高危的个体中特别是在那些继续发展为精神病性障碍的个体中报告(参见例如参考文献39和40)。

该示例性过程指示由黑质纹状体多巴胺过量组成的与精神病有关的表型导致SN中的可以利用NM-MRI被捕获的NM累积的增加。具体地，发现了主要腹侧SN子区域，其中NM-MRI CNR可以与精神分裂症中的精神病严重程度和CHR个体中的精神病减轻程度成比例地增加。SN的这个主要腹侧子区域(例如至少如仅在具有精神分裂症的患者中定义)表现出与背侧相关纹状体中的多巴胺功能的关系，这与腹侧SN层对该纹状体区域的密集投射一致(参见例如参考文献23)。探索性分析未能检测CHR个体、具有精神分裂症的患者与健康个体之间NM-MRI CNR的组差异。与其他证据一致，多巴胺功能障碍与精神病的关系可以比与精神分裂症的关系更为密切(参见例如参考文献41和53)，因此示例性数据支持NM-MRI捕获黑质纹状体多巴胺途径中与精神病有关的(例如但是不一定是特定于诊断的)功能障碍，其中该表型早于成熟的精神分裂症的发展。相比之下，一些先前研究发现具有精神分裂症的个体中的NM-MRI CNR的显著增加(参见例如参考文献20和21)(但参见(参见例如参考文献54和55))，但是未能观察到NM-MRI信号与精神病性症状的严重程度之间的显著关系(参见例如参考文献20和55)。这种不一致性可以通过在这些研究中纳入了接受抗多巴胺药物治疗的患者来说明。纳入药物治疗的患者可能会掩盖精神病性症状的多巴胺能相关性，这可能通过暴露其中非多巴胺能改变可能占主导地位的治疗难治性患者(参见例如参考文献56)，或者可能经由抗精神病药物对NM累积的直接效应，这是因为一些抗精神病药物可以在NM细胞器中累积(参见例如参考文献57)并且表现出与NM-MRI信号的剂量依赖关系(参见例如参考文献21)。

示例性发现进一步强调了将NM-MRI用作与多巴胺功能障碍相关联的非神经退行性疾病的临床有用的生物标记物。与标准分子成像方法相比，这样的生物标记物可以具有实用(例如廉价且非侵入性)的优势，特别是对于儿科和纵向成像而言，并且具有提供高解剖分辨率的优势，这有助于其分辨具有不同病理生理作用的功能不同的SIN层(参见例如参考文献22至26)。NM-MRI索引长期多巴胺功能的能力给予在整个寿命中SN中的NM的缓慢累积(参见例如参考文献17)，并且该过程的高可重复性(参见例如参考文献30)指示NM-MRI可以是对急性状态不敏感的稳定标记物(例如，近期睡眠不足或物质消耗)。对于候选生物标记物，这可能是特别吸引人的特征，并且可以是补充其他标记物例如PET衍生测量的标记物，相比之下，它可以更好地反映状态依赖性多巴胺水平(参见例如参考文献53)。精神分裂症或CHR与健康之间的显著差异的缺乏以及所观察到的与精神病的严重程度的相关性指示，NM-MRI更好地捕获了长期的精神病倾向(例如与通过多巴胺功能的PET测量捕获的更为急性的精神病有关的状态相比)。无论如何，与精神病有关的多巴胺功能障碍的维度标记物可以作为精神病的危险生物标记物是极其有帮助的。这样的生物标记物可以进一步帮助选择高危个体的子集，该高危个体的子集比整体上的CHR个体要多(参见例如参考文献58和59)，并且可以从抗多巴胺能药物中受益，从而增加了仅基于非生物测量的当前危险预测过程(参见例如参考文献60)。NM-金属复合物也可以从蓝斑核(参见例如参考文献7和61)、以及与压力和焦虑症(参见例如参考文献62和63)以及PD和阿尔茨海默氏病(参见例如参考文献64)有关的细胞核中的去甲肾上腺素的氧化累积。支持SN中的NM-MRI信号作为多巴胺功能的测量的示例性发现指示，蓝斑核中的NM-MRI信号可以作为去甲肾上腺素功能的测量。

在GE Healthcare 3T MR750扫描仪上使用32通道相控阵Nova头部线圈，针对所有研究参与者获取了MR图像。一些扫描(例如，所有扫描的17％，总共139次中的24次)替代地使用8通道体内头部线圈获取。在引航期间，使用具有下述参数的具有磁化传递对比度(例如2D GRE-MT)(参见例如参考文献67)的2D梯度响应回波序列对各种NM-MRI序列进行比较，以获得SN内的最优CNR：重复时间(TR)＝260ms，回声时间(TE)＝2.68ms，翻转角度＝40°，平面内分辨率＝0.39×0.39mm

使用SPM12对NM-MRI扫描进行预处理，以促进在标准化MNI空间中的体素水平分析。例如，将NM-MRI扫描和T2加权的扫描与T1加权的扫描配准。使用T1加权的扫描和T2加权的扫描作为单独的通道(例如，仅基于针对15名精神病对照者、1名PD患者的T1加权的扫描和缺少T2加权的扫描的2名精神分裂症患者来执行分割)。使用具有从40名个体(例如20名精神分裂症患者和20名对照者)的初始样本中生成的灰质和白质模板的DARTEL例程(参见例如参考文献68)将来自所有研究参与者的扫描归一化为MNI空间。未平滑的标准化NM-MRI扫描的重采样体素大小为1mm——各向同性的。按照每个预处理过程目视检查所有图像(对于空间归一化的质量检查，参见例如图2C和图6)。然后使用自定义的Matlab脚本执行强度归一化和空间平滑。针对每个受试者和体素v的CNR计算为相对于已知具有最小NM含量的白质束的参考区域RR即大脑脚的NM-MRI信号强度I的相对变化，如下：CNR

图2A示出了根据本公开内容的示例性实施方式的通过对空间归一化后的NM-MRI图像进行求平均而创建的示例性模板NM-MRI图像。图2B示出了根据本公开内容的示例性实施方式的用于黑质和大脑脚参考区域的蒙版的示例性图像。图2C示出了根据本公开内容的示例性实施方式的一组示例性3D图像和信号变化图。

通过手动跟踪模板NM-MRI图像(例如，来自40名个体的初始样本的归一化的NM-MRI扫描的平均值，参见例如图2A中所示的图像)来创建MNI空间中参考区域的模板蒙版(参见例如图2B中所示的图像)。该模式(I

此外，通过手动跟踪模板NM-MRI图像创建了SN体素的过度包容性蒙版。随后通过消除具有极高值的边缘体素来减少蒙版：示出给定参与者的极端相对值的体素(例如，跨多于2个受试者中的SN体素之间的CNR分布的1％或99％)或者跨参与者之间始终具有低信号的体素(例如，在多于90％的受试者中，CNR低于5％)。这些过程去除了手动跟踪蒙版中的9％的体素，从而保留了含有1,807个重采样的体素的最终模板SN蒙版(参见例如图2B中所示的图像)。

所有分析使用自定义脚本在Matlab(Mathworks，Natick，MA)中执行。一般而言，针对SN蒙版内的每个体素v，跨受试者之间执行了稳健的线性回归分析，如下：

假设检验基于其中相对于CNR随机地调整了感兴趣的测量的置换检验。该检验通过确定效应的空间范围k是否大于偶然期望的效应的空间范围k(例如P

示例性局部解剖分析。跨SN体素之间的多元线性回归分析用于预测作为x方向、y方向和z方向上的MNI体素坐标(例如，距中线的绝对距离)的函数的效应(例如，或者显著的结合效应的存在)的强度。

示例性ROI分析。事后ROI分析检查了整个SN蒙版中整个体素的平均NM-MRI信号，其包括与在各个体素水平分析中使用的协变量相同的协变量以及索引具有背侧SN的不完整覆盖的受试者的附加伪协变量——作为这些受试者中SN偏置平均CNR值的信号强度的背侧-腹侧梯度。该“不完整的SN覆盖”协变量未用于分析从“多巴胺”体素或“精神病交叠”体素中提取的NM-MRI信号，因为这些受限的体素集具有对背侧SN相对小的贡献。

人中脑组织的验尸样本从哥伦比亚大学的纽约脑库获得。获得了七个样本，每个样本均来自在死亡时罹患阿尔茨海默氏病或其他非PD痴呆症的个体(例如44岁至90岁)。样本是约3毫米厚的新鲜冷冻组织切片，这些切片来自含有色素的SN的延髓半中脑。使用类似于体内使用的NM-MRI方案扫描这些样本，然后将其解剖以分析NM组织浓度。含有样本的培养皿包括一个网格插入物，其用于使解剖与MR图像配准。

验尸组织中NM浓度的示例性神经化学测量。利用钛工具将源自每个网格部分的样本均质化。然后根据示例性先前描述的分光光度方法来测量每个网格部分的NM浓度(参见例如参考文献17)，其中进行小的修改以改善从与沿着解剖边界正确解剖的SN的切片相比具有较高的纤维含量和较少的含有NM的神经元的中脑区域中去除干扰组织成分。附加的检验证实，用于

验尸组织中NM信号的示例性MRI测量。使用自定义的Matlab脚本在相应的网格部分中测量NM-MRI信号。NM-MRI图像的处理包括自动去除示出边缘伪影和信号损失的体素，对切片进行求平均以创建二维(“2D”)图像，以及在尺寸与网格插入物匹配的网格中进行配准。网格配准基于网格插入物所在的最上层切片中存在的井标记和网格状边缘伪影来手动地调整。其余体素中的信号在每个网格部分内平均。为了标准化跨样本之间的信号强度，按体内体素方式计算每个网格部分的CNR。每个样本的参考区域由与用于体内扫描的大脑脚参考区域的位置最匹配的3个网格部分限定。

验尸数据的示例性统计分析。包括所有网格部分g和样本s的数据的广义线性混合效应(“GLME”)模型用于基于同一网格部分中的平均NM-MRI CNR来预测每个网格部分中的NM组织浓度。GLME分析使用各向同性协方差矩阵，并且通过经由Matlab函数fitglme实现的最大伪似然估计进行拟合。处于p<0.05的似然比检验倾向于没有随机斜率的简化模型。因此，所有模型都包括随机截距，但是不包括随机斜率，如下：

无神经退行性疾病的十八(18)名受试者(例如，9名健康对照者，9名未经药物治疗的精神分裂症患者)接受使用放射性示踪剂[

没有神经退行性疾病的三十一(31)名受试者(例如，12名健康对照者，19名精神分裂症患者，74％男性[23/31]，平均年龄32岁)在静息下接受ASL功能MRI扫描，以量化区域CBF。所有这些受试者也参加了精神病研究，并且在下面进行了描述。伪连续ASL(例如3D-pCASL)灌注成像使用具有八个平面内螺旋交错(例如，TR＝4463ms，TE＝10.2ms，贴标持续时间＝1500ms，后贴标延迟＝2500ms，无流动破碎梯度，FoV＝240×240，NEX＝3，切片厚度＝4mm)以及23的回波链长度的3D背景抑制的快速自旋回波螺旋堆叠读取模块来执行，以获得23个连续的轴向切片。在小脑下边缘下方20mm处放置10mm厚的贴标平面。总扫描时间为259s。使用Functool软件(版本9.4，GE医疗系统)来分析ASL灌注数据，以创建CBF图像。如先前的工作那样计算CBF(参见例如参考文献76)。

对于预处理，将CBF图像与ASL定位器图像配准，然后将ASL定位器图像与T1图像配准，其中配准参数应用于CBF图像。然后使用与上面所描述的用于NM-MRI扫描相同的过程将CBF图像归一化为MNI空间。在整个SN蒙版内以及与相关纹状体中多巴胺释放能力显著有关的SN体素的蒙版内计算平均CBF。基于ROI的部分相关分析检验了同一蒙版中的平均CBF与平均NM-MRI CNR之间的关系，从而控制了年龄和诊断。

具有精神分裂症的33名未经药物治疗的患者和针对精神病处于CHR的25名个体参加了该研究。健康对照者用于探索性比较目的：一组(例如，n＝30)与精神分裂症组年龄匹配，而另一组(例如，n＝15)与CHR组年龄匹配。对于针对所有相关组的人口统计数据和临床信息，参见表2和表4。

人中脑组织的验尸样本从哥伦比亚大学的纽约脑库获得。获得了七(7)个样本，每个样本均来自在死亡时罹患阿尔茨海默氏病或其他非PD痴呆症的个体(例如，44岁至90岁；对于进一步的临床和人口统计学信息，参见下表1)。基于用于异常蛋白例如α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白或氨基乙磺酸的累积的神经病理学检查，没有人罹患PD、帕金森氏综合征或影响SN的任何其他运动障碍或神经退行性疾病。尽管可以清楚地识别出NM，但是一个病例也示出在SN中的神经元密度的显著降低。排除这一病例的分析并未改变NM-MRI CNR与NM浓度之间的观察到的关系。因此，所呈现的数据包括这种情况，以提高统计能力。样本是来自右半球的含有有色的SN的延髓半中脑的新鲜冷冻组织的约3毫米厚切片。将这些样本储存在-80℃处。使用NM-MRI方案扫描这些样本，在这之后将这些样本解剖以用于NM组织浓度的分析。对于MRI扫描阶段，将样本逐渐融化至20℃，如经由激光温度计验证的。将样本放置在由MRI兼容的尼龙聚合物(西北快速制造(NW Rapid Mfg)，俄勒冈州麦克明维尔(McMinnville，OR)；参见例如图6A和图6C)3D打印的定制培养皿中，并且将匹配的网格插入盖放置在样本的顶部上并固定以将样本保持在适当的位置。在将样本固定在培养皿中时，将其完全浸入MRI看不见的润滑剂(

在扫描阶段之后，将样本重新冷冻就位，并且通过使用网格插入物作为印记，向组织上涂敷亚甲基蓝染料(例如0.05％水溶液[5mg/10ml]；西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrieh)，密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO))，以网格线标记样品。内置在培养皿的壁上的导向器确保了网格相对于样本的方向始终固定。在扫描后4天内，在通过滴下组织切片来大量去除

表1：用于验尸样本的临床和人口统计学信息

AD：阿尔茨海默氏病。F：女；M：男。

为减少类型II错误的风险，如果在审查了具有缺失值或极值的受试者数据点之后，针对特定分析的回归系数β

图9A和图9B示出了根据本公开内容的示例性实施方式的表示NM-MRI CNR如何与没有神经退行性疾病的个体上的多巴胺功能的测量相关的示例性散点图。NM-MRI CNR与没有神经退行性疾病的个体上的多巴胺功能的测量相关。图9A和图9B中示出了图4A和图4B所示的散点图，其指示不同的参与者组(例如，对照组被示出为元素905并且精神分裂症患者被示出为元素910)。针对任一分析均未发现组的相互作用(全部p>0.05)。图9A中的插入直方图示出了针对将多巴胺释放能力与NM-MRI CNR相关联的体素水平分析中的所有经分析的体素的自由度(df；针对回归系数β1的t-检验)分布。一些NM-MRI扫描缺少对SN的完全覆盖(例如，由于解剖学方面的个体差异)的存在导致针对一些(例如，更多背侧)体素的自由度的减少。这些体素表示为直方图的左侧的次模式，其中，所有体素都具有低于10的自由度。因此，将针对体素排除的临界值设置在df<10处。(参见例如，图9A的直方图所示的虚线)。

对于体素水平分析，通过使用留一法过程生成效应量的无偏测量：针对给定的受试者，首先在包括除该(例如，保留的)受试者之外的所有受试者的分析中识别出其中感兴趣的变量与NM-MRI信号有关的体素。然后，根据该组体素计算出所保留的受试者中的平均信号。针对所有受试者重复该过程，使得每个受试者都具有从排除其的分析中获得的所提取的平均NM-MRI信号值。这样的无偏体素选择和数据提取因此避免了统计循环性。然后，通过下述方式来确定效应量(例如，Cohen d或相关系数)的无偏估计：通过将这些所提取的NM-MRI信号值与保留的受试者上的感兴趣变量相关联，以及包括与体素水平分析中相同的协变量和索引缺少完整的背侧SN覆盖(例如，由于NM-MRI信号强度的背腹梯度)的受试者的附加协变量。

为了检验

NM-MRI图像的处理包括自动去除低信号体素，低信号体素包括标本外部的所有体素或者标本内示出信号丢失的体素。基于图像内所有体素的直方图为每个标本确定用于排除低信号体素的阈值，该阈值使用核光滑函数来拟合。该阈值被限定为下述信号：该信号与位于拟合直方图中最左边的峰——对应于标本外部的低信号体素——与最右边的峰——对应于标本内的较高信号体素——之间的最小值(例如，与双峰分布一致)对应。

为了消除边缘伪影，第一示例性过程用于限定标本与该标本外部的周围空间之间的边界以及该样本与信号丢失区域之间的边界。这些边界以三维(3D)和二维(2D)方式来限定。为此，使用矩阵实验室(Matrix Laboratory，Matlab)中的bwperim函数来标记标本中的直接位于低信号体素旁边的边界体素(上面限定的)，这些边界体素是针对整个体积并且还针对通过在切片上求平均而创建的2D展平图像限定的。将这些边界体素从标本中去除(例如，首先从3D图像中去除3D边界体素，然后从得到的展平图像中去除由2个体素扩张的2D边界体素)。最后，去除相对于同一2D网格区域中其他体素具有极限信号值的体素(例如，在仅常数线性回归模型中，Cook距离>4/n)。将得到的被清除边缘伪影、信号丢失和其他异常体素的2D图像向前携带到最终的分析过程。

出于单独实验的目的，每个受试者接受了2次后苯丙胺PET扫描，该实验先前已经被公布。(参见，例如，参考文献77)。该先前研究：旨在对激动剂激发之后受体内化的时程进行评估；经由D2放射性示踪剂[

利用下述等式计算CBF(参见，例如，参考文献82)：

此处，假定：血液的纵向驰豫(relaxation)时间(T1)(T

示例性的帕金森病研究。根据英国帕金森病学会脑库标准，从哥伦比亚大学医学中心处的帕金森病和其他运动障碍中心或者从Michael J.Fox基金会试验发现者网站招募了具有特发性PD的二十八位患者。所述患者处于疾病的轻度至中度阶段(例如，如由运动障碍神经病学家实施的统一帕金森病评定量表(UPDRS)非药物治疗的平均得分为30，其中平均病程为7.3年；下面的表2)。所有患者均接受L-DOPA治疗达至少6个月。28位患者中的11位患者是在非药物治疗状态(例如，限定为自最后计量的多巴胺能药物摄入以来超过12小时)下进行扫描的。NM-MRI信号在用药与非用药扫描的患者之间没有差异。从本地社区招募了年龄匹配的12位健康对照参与者(例如，12位健康对照参与者中的4位参与者也参加了下面描述的精神病研究)。(参见，例如，表2)。

表2：用于精神病研究和帕金森病研究的临床样本的临床特征和人口统计学特征。

平均值±标准误差是针对连续变量给出的；数字(和百分比)是针对类别变量给出的。针对帕金森病患者和健康对照的组比较的P值是基于针对连续变量的两个样本t-检验和针对类别变量的X

示例性精神分裂症样本。入选标准为：年龄18岁至55岁；根据针对DSM-IV障碍的结构化临床访谈(“SCID-IV”)的针对精神分裂症、分裂样精神病或分裂性情感障碍的DSM-IV标准(参见，例如，参考文献83和84)；尿毒理学阴性；稳定、门诊无药物状态持续至少三周。排除标准为：双相型障碍的诊断、活性物质使用障碍(例如，烟草使用障碍除外)或者基于尿毒理学的当前物质使用。患者是从NYSPI处的门诊研究机构招募的。使用阳性和阴性综合征量表的阳性子量表(“PANSS”；阳性总分可以被称为PANSS-PT)来对精神病的严重程度进行测量(参见，例如，参考文献85)；将阴性症状的PANSS测量和一般精神病理学的PANSS测量(分别为PANSS-NT和PANSS-GT)用作对照变量。

示例性的CHR样本。CHR个体是从NYSPI处的预防和评估中心(COPE)处的纵向队列研究中招募的。COPE为被认为处于精神病的高风险的年龄在14岁至30岁的讲英语的个体提供治疗。这些CHR个体正在寻求帮助并且满足针对三种精神病风险症状中的至少一种症状的标准，如利用前驱综合征的结构化访谈(“SIPS”)评估的。(参见，例如，参考文献86)。这样的量表(instrument)还用于测量减弱的阳性精神病性症状(“SIPS-PT”)的严重程度；将阴性症状的SIPS测量(“SIPS-NT”)和一般症状的SIPS测量(“SIPS-GT”)用作对照变量。

虽然使用示例性系统、方法和计算机可访问介质来对临床精神病组内的精神病严重程度的相关性进行评估，但是为了探查性目的，还使用两个独立的、非交叠的健康对照组：一组(例如，n＝30)与精神分裂症组年龄匹配；而另一组(例如，n＝15)与CHR组年龄匹配。这些组是通过广告和口口相传招募的。针对下述排除健康对照：当前或过去的轴I障碍(例如，烟草使用障碍除外；根据SCID-IV)；神经障碍史或当前的重大医疗疾病史；以及具有精神病史的一级亲属。

上面的表2示出了针对所有相关组的人口统计学信息和临床信息(例如，在下面的表4中示出关于精神病对照的信息)。社会经济状况是利用霍林斯黑德(Hollingshead)访谈测量的。(参见，例如，参考文献87)。

表3：针对正电子发射断层扫描(PET)研究样本的社会人口学数据和PET数据

平均值±标准误差是针对连续变量给出的；数字(和百分比)是针对类别变量给出的。针对组比较的P值是基于针对连续变量的两个样本t-检验和针对类别变量的X

表4：精神病样本和特定健康对照组的特征

平均值±标准误差是针对连续变量给出的；数字(和百分比)是针对类别变量给出的。针对组比较的P值是基于针对连续变量的两个样本t-检验和针对类别变量的X

在NM-MRI CNR与多巴胺释放能力之间具有较强关系的SN体素倾向于更侧面和前面，其中，沿上下轴没有明显的梯度(β

精神病交叠体素继而倾向于在SN的腹部方位和前面方位中占主导地位，而在SN的侧面方位倾向于较小的程度(β

当分别分析每个临床组时，确定SN中较高的CNR与精神分裂症中较严重的精神病显著地相关(例如，PANSS-PT分数：1807个SN体素中的404个体素；p

图10A示出了表示根据本公开内容的示例性实施方式的针对精神病的临床高风险个体与年龄匹配的健康对照(例如，条1005)的比较的示例性图。示出了所有CHR个体(例如，条1010)以及随后转变为和未转变为全面精神病的CHR个体的子组(例如，条1015和条1020)。图10B示出了表示根据本公开内容的示例性实施方式的具有精神分裂症(例如，条1030)的未经药物治疗的患者(例如，对照条1025)与年龄匹配的健康对照的比较的示例性图。误差条指示平均值和SEM。各个数据点代表受试者。对于任何组比较，观察到从精神病交叠体素提取的NM-MRI CNR没有统计学上的显著差异。注意，这并不代表所有SN体素或者可能已经显示出针对组差异趋势(例如，但是没有经受住校正阈值)的所有体素。精神病交叠体素缺乏组差异表明表现出精神病效应的SN区域未表现出诊断效应。

年龄匹配的健康对照组(例如，分别为n＝30和n＝l5)与具有精神分裂症的患者(例如，n＝33)或CHR个体(例如，0＝25)在精神病交叠体素的CNR方面没有显著差异，虽然在数值上，精神分裂症中的平均CNR高于年龄匹配对照中的平均CNR，但是与那些没有继续发展成精神分裂症的CHR个体和年龄匹配对照相比，在继续发展成精神分裂症的CHR个体中的平均CNR更高。(参见，例如图10A和图10B所示的图)。

可以使用基于多巴胺生物标志物神经黑色素的示例性的基于体素的分析过程来对具有精神分裂症的患者的基于多巴胺的精神病进行检测。当前没有经批准的下述成像检验：该成像检验能够诊断精神疾病；区分不同的精神疾病；预测精神疾病的进程；预测未来对治疗的反应；或者预测高风险个体的未来向精神疾病的转变。该示例性的系统、方法和计算机可访问介质可以使用标准的医院MRI机器来执行。当将方法应用于NM-MRI时，该示例性的基于体素的过程可以被用作具有精神分裂症的患者的临床环境中的基于多巴胺的精神病的生物标志物。该示例性的系统、方法和计算机可访问介质还可以用于预测处于高风险的人向精神分裂症的转变。附加地，示例性的系统、方法和计算机可访问介质可以用于诊断或预测下述：帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和关岛帕金森病-痴呆综合症。

可以对各种采集和预处理参数对强度的示例性影响进行分析，并且可以对NM-MRI信号的检验-重新检验可靠性进行评估，以确定针对ROI测量和体素水平测量两者的优化方案。将具有1.5mm、2mm和3mm的切片厚度的三个新的NM-MRI序列与具有3mm切片厚度的文献标准序列进行比较。(参见，例如，参考文献978和99)。使用示例性的采集方案，在两次采集的扫描中获得指示优异的可靠性和高的CNR的ICC值，这可以根据感兴趣的测量和实验约束(例如，采集时间)通过不同的参数集合来实现。对CNR和ICC的详细分析为最佳的空间归一化软件、测量次数(采集时间)、切片厚度和空间平滑提供了证据。

十(10)位健康受试者在使用64通道头部线圈的3T Prisma MRI(西门子，埃朗根，德国)上经受了2次MRI检查(例如，检验和重新检验)。检验-重新检验扫描相隔最少2天。入选标准为：年龄在18岁至65岁之间且没有MRI禁忌症。排除标准为：神经疾病史或精神疾病史、妊娠或护理以及不能提供书面同意。

为了处理NM-MRI图像，使用具有下述参数的3D磁化制备的快速采集梯度回波(“Magnetization Prepared Rapid Acquisition Gradient Echo，MPRAGE”)序列来采集T1加权(“T1w”)图像：0.8x0.8x0.8mm

表5：用于NM-MRI的2D GRE-MTC序列参数。

考虑到NM-MRI方案中的在上下方向(例如，约30mm)的有限覆盖，开发了基于不同的解剖学标志的详细的NM-MRI体积布置过程，以改善受试者内部和跨受试者的可重复性。布置方案利用了矢状图像、冠状图像和轴向3D T1w图像。此外，沿前连合-后连合(“Anterior Commissure-Posterior Commissure，AC-PC”)线对冠状图像和轴向图像进行重新格式化。下述是用于NM-MRI体积布置的示例性过程：

1.矢状图像的识别示出了中脑与丘脑之间的最大分离。(参见，图11A所示的图像)。

2.使用来自过程1结束的矢状图像，找到标识中脑的最前面方位的冠状平面。(参见，图11B所示的图像)。

3.使用来自过程2结束的冠状图像，找到标识第三脑室的下方位的轴向平面。(参见，图11C和图11D所示的图像)。

4.将NM-MRI体积的上边界设置为约3mm(3毫米的约正或负20％内)，优于来自过程3结束的轴向平面(参见，图11E所示的图像)。图12中的示例性图像示出了来自代表性受试者的最终NM-MRI体积布置的示例。

将序列内采集重新排列为第一采集，以针对采集间运动进行校正。随后，将经过运动校正的NM-MRI图像进行平均。然后，将平均NM-MRI图像与T1w图像进行配准。使用4个不同的软件将T1w图像在空间上归一化为标准MNI模板：(i)ANT(例如，参见，参考文献95和96)，(ii)FSL，(例如，参见，参考文献92和115)，(iii)SPM12的统一分割(例如，始终被称为SPM12)，(参见，例如，参考文献94和131)，以及(iv)SPM12的DARTEL(例如，始终被称为DARTEL)。(参见，例如，参考文献93和131)。然后，使用相应软件将用于将T1w图像归一化为MNI模板的翘曲参数应用于配准的NM-MRI图像。经空间归一化的NM-MRI图像的示例性重新采样分辨率为1mm、各向同性。附加地，使用3D高斯核对经空间归一化的NM-MRI图像在空间上进行平滑，其中，半高宽(“FWHM”)为0mm(例如，没有进行平滑)、1mm、2mm和3mm。使用手动跟踪的ROI进行的所有分析均使用标准的1mm空间平滑。除非另有说明，否则所有ROI分析结果均使用0mm的空间平滑，而所有体素水平分析结果均使用1mm的空间平滑。

在每个体素V处的NM-MRI CNR被计算为NM-MRI信号强度I相对于已知具有下述的白质束的参考区域RR的相对变化：最小NM含量、大脑脚(Crus Cerebri，“CC”)，(例如，参见，参考文献97)、以及CNRv＝[I-模式(I

使用双向混合、单一分数ICC[ICC(3，1)](例如，参见，参考文献141)来对NM-MRI的检验-重新检验可靠性进行评估。该ICC为第一测量与第二测量之间的一致性的测量，其不会惩罚(penalize)所有受试者之间的一致性变化(例如，如果重新检验的CNR可以始终高于针对所有受试者的检验CNR)。最大ICC为1，指示完美的可靠性，大于0.75的ICC指示“优异”可靠性，在0.75与0.6之间的ICC指示“良好”可靠性，在0.6与0.4之间的ICC指示“一般”可靠性，低于0.4的ICC指示“差”可靠性。(参见，例如，参考文献100)。针对下述三种情况计算ICC(3,1)值：给定ROI内的平均CNR(例如，每ROI的ICC值；ICC

所使用的ROI包括手动跟踪的SN的蒙版(参见，例如，参考文献97)，以及SN/VTA-复合核的ROI：SN质密部(“SNc”)、SN网状部(“SNr”)、腹侧被盖区(VTA)和肱臂旁色素核(“PBP”)，如根据高分辨率概率图谱限定的。(参见，例如，参考文献130)。图13A至图13D示出了根据本公开内容的示例性实施方式的叠加在模板NM图像上的ROI。特别地，图13A示出了通过对来自MNI空间中10个个体的经空间归一化的NM-MRI图像进行平均而创建的平均NM-MRI图像。注意SN中的高信号强度。图13B示出了将针对SN(例如，体素1305)的蒙版和针对CC(例如，体素1310)参考区域(例如，用于CNR的计算)的蒙版叠加在图13A的模板上。这些解剖蒙版是通过在来自先前研究的NM-MRI模板上进行手动跟踪而制成的。图13C示出了与图13A相同的平均NM-MRI图像。图13D示出了针对VTA、SNr、SNc和PBP的概率蒙版，如根据叠加在图13C中的模板上的高分辨率概率图谱限定的。针对概率蒙版的缩放比例从P＝0.5到P＝0.8。

检验-重新检验MRI检查平均相隔13±13(例如，平均±标准偏差)天，其中，中间值为8天，最小值为2天，以及最大值为38天。在10位受试者中，4位为男性而6位为女性；4位为白种人而6位为亚洲人；9位为惯用左手而1位为惯用左手。平均年龄为27岁±5岁(例如，平均值±标准偏差)。没有受试者报告目前吸烟或使用娱乐性药物。

在图14A至图14D的图中示出了在手动示踪蒙版内ICC

图15A至图15D的图中示出了在手动示踪蒙版内ICC

图16A至图16D所示的散点图中示出了在手动示踪蒙版内ICC

表6：针对每个NM-MRI序列和空间归一化软件的ICC

为了确定哪个空间归一化软件可以用于NM-MRI数据的体素水平分析，使用多重线性回归分析，以根据ICC

特别地，图17A示出了ANT

图18示出了表示针对0mm(例如，线1805)、1mm(例如，线1810)、2mm(例如，线1815)和3mm(例如，线1820)的不同程度的空间平滑在SN/VTA复合体(参见，例如，图13B)的手动示踪蒙版内空间平滑对ICC

利用识别出SN/VTA复杂核的最近的高分辨率概率图谱(参见，例如，参考文献130)，对在这些核中获得NM-MRI信号的可靠测量的可行性进行分析。考虑到其对于奖励学习(参见，例如，参考文献125、136和147)和情感处理的重要性，这样的测量对于基础和临床神经科学是有价值的，特别是对于VTA。(参见，例如，参考文献104和108)。在图19A至图19D的图中示出了在概率蒙版内ICC

通常，在6分钟的采集时间内，针对所有核和所有概率截断值实现了优异的检验-重新检验可靠性。类似于手动示踪蒙版中的CNR，CNR

已经建立了可靠地测量SN/VTA-复杂核内的NM-MRI的能力，分析了每个核内的NM-MRI信号如何不同。SN/VTA复合核被认为具有独特的解剖投影和功能作用，因此独立地测量来自这些核的信号可以促进对这些独特的解剖回路和功能的调查研究。虽然核在解剖学上是不同的，但是由于部分体积效应和由于MRI采集和空间归一化过程引起的空间模糊，存在针对NM-MRI信号的交叉污染的可能性。通过非参数斯皮尔曼相关性对在单个SN/VTA复杂核中测量的CNR

根据本公开内容的示例性实施方式的示例性的系统、方法和计算机可访问介质可以利用针对NM-MRI的体积布置方案来执行检验-重新检验研究设计，以定量地得出针对NM-MRI序列参数和预处理方法的建议，以实现可再现的针对ROI的NM-MRI和体素水平分析。附加地，通过使用高分辨率概率图谱，确定了在SN/VTA复合体内的特定核中NM-MRI测量的重现性。总体而言，在所有调查研究的ROI和针对ROI内的体素均观察到了优异的重现性。基于示例性结果，采集至少6分钟的数据用于体素水平分析或多巴胺-核-ROI分析以及至少3分钟的数据用于标准的ROI分析可能是有益的。附加地，下述可能是有益的：采集具有1.5mm切片厚度的NM-MRI数据，以使用ANT进行空间归一化并且针对逐像素分析使用1mm FWHM 3D高斯核进行空间平滑，而针对ROI分析不进行空间平滑，特别是针对核的分析。

使用示例性的系统、方法和计算机可访问介质观察到的高的ICC值表明：使用2DGRE-MT序列的NM-MRI在若干采集和预处理组合中均实现了优异的重现性。这可以与先前的报告一致，该报告观察到11名健康受试者的SN的ICC

除了ICC值之外，还使用NM-MRI信号的强度和CNR值的范围。由于基于相关性的方法对于体素水平分析可能是常见的，因此在SN/VTA复合体中CNR值的更大范围可以提供更大的统计能力。示例性分析中的另一重要因素是CNR与ICC之间的关系。为了确认由于体素中较低的测量噪声体素水平分析效果不是仅由高或低的CNR体素驱动的，具有独立于CNR的均匀的高的ICC值可能是有益的。应用于具有1.5mm切片厚度的NM-MRI数据的基于ANT的示例性过程实现了这种独立性。

根据本公开内容的示例性实施方式的示例性的系统、方法和计算机可访问介质被用于说明如何利用约6分钟的数据来高度重现核内的NM-MRI信号。总体而言，在SNc和SNr中观察到的CNR最高，随后是PBP，然后是VTA。这与SIN中的NM色素沉着程度高于VTA的报道相一致。(参见，例如，参考文献112和123)。然而，NM-MRI信号在核之间高度相关。这一发现可以表明：NM-MRI仅可以提供多巴胺系统的一般功能的测量，而可能并不特定于具有不同的解剖构造和功能的核。虽然这是事实，但是该示例性研究包括的受试者数目有限。附加地，可能的是多巴胺系统的不同的功能域在健康受试者中可能高度相关，并且重新排列处理和空间标准化处理中的小错误可能导致来自不同核的信号变成混合。这些问题可以通过使用体素水平分析而部分地缓解。(参见，例如，参考文献97)。

根据本公开内容的示例性实施方式的示例性的系统、方法和计算机可访问介质被用于检验具有3mm切片厚度的2个NM-MRI序列：NM-3mm和NM-3mm标准。这两个NM-MRI序列之间的主要区别在于平面内加速度、切片的数目、TE和TR的使用。这些参数相对于文献标准方案(例如，NM-3mm标准)进行了更改，以适应在高分辨率序列(例如NM-1.5mm和NM-2mm)中用于相似覆盖的切片的数目的增加。虽然较高分辨率的序列似乎没有受到影响，但是与NM-3mm标准序列相比，由于平面内加速度而引起的噪声增加可能导致针对NM-3mm序列观察到的重现性较低。(参见，例如，参考文献132)。替选的解释可能是切片的数目的减少导致重新排列步骤和配准步骤的性能降低(由用于要使用的过程需要的解剖信息较少造成)，从而导致重现性降低。在每个步骤中均手动检查所有图像并且没有出现明显的错误，但是预处理中的小范围偏差可能会影响重现性。

图21示出了根据本公开内容的示例性实施方式的用于确定患者的多巴胺功能的示例性方法2100的流程图。例如，在过程2105处，可以接收患者的脑部的成像信息。在过程2110处，可以沿患者的脑部的前连合-后连合(AC-PC)线对冠状3D T1w图像或轴向3D T1w图像进行重新格式化。在过程2115处，可以对矢状图像进行识别，该矢状图像示出了患者的中脑与患者的丘脑之间的最大分离。在过程2120处，可以确定在矢状图像中具有识别中脑的最前面方位的冠状平面的冠状图像。在过程2125处，可以确定冠状图像中的标识患者的脑部的第三脑室的下方位的轴向平面。在过程2130处，可以将NM-MRI体积的上边界设置为在轴向平面上面的特定距离内。在过程2135处，可以基于成像信息例如使用体素水平过程来确定患者的神经黑色素(NM)浓度。在过程2140处，可以使用NM-MRI对比度-噪声比(CNR)来确定NM浓度的变化，例如在成像信息中每个体素处的NM浓度的变化。在过程2145处，可以基于NM浓度来确定多巴胺功能。在过程2150处，可以基于多巴胺功能来确定与患者的脑失调相关的信息。在过程2155处，可以基于多巴胺功能来确定与脑失调的严重程度相关的另外的信息。

图22示出了根据本公开内容的系统的示例性实施方式的框图。例如，可以通过处理装置和/或计算装置(例如，计算硬件装置)2205来执行根据本文描述的本公开内容的示例性过程。这样的处理装置/计算装置2205可以为例如计算机/处理器2210的全部或一部分，或者包括但不限于计算机/处理器2210，该计算机/处理器2210可以包括例如一个或更多个微处理器并且使用存储在计算机可访问介质(例如，RAM、ROM、硬盘驱动器或其他存储设备)上的指令。

如图22所示，可以设置(例如，与处理装置2205进行通信)例如，计算机可访问介质2215(例如，如本文上面所描述的，存储设备例如硬盘、软盘、记忆棒、CD-ROM、RAM、ROM等或其集合)。计算机可访问介质2215可以在其上包含可执行指令2220。另外或替选地，存储装置2225可以与计算机可访问介质2215分开设置，其可以向处理装置2205提供指令以将处理装置配置成执行例如如上面所描述的某些示例性过程、处理和方法。

此外，示例性处理装置2205可以设置有或包括输入/输出端口2235，其可以包括例如有线网络、无线网络、互联网、内联网、数据收集探针、传感器等。如图22所示，示例性处理装置2205可以与示例性显示装置2230通信，根据本公开内容的某些示例性实施方式，示例性显示装置2230可以为被配置成例如除了输出来自处理装置的信息之外还向处理装置输入信息的触摸屏。此外，示例性显示装置2230和/或存储装置2225可以用于以用户可访问的格式和/或用户可读的格式来显示和/或存储数据。

前述内容仅示出了本公开内容的原理。鉴于本文的教导，对所描述的实施方式的各种修改和变更对于本领域技术人员将是明显的。因此，应当理解，本领域技术人员将能够设计出许多系统、装置和过程，虽然本文没有明确示出或描述，但是它们体现了本公开内容的原理，并且因此可以在本公开内容的精神和范围之内。如本领域普通技术人员应当理解的，各种不同的示例性实施方式可以彼此一起以及互换使用。另外，在本公开内容——包括说明书、附图及其权利要求书——中使用的某些术语可以在某些情况下同义地使用，包括但不限于例如数据和信息。应当理解的是，虽然这些词和/或可以彼此同义的其他词在本文中可以被同义地使用，但是可以存在这样的词可以旨在不同义地使用的情况。此外，就现有技术知识在本文上面未通过引用明确地并入的程度而言，其可以整体并入本文。所引用的所有出版物均通过引用整体并入本文。

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