一种从含D-缬沙坦的缬沙坦母液中回收L-缬沙坦的方法

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种缬沙坦母液中回收缬沙坦的方法。

背景技术

缬沙坦是一款血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压类药物，该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型(AT1)受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。它的化学名为[(L)-N-(1-戊酰基)-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸]，该分子结构中存在一个手性中心，具有一对对映异构体，目前，L-缬沙坦是上市药用的单一对映异构体，主要是由于L-对映体的药物活性远高于D-对映体，因此在缬沙坦合成过程中要将D-缬沙坦去除。

目前，在缬沙坦合成过程中，为了达到药典标准的质量要求，通常采用多次结晶的方式来得到合格的缬沙坦原料药，由此产生的缬沙坦母液中通常既含有L-缬沙坦也含有D-缬沙坦，还有其他的杂质，现有技术中尚无有效的方法回收该缬沙坦母液中的L-缬沙坦，造成资源的极大浪费。本发明首次提出了一种含异构体的缬沙坦母液中L-缬沙坦的方法，所述方法不仅适合异构体含量低的缬沙坦母液中L-缬沙坦的回收，也适合异构体含量高的缬沙坦母液中L-缬沙坦的回收，该方法操作简便，回收效果好，非常适合工业化大规模推广。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种从含D-缬沙坦的缬沙坦母液中回收L-缬沙坦的方法，所述方法不仅适合异构体含量低的缬沙坦母液中L-缬沙坦的回收，也适合异构体含量高的缬沙坦母液中L-缬沙坦的回收，该方法操作简便，回收效果好，非常适合工业化大规模推广。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种从含D-缬沙坦的缬沙坦母液中回收L-缬沙坦的方法，包括以下步骤：

A.将缬沙坦母液与甲苯、甲醇混合，控温滴加硫酸，升温后反应，反应完全后加入水洗涤，分层得到有机层；

B.将有机层浓缩至干，加入酯类和醚类的混合溶剂进行加入溶清，降温析晶后过滤得到缬沙坦甲酯粗品；

C.将缬沙坦甲酯粗品在酯类溶剂中，一定温度下打浆，过滤除去D-缬沙坦甲酯异构体；

D.将滤液加入碱液中水解再酸化，得到L-缬沙坦，分层得到有机层，将有机层进行浓缩，浓缩后加入乙酸乙酯，加热溶清，降温析晶，过滤得到L-缬沙坦湿品，烘干得到L-缬沙坦。

进一步地，所述步骤A中的缬沙坦母液是浓缩的非常干的状态；所述步骤A中的控温温度为20℃±2℃；所述步骤A中的升温温度为30℃~80℃；所述步骤A中的反应时间为0.5~10小时。

进一步地，所述步骤B中的酯类为乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯中的一种或两种；所述步骤B中的醚类为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种。

更进一步地，所述步骤B中混合溶剂中酯类溶剂和醚类溶剂的质量比为(1~2):5，混合溶剂与缬沙坦母液中缬沙坦的质量比为(4~2):1。混合溶剂中酯类溶剂和醚类溶剂的质量比以及与缬沙坦母液中缬沙坦的质量比控制非常重要，若溶剂未选择本发明限定的溶剂或者溶剂比例未设置为本发明限定的质量比，则会直接影响下步通过打浆滤除缬沙坦甲酯的异构体的效果或者缬沙坦成品的收率。

进一步地，所述步骤C中的酯类为乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯中的一种或两种；所述酯类溶剂与缬沙坦母液中缬沙坦的质量比为（4~2）：1，所述步骤C中的温度为30℃~60℃，所述步骤C中的打浆时间为2~7小时，所述步骤C中的打浆转速为150~400r/min。

进一步地，所述缬沙坦母液中D-缬沙坦的含量为10%以上，优选为40%以上，更优选为45%以上。

进一步地，所述缬沙坦的收率为40%以上，光学纯度≥99.5%，异构体≤0.5%。

有益效果：本发明首次提出了一种从D-缬沙坦含量大于40%的缬沙坦母液中回收L-缬沙坦的方法，该方法通过先将缬沙坦母液、甲苯、甲醇和硫酸反应得到含缬沙坦甲酯的混合溶液，该混合溶液中含有D-缬沙坦甲酯、L-缬沙坦甲酯以及其他杂质，然后通过将洗涤萃取得到有机溶液，将该有机溶液浓缩后用特定种类和比例的酯类和醚类溶剂溶解再降温析晶，控制打浆温度、打浆时间和打浆转速，得到缬沙坦甲酯粗品，最后再将该缬沙坦甲酯粗品在酯类溶剂中打浆滤出D-缬沙坦甲酯，滤液在碱液中水解再酸化后能得到光学纯度高达大于99.5%的L-缬沙坦，其中D-缬沙坦的含量小于0.5%。所述方法操作简便，回收效果好，非常适合工业化大规模推广。

具体实施方式

实施例1

缬沙坦母液中异构体的含量为40%-45%，向反应釜中加入浓缩后的缬沙坦母液5kg，甲苯10L，甲醇1L，控温20℃以内滴加1kg硫酸，升温至60℃反应8小时，反应完成后加入5kg水洗涤，洗涤2次，分层得到有机层。

将有机层浓缩至干，加入2kg乙酸甲酯和5kg异丙醚的混合溶剂进行加热溶清，降温析晶，过滤得到缬沙坦甲酯粗品。将缬沙坦甲酯粗品10kg乙酸甲酯溶剂中，在35℃条件下打浆7小时，打浆转速为200r/min，过滤去除缬沙坦甲酯异构体。将滤液加入碱液中水解再酸化，得到缬沙坦。分层得到有机层，将有机层进行浓缩，浓缩后加入10kg乙酸乙酯，加热溶清，降温析晶，过滤得到缬沙坦湿品，烘干得1.43kg，收率为41.5%。得到的缬沙坦纯度可达99.5%，异构体0.5%。

实施例2

缬沙坦母液中异构体的含量为40%-45%，向反应釜中加入浓缩后的缬沙坦母液500kg，甲苯1000L，甲醇100L，控温20℃以内滴加100kg硫酸，升温至65℃反应8小时，反应完成后加入500kg水洗涤，洗涤2次，分层得到有机层。

将有机层浓缩至干，加入200kg乙酸乙酯和500kg乙醚的混合溶剂进行加热溶清，降温析晶，过滤得到缬沙坦甲酯粗品。将缬沙坦甲酯粗品在1000kg乙酸乙酯溶剂中，在45℃条件下打浆5小时，打浆转速为250r/min，过滤去除缬沙坦甲酯异构体。将滤液加入碱液中水解再酸化，得到缬沙坦。分层得到有机层，将有机层进行浓缩，浓缩后加入1000kg乙酸乙酯，加热溶清，降温析晶，过滤得到缬沙坦湿品，烘干得160kg，收率为46.3%。得到的缬沙坦纯度可达99.7%，异构体0.35%。

实施例3

缬沙坦母液中异构体的含量为40%-45%，向反应釜中加入浓缩后的缬沙坦母液500kg，甲苯1000L，甲醇100L，控温20℃以内滴加100kg硫酸，升温至70℃反应8小时，反应完成后加入500kg水洗涤，洗涤2次，分层得到有机层。

将有机层浓缩至干，加入200kg丙酸甲酯和500kg甲基叔丁基醚的混合溶剂进行加热溶清，降温析晶，过滤得到缬沙坦甲酯粗品。将缬沙坦甲酯粗品在1000kg丙酸甲酯溶剂中，在53℃条件下打浆3小时，打浆转速为180r/min，过滤去除缬沙坦甲酯异构体。将滤液加入碱液中水解再酸化，得到缬沙坦。分层得到有机层，将有机层进行浓缩，浓缩后加入1000kg乙酸乙酯，加热溶清，降温析晶，过滤得到缬沙坦湿品，烘干得148kg，收率为42.9%。得到的缬沙坦纯度可达99.6%，异构体0.45%。

对比例1

按照实施例1的方法通过调整其中的部分步骤所取得的实验结果如下所述：