L-草铵膦中间体及L-草铵膦的制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备L-草铵膦中间体的方法。

背景技术

草铵膦作为具有渗透性的广谱除草剂被广泛使用，已知可渗透性除草剂草铵膦的特性是由草铵膦的L-异构体引起的作用。由此，已经研究了用于制备草铵膦的L-异构体的各种方法。例如，使用了通过从D-异构体和L-异构体的外消旋混合物中选择性地分离L-异构体来制备草铵膦的L-异构体的方法。这样的方法存在的问题是，L-异构体的收率降低了一半或更少，产生了作为过量副产物的不想要的D-异构体，需要拆分剂、拆分装置等进行L-异构体的分离，因此过程复杂。

因此，需要开发一种以简单方式并且以高收率制备具有高光学纯度的草铵膦的L-异构体的方法。

发明内容

技术问题

本申请的目的是提供一种以简单方式并且以高收率制备用于制备具有高光学纯度的L-草铵膦的草铵膦中间体以及L-草铵膦的方法。

技术方案

在一方面，提供了一种由L-高丝氨酸衍生物制备L-草铵膦中间体的方法，该方法包括由以下化学式1的化合物制备以下化学式2的化合物的步骤。

<化学式1>

<化学式2>

其中，在上式中，

R

R

X是卤素，并且

烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基的取代基彼此独立地为选自卤素、羧基(-COOH)、氨基(-NH

在另一方面，提供了一种由L-高丝氨酸衍生物制备L-草铵膦的方法，该方法包括由化学式1的化合物制备化学式2的化合物的步骤。

有益效果

根据一种实施方式，由于本发明通过使用L-高丝氨酸衍生物作为起始物质并具有包括新中间体化合物的合成路线，因此能够简单地生产具有高光学纯度的L-草铵膦。

此外，通过使用L-高丝氨酸衍生物作为起始物质，L-高丝氨酸衍生物的末端基团可以转移到胺基上，无需引入单独的保护基团，从而能够生产含有胺保护基团的中间体化合物。因此，不需要加入另外的化合物来引入单独的保护基团。因此，过程简单，可以减少副产物的产生。

具体实施方式

在下文中，将更详细地描述根据一种实施方式制备L-草铵膦中间体或L-草铵膦的方法。

以下描述的本申请的发明构思可以以各种形式进行修改并且可以具有各种实施方式，因此将详细说明和描述具体实施方式。然而，所述实施方式并非旨在限制本申请的发明构思，而应当理解的是，本发明包括属于本申请的发明构思的技术范围的所有修改方案、等同方案和替换方案。

如本文所用，诸如第一、第二、第三、第四等术语可用于描述各种组分，但所述组分不应受这些术语的限制。这些术语仅用于将一种组成元素与另一种组分区分开来。

如本文所用，术语“L-草铵膦”是草铵膦的L-异构体。如本文所用，术语“D-草铵膦”是草铵膦的D-异构体。

术语“％对映体过量(％ee)”是指样品的对映体纯度，即样品中一种对映体的超出另一种对映体的百分比。例如，L-草铵膦的对映体过量是草铵膦中L-草铵膦的超出D-草铵膦的百分比。例如，L-草铵膦的对映体过量由以下等式1表示。

<等式1>

L-草铵膦的对映体过量＝[(L-草铵膦的含量-D-草铵膦的含量)/(L-草铵膦的含量+D-草铵膦的含量)]×100

本发明的制备L-草铵膦中间体的方法可以使用L-高丝氨酸衍生物作为起始物质。即，该方法可以包括由以下化学式1的化合物制备以下化学式2的化合物的步骤(步骤a)。

<化学式1>

<化学式2>

其中，在上式中，

R

R

X是卤素，并且

烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基的取代基彼此独立地为选自卤素、羧基(-COOH)、氨基(-NH

由化学式1的化合物制备化学式2的化合物的步骤(步骤a)可以包括通过使化学式1的化合物与第一碱催化剂反应来制备以下化学式3的化合物的步骤(步骤b)。

<化学式3>

其中，在化学式3中，R

由化学式1的化合物制备化学式2的化合物的步骤(步骤a)可以包括通过在步骤b之后使化学式3的化合物与第一酸催化剂反应来制备以下化学式4的化合物的步骤(步骤c)。

<化学式4>

R

然后，由化学式1的化合物制备化学式2的化合物的步骤(步骤a)可以包括通过在步骤c之后使化学式4的化合物与卤化剂和至少一种R

根据本发明，通过使用L-高丝氨酸衍生物作为起始物质，经过获得含胺保护基团的中间体化合物、具有内酯环的中间体化合物和作为卤代化合物的中间体化合物的合成路线，可以以简单的方式并且以高收率制备具有高光学纯度的L-草铵膦。

更具体地，可以使由以下化学式1表示的L-高丝氨酸衍生物与第一碱催化剂反应，以制备由以下化学式3表示的第一中间体化合物。

在由化学式1表示的L-高丝氨酸衍生物中，由R

<化学式1>

<化学式3>

在由化学式1表示的L-高丝氨酸化合物和由化学式2表示的第一中间体化合物中，例如，R

由化学式1表示的L-高丝氨酸衍生物可以例如由含有L-高丝氨酸衍生物的发酵液制备。因此，可以通过使用在发酵过程中产生的由化学式1表示的L-高丝氨酸衍生物来有效地制备L-草铵膦。

如本文所用，术语“含有L-高丝氨酸衍生物的发酵液”可以是含有由发酵过程产生的L-高丝氨酸衍生物的发酵液。发酵液可以是通过在含有糖的培养基中培养微生物而获得的发酵液，或者可替代地，可以是通过酶促转化通过培养微生物获得的发酵液而获得的发酵液。例如，含有L-高丝氨酸衍生物的发酵液可以是在含有糖的培养基中培养微生物而直接产生L-高丝氨酸衍生物的发酵液，或含有通过酶促转化在含糖培养基中培养微生物所产生的氨基酸而获得的L-高丝氨酸衍生物的发酵液。用于制备含有L-高丝氨酸衍生物的发酵液的微生物种类没有特别限制，可以使用本技术领域中能够通过直接发酵或酶促转化而生产L-高丝氨酸衍生物的任何微生物。

L-高丝氨酸衍生物包括例如O-乙酰-L-高丝氨酸、O-琥珀酰L-高丝氨酸，但不必须限于此，并且是在发酵过程中获得的，并且L-高丝氨酸的末端氧连接有取代基的任何衍生物均可用于本技术领域。

含有L-高丝氨酸衍生物的发酵液可以是，例如，通过发酵在待审韩国专利公开第10-2014-0116010号的实施例2中所公开的含有O-琥珀酰-L-高丝氨酸生产菌株CJM-BTJ/pCJ-MetA-CL(登录号：KCCM-10872)或O-乙酰-L-高丝氨酸生产菌株CJM-BTJA/pCJ-MetX-CL(登录号：KCCM-10873)的培养基而获得的发酵液。

第一碱催化剂可以是选自由NH

基于100重量份的由化学式1表示的L-高丝氨酸衍生物，第一碱催化剂的含量可为例如0.1至100重量份、0.1至50重量份、0.1至40重量份、0.1至30重量份、0.1至20重量份、0.1至10重量份、0.1至5重量份或0.1至2重量份。当第一碱催化剂的含量过低时，对反应速率的影响可能很小，而当第一碱催化剂的含量过多时，副产物可能会增加。

制备第一中间体化合物的步骤可以在溶剂下进行。溶剂可以是水或有机溶剂。有机溶剂可以是例如醇、甲苯、苯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或乙腈等。醇可以是例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇等，但不限于此。

当使用第一碱催化剂且溶剂为水时，含水水溶液的pH值可以为9至14、10至14或12至14。即，在制备第一中间体化合物的步骤中，反应溶液可以是pH值为9至14的碱性水溶液。由于反应溶液的pH值在该范围内，因此可以更容易地制备第一中间体化合物。

在制备第一中间体化合物的步骤中，官能团转移反应可以在例如20至150℃、20至100℃、20至90℃、30至70℃或40至60℃的温度下进行。在制备第一中间体化合物的步骤中，官能团转移反应可以进行例如0.1至20小时、0.1至15小时、0.5至10小时、1至9小时、2至8小时、3至7小时、或4至6小时。由于在上述温度范围和时间范围内进行官能团转移反应，因此可以更容易地制备第一中间体化合物。

在制备第一中间体化合物的步骤中，第一中间体化合物的收率可以为例如10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多、95％或更多、96％或更多、97％或更多、98％或更多、或99％或更多。

在制备第一中间体化合物的步骤中，第一中间体化合物的对映体过量可以为例如10％ee或更高、20％ee或更高、30％ee或更高、40％ee或更高、50％ee或更高、60％ee或更高、70％ee或更高、80％ee或更高、90％ee或更高、91％ee或更高、92％ee或更高、93％ee或更高、94％ee或更高、95％ee或更高、96％ee或更高、97％ee或更高、98％ee或更高、或99％ee或更高。

接下来，可以使由化学式3表示的第一中间体化合物与第一酸催化剂反应以制备由化学式4表示的第二中间体化合物。即，可以使用第一酸催化剂使由化学式3表示的第一中间体化合物内酯化以制备由以下化学式4表示的内酯化合物。例如，由化学式3表示的第一中间体化合物可以通过第一酸催化剂形成内酯环。

<化学式3>

<化学式4>

在由化学式3表示的第一中间体化合物和由化学式4表示的第二中间体化合物中，例如，R

第一酸催化剂可以是例如选自由CH

第一酸催化剂的含量可以根据使用的酸的类型适当地选择。例如，基于1当量的由化学式2表示的第一中间体化合物，可以以0.1至100当量的量使用第一酸催化剂。具体而言，在盐酸或硫酸的情况下，第一酸催化剂的含量可以为0.1至2当量、0.3至1.8当量或0.5至1.5当量，而在乙酸的情况下，第一酸催化剂的含量可以为10当量或更多、20当量或更多、10当量至50当量，或20至40当量。当第一酸催化剂的含量过低时，对反应速率的影响可能很小，当第一酸催化剂的含量过多时，副产物可能增加。

制备第二中间体化合物的步骤可以在溶剂的存在下进行，或者可以在无溶剂的纯净条件下进行。溶剂可以是水或有机溶剂。

有机溶剂可以是例如醇、甲苯、苯、四氢呋喃、丙酮、氯仿、二氯甲烷和乙腈等。醇可以是例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇等，但不限于此。

制备第二中间体化合物的步骤可以在例如20至150℃、20至100℃、30至90℃、40至80℃或50至70℃的温度下进行。反应时间可以特别是至少40℃，例如40至80℃。制备第二中间体化合物的步骤可以进行例如0.1至20小时、0.1至15小时、0.1至10小时、0.1至6小时、0.5至5小时、1至4小时或2至4小时。由于内酯形成反应在上述温度范围和时间范围内进行，因此可以更容易地制备第二中间体化合物。

在制备第二中间体化合物的步骤中，第二中间体化合物的收率可以为例如10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多、95％或更多、96％或更多、97％或更多、98％或更多或99％或更多。

在制备第二中间体化合物的步骤中，具有L型的第二中间体化合物的对映体过量可以是例如10％ee或更高、20％ee或更高、30％ee或更高、40％ee或更高。更高、50％ee或更高、60％ee或更高、70％ee或更高、80％ee或更高、90％ee或更高、91％ee或更高、92％ee或更高、93％ee或更高、94％ee或更高、95％ee或更高、96％ee或更高、97％ee或更高、98％ee或更高、或99％ee或更高。

然后，可以使由化学式4表示的第二中间体化合物与卤化剂和至少一种R

由化学式4表示的第一中间体化合物可以与卤化剂和至少一种R

<化学式4>

<化学式2>

卤化剂可以是例如选自以下中的至少一种：HCl、HBr、HI、碳酰氯、SOCl

基于1当量的由化学式4表示的第二中间体化合物，卤化剂的含量可以是例如1至10当量、1至5当量、1至4当量、1至3当量、1至2当量、1至1.5当量、0.1至1.3当量或1至1.1当量。

至少一种R

R

基于1当量的第二中间体化合物，R

在由第二中间体制备第三中间体化合物的步骤中，卤化反应/开环反应可以在例如20至100℃、25至90℃或40至80℃的温度下进行。

在制备第三中间体化合物的步骤中，卤化反应/开环反应可以进行例如0.1至30小时、1至30小时、5至30小时、10至30小时、15至25小时小时、17至23小时或18至20小时。由于卤化反应和取代反应在上述温度范围和时间范围内进行，因此可以更容易地制备第三中间体化合物，即卤代化合物。

在制备第三中间体化合物的步骤中，第三中间体化合物的收率可以为例如10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多、95％或更多、96％或更多、97％或更多、98％或更多或99％或更多。

在制备第三中间体化合物的步骤中，具有L型的第三中间体化合物的对映体过量可以是例如10％ee或更高、20％ee或更高、30％ee或更高、40％ee或更高、50％ee或更高、60％ee或更高、70％ee或更高、80％ee或更高、90％ee或更高、91％ee或更高、92％ee或更高、93％ee或更高、94％ee或更高、95％ee或更高、96％ee或更高、97％ee或更高、98％ee或更高、或99％ee或更高。

根据一种实施方式，由化学式1的化合物制备化学式2的化合物的步骤(步骤a)可以包括通过在步骤b之后使化学式3的化合物与卤化剂和至少一种R

<化学式3>

<化学式2>

在由化学式3表示的第一中间体化合物和由化学式2表示的第三中间体化合物中，例如，R

进一步地，R

卤化剂可以是例如选自以下中的至少一种：HCl、HBr、HI、SOCl

基于1当量的由化学式3表示的第一中间体化合物，卤化剂的含量可以是例如1至10当量、1至5当量、1至4当量、1至3当量、1至2当量、1至1.5当量、0.1至1.3当量或1至1.1当量。

至少一种R

R

制备第三中间体化合物的步骤可在溶剂的存在下进行，或可在无溶剂的纯净条件下进行。溶剂可以是有机溶剂。

有机溶剂可以是例如醇、甲苯、苯、四氢呋喃、丙酮、氯仿、二氯甲烷和乙腈等。醇例如是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇等，但不限于此。

在制备第三中间体化合物的步骤中，卤化反应可以在例如20至120℃、20至80℃、30至70℃或40至60℃的温度下进行。制备第三中间体化合物的步骤可以进行例如0.1至30小时、1至30小时、5至30小时、10至30小时、15至25小时、17至23小时或18至20小时。由于卤化反应在上述温度范围和时间范围内进行，因此可以更容易地制备第三中间体化合物，即卤代化合物。

在制备第三中间体化合物的步骤中，第三中间体化合物的收率可以为例如10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多、95％或更多、96％或更多、97％或更多、98％或更多或99％或更多。

在制备第三中间体化合物的步骤中，具有L型的第三中间体化合物的对映体过量可以是例如10％ee或更高、20％ee或更高、30％ee或更高、40％ee或更高、50％ee或更高、60％ee或更高、70％ee或更高、80％ee或更高、90％ee或更高、91％ee或更高、92％ee或更高、93％ee或更高、94％ee或更高、95％ee或更高、96％ee或更高、97％ee或更高、98％ee或更高、或99％ee或更高。

即，通过使用化学式1的化合物L-高丝氨酸衍生物作为起始物质，可以在不包括由化学式3的化合物制备化学式4的化合物的步骤的情况下制备化学式2的L-草铵膦中间体。因此，可以简化具有高光学纯度的L-草铵膦中间体的制备过程。

根据另一种实施方式，由化学式1的化合物制备化学式2的化合物的步骤(步骤a)可以包括通过使化学式1的化合物和第二酸催化剂反应来制备化学式4的化合物的步骤(步骤b-1)。

更具体地，可以使由以下化学式1表示的L-高丝氨酸衍生物与第二酸催化剂反应以制备由以下化学式4表示的第二中间体化合物。即，可以使用第二酸催化剂内酯化由以下化学式1表示的L-高丝氨酸衍生物，以获得由以下式4表示的内酯化合物。

<化学式1>

<化学式4>

第二酸催化剂可以是例如选自乙酸、甲酸、丁酸、戊酸和丙酸中的至少一种。第二酸催化剂可以特别是乙酸。

基于1当量的由化学式1表示的L-高丝氨酸衍生物，第二酸催化剂的含量可为0.1至20当量或0.4至19当量。

在制备第二中间体化合物的步骤中，内酯形成反应可以在例如20至100℃、40至980℃、60至95℃或70至90℃的温度下进行。反应温度可以特别是至少70℃，例如70至90℃。在制备第二中间体化合物的步骤中，内酯形成反应可以进行，例如1至20小时、2至18小时、4至17小时或6至16小时。由于内酯形成反应在上述温度范围和时间范围内进行，因此可以更容易地制备第二中间体化合物。

然后，可以由制备的第二中间体与卤化剂和至少一种R

即，通过使用化学式1的化合物L-高丝氨酸衍生物作为起始物质，可以在不包括制备化学式3的化合物的步骤的情况下制备化学式4的化合物，然后可以制备化学式2的L-草铵膦中间体。从而，可以简化具有高光学纯度的L-草铵膦中间体的制备过程。此外，无需引入单独的保护基团，L-高丝氨酸衍生物的末端基团可以转移到胺基上，以制备含有胺保护基团的中间体化合物，从而可以不需要加入另外的化合物来引入单独的保护基团。

本发明的L-草铵膦的制备方法可以是由L-高丝氨酸衍生物制备L-草铵膦的方法，该方法包括由以下化学式1的化合物制备以下化学式2的化合物的步骤。

<化学式1>

<化学式2>

在由化学式1的化合物制备化学式2的化合物的步骤中，上述关于制备L-草铵膦中间体的方法的事项可以按原样应用。

如果必要，制备L-草铵膦的方法还可以包括从由化学式2表示的第三中间体化合物制备L-草铵膦的步骤。在下文中，将描述由化学式2的第三中间体化合物制备L-草铵膦的方法。

通过使用上述中间体化合物，可以容易地且以高收率制备L-草铵膦。通过使由化学式2表示的第三中间体化合物与由以下化学式5表示的磷基化合物反应，或通过使第二中间体化合物与由化学式5表示的磷基化合物反应，可以制备由以下化学式6表示的第四中间体化合物。

<化学式4>

<化学式5>

<化学式6>

其中，在上式中，R

R

R

R

X是卤素，并且

烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基的取代基彼此独立地为选自氢、卤素、羧基(-COOH)、氨基(-NH

在由化学式2表示的第三中间体化合物、由化学式5表示的磷基化合物和由化学式6表示的第四中间体化合物中，例如，R

基于1当量的由化学式2表示的第三中间体化合物，可以以0.5至10当量、0.7至8当量、0.9至7当量或1至6当量的量使用由化学式5表示的磷基化合物。

根据一种实施方式，第三酸可用于通过使第三中间体化合物与磷基化合物反应或通过使第二中间体化合物与由化学式5表示的磷基化合物反应来制备第四中间体化合物的过程中。

第三酸例如是路易斯酸，路易斯酸可以是例如选自KF+Al

基于100重量份的由化学式2表示的第三中间体化合物，第三酸的含量可以是例如0.1至100重量份、0.1至50重量份、0.1至40重量份、0.1至30重量份、0.1至20重量份、0.1至10重量份、0.1至5重量份或0.1至2重量份。当第三酸的含量过低时，对反应速率的影响可能很小，当第三酸的含量过高时，副产物可能增加。通过使用第三酸，可以以进一步改善的收率获得第四中间体化合物。

根据一种实施方式，上述反应中可以不添加第三酸。当不添加第三酸时，反应时间可以增加并且反应温度可以升高。例如，当不使用第三酸时，反应可以在120至180℃的温度下进行1至20小时。

反应温度可以是例如80至180℃、80至160℃、90至160℃、90至150℃、100至160℃、100至150℃、100至140℃、110至160℃、110至150℃、110至160℃、110至140℃、120至160℃、120至150℃或120至140℃。同时，当添加酸时，反应温度可以是例如80至160℃，而当不添加酸时，反应时间可以增加并且反应温度可以升高。例如，当不使用酸时，反应温度可以是120至180℃。

在制备第四中间体化合物的步骤中，反应可以进行例如0.1至20小时、1至20小时、1至18小时、5至15小时、6至14小时、8至14小时、10至14小时或11至13小时。

制备第四中间体化合物的步骤可以在溶剂的存在下进行，或者可以在无溶剂的纯净条件下进行。溶剂可以是水或有机溶剂。

有机溶剂可以是例如醇、甲苯、苯、四氢呋喃、丙酮、氯仿、二氯甲烷和乙腈等。醇可以是例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇等，但不限于此。当使用第三酸且溶剂为水时，含水水溶液的pH值可以为1至3。即，在制备第四中间体化合物的步骤中，反应溶液可以为pH值为1至3的酸性水溶液。由于反应溶液的pH值在该范围内，因此可以更容易地制备第四中间体化合物。

在制备第四中间体化合物的步骤中，反应可以在例如80至160℃、90至160℃、90至150℃、100至160℃、100至150℃、100至140℃、110至160℃、110至150℃、110至160℃、110至140℃、120至160℃、120至150℃或120至140℃的温度下进行。在制备第四中间体化合物的步骤中，反应可以进行例如0.1至20小时、1至18小时、5至15小时、6至14小时、8至14小时、10至14小时，或11到13小时。由于反应在上述温度范围和时间范围内进行，因此可以更容易地制备第四中间体化合物。

在制备第四中间体化合物的步骤中，第四中间体化合物的收率可以为例如10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多、95％或更多、96％或更多、97％或更多、98％或更多或99％或更多。

在制备第四中间体化合物的步骤中，具有L型的第四中间体化合物的对映体过量可以是例如10％ee或更高、20％ee或更高、30％ee或更高、40％ee或更高。更高、50％ee或更高、60％ee或更高、70％ee或更高、80％ee或更高、90％ee或更高、91％ee或更高、92％ee或更高、93％ee或更高、94％ee或更高、95％ee或更高、96％ee或更高、97％ee或更高、98％ee或更高、或99％ee或更高。

最后，可以在第四酸催化剂下水解第四中间体化合物以制备由以下化学式7表示的L-草铵膦。即，由式6表示的第四中间体化合物可以在第四酸催化剂下水解以除去末端官能团，从而获得由以下化学式7表示的L-草铵膦。

<化学式6>

<化学式7>

在由化学式6表示的第四中间体化合物中，例如，R

第四酸例如为选自由HCl、H

基于100重量份的由化学式6表示的第四中间体化合物，第四酸的含量可以是例如0.1至100重量份、0.1至50重量份、0.1至40重量份、0.1至30重量份、0.1至20重量份、0.1至10重量份、0.1至5重量份或0.1至2重量份。第四酸的含量过低时，可能对反应速率的影响很小，而第四酸的含量过高时，副产物可能增加。

制备L-草铵膦的步骤可以在溶剂的存在下进行，或者可以在无溶剂的纯净条件下进行。

当使用第四酸期间溶剂为水时，含水水溶液的pH值可以为1至3。即，在制备L-草铵膦的步骤中，反应溶液可以为pH值为1至3的酸性水溶液。由于反应溶液的pH值在该范围内，因此可以更容易地制备L-草铵膦。

在制备L-草铵膦的步骤中，水解反应可以在例如20至150℃、40至140℃、60至130℃、80至120℃或90至110℃的温度下进行。在制备L-草铵膦的步骤中，水解反应可以进行例如0.1至30小时、1至20小时、1至15小时、3至13小时、4至12小时、5至11小时、6至10小时、7至9小时、10至30小时、12至24小时、15至20小时或15至18小时。由于水解反应在上述温度范围和时间范围内进行，因此可以更容易地制备L-草铵膦。

在制备L-草铵膦的步骤中，L-草铵膦的收率可以为例如10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多、95％或更多、96％或更多、97％或更多、98％或更多或99％或更多。

制备的L-草铵膦的对映体过量可以为例如10％ee或更高、20％ee或更高、30％ee或更高、40％ee或更高、50％ee或更高、60％ee或更高、70％ee或更高、80％ee或更高、90％ee或更高、91％ee或更高、92％ee或更高、93％ee或更高、94％ee或更高、95％ee或更高、96％ee或更高、97％ee或更高、98％ee或更高、或99％ee或更高。例如，由于L-草铵膦具有这样的改善的光学纯度，因此可以提供进一步改善的除草剂效果。

在本发明中，L-草铵膦可包括其盐形式。具体地，L-草铵膦的盐可以是例如L-草铵膦的盐酸盐、L-草铵膦的硫酸盐、L-草铵膦的碳酸盐、L-草铵膦的铵盐等，但不必须限于此，并且可以没有限制地使用该盐，只要该盐是通过上述草铵膦制备方法获得的L-草铵膦的盐。

(步骤1-1：制备N-乙酰-L-高丝氨酸)

向O-乙酰-L-高丝氨酸(II)(1g,6.2mmol)溶于30mL水中的水溶液中，缓慢添加NaOH(40wt.％水溶液)以制备pH为9的反应溶液。然后，将制备的反应溶液在25℃下搅拌30分钟。然后，将反应溶液加热至50℃，然后在50℃下搅拌5小时。然后，向反应完成的溶液中添加1N HCl(aq)，中和，然后减压下浓缩以制备浓缩物。将制备的浓缩物冷却至0℃，向其中加入乙醇，将混合物搅拌，减压下过滤，得到0.98g(收率：98％)N-乙酰-L-高丝氨酸(III-1)，为白色固体。通过NMR确认了N-乙酰-L-高丝氨酸(III-1)的结构。

(步骤1-2：制备N-乙酰-L-高丝氨酸内酯)

向N-乙酰-L-高丝氨酸(III-1)(1g,6.2mmol)溶于30mL水中的水溶液中，缓慢加入c-HCl(浓盐酸)，以制备pH为2的反应溶液。将制备的反应溶液在25℃下搅拌30分钟。然后，将反应溶液加热至60℃，然后在60℃下搅拌3小时。然后，向反应完成的溶液中添加1N NaOH(aq)，中和，然后减压下浓缩以制备浓缩物。将制备的浓缩物冷却至0℃，向其中添加异丙醇，将混合物搅拌，减压下过滤，得到0.87g(收率：98％)N-乙酰-L-高丝氨酸内酯，为白色固体。通过NMR确认了N-乙酰-L-高丝氨酸内酯的结构。

(步骤1-3：制备2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸乙酯)

在0℃下向4g(28mmol)N-乙酰-L-高丝氨酸内酯溶于60mL乙醇中的溶液中缓慢添加亚硫酰氯(6.6g，56mmol)，以制备反应溶液。将制备的反应溶液在80℃下搅拌3小时。然后，向反应完成的溶液中添加1N NaOH(aq)，中和，然后减压下浓缩以制备浓缩物。将制备的浓缩物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤一次。有机层用无水硫酸镁(MgSO

通过柱色谱法(流动相，己烷:乙酸乙酯＝1:1)分离所得残余物，得到5.12g(收率：88％)2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸乙酯，为无色油。通过NMR确认了2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸乙酯的结构。

(步骤1-4：制备2-(乙酰氨基)-4(乙氧基甲基氧膦基)丁酸乙酯)

溶解2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸乙酯(2.6g,12.6mmol)和甲基亚膦酸二乙酯(3.4g,25.2mmol,2当量)后，通入氮气，120℃下搅拌12小时。反应完成后，在80℃和1mmHg的减压下除去未反应的甲基亚膦酸二乙酯。通过柱色谱法(流动相，乙酸乙酯:异丙醇＝4:1体积比)分离所得残余物，得到2.25g(收率：64％)2-(乙酰氨基)-4(乙氧基甲基氧膦基)丁酸乙酯，为无色油。

通过NMR确认了2-(乙酰氨基)-4-(乙氧基甲基氧膦基)丁酸乙酯的结构。

(步骤1-5：L-草铵膦(L-草丁膦)盐酸盐的制备)

将2g(7.17mmol)2-(乙酰氨基)-4-(乙氧基甲基氧膦基)丁酸乙酯(V)溶于20mL的6N HCl，然后放入密封管中，在120℃下搅拌15小时。水解反应完成后，减压下除去溶剂，得到1.49g白色L-草铵膦盐酸盐(收率：96％；步骤1-1至1-5的总收率：61％)。通过NMR确认了L-草铵膦盐酸盐的结构。

(步骤2-1：制备N-琥珀酰-L-高丝氨酸)

向O-琥珀酰-L-高丝氨酸(II)(1g,4.57mmol)溶于30mL水的水溶液中，缓慢添加NaOH(40wt.％水溶液)以制备pH为9的反应溶液。

然后，将制备的反应溶液在25℃下搅拌30分钟。然后，将反应溶液加热至50℃，然后在50℃下搅拌5小时。然后，向反应完成的溶液中添加1N HCl(aq)，中和，然后减压下浓缩以制备浓缩物。将制备的浓缩物冷却至0℃，向其中加入乙醇，将混合物搅拌，减压下过滤，得到0.98g(收率：98％)N-琥珀酰-L-高丝氨酸，为白色固体。通过NMR确认了N-琥珀酰-L-高丝氨酸的结构。

以与实施例1相同的方式获得白色L-草铵膦盐酸盐(步骤2-2至2-5的总收率：51％)，不同之处在于在后续步骤2-2至2-5中使用N-琥珀酰-L-高丝氨酸。通过NMR确认了L-草铵膦盐酸盐的结构。

(步骤3-1：制备N-乙酰-L-高丝氨酸)

向O-乙酰-L-高丝氨酸(II)(1g，6.2mmol)溶于30mL水的水溶液中，缓慢添加作为碱催化剂的NaOH(40wt.％水溶液)以制备pH为9的反应溶液。然后，将制备的反应溶液在25℃下搅拌30分钟。然后，将反应溶液加热至50℃并在50℃下搅拌5小时。然后，向反应完成的溶液中添加1N HCl(aq)，中和，然后减压下浓缩以制备浓缩物。将制备的浓缩物冷却至0℃，向其中加入乙醇，将混合物搅拌，减压下过滤，得到0.98g(收率：98％)N-乙酰-L-高丝氨酸(III-1)，为白色固体。通过NMR确认了N-乙酰-L-高丝氨酸的结构。

(步骤3-2：制备2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸乙酯)

在0℃下向3.85g(24mmol)N-乙酰-L-高丝氨酸溶于60mL乙醇的溶液中缓慢添加6.6g(56mmol)亚硫酰氯，以制备反应溶液。将制备的反应溶液在80℃下搅拌3小时。

然后，向反应完成的溶液中加入1N NaOH(aq)，中和，然后减压下浓缩以制备浓缩物。将制备的浓缩物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水洗涤一次。有机层用无水硫酸镁(MgSO

通过柱色谱法(流动相，己烷:乙酸乙酯＝1:1)分离所得残余物，得到5.12g(收率：88％)2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸乙酯，为无色油。通过NMR确认了2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸乙酯的结构。

以与实施例1相同的方式获得白色L-草铵膦盐酸盐(步骤3-3至3-4的总收率：61％)，不同之处在于在后续步骤3-3至3-4中使用2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸乙酯。通过NMR确认了L-草铵膦盐酸盐的结构。

(步骤4-1：制备N-乙酰-L-高丝氨酸)

向O-乙酰-L-高丝氨酸(II)(1g，6.2mmol)溶于30mL水中的水溶液中，缓慢添加NaOH(40wt.％水溶液)以制备pH为9的反应溶液。然后，将制备的反应溶液在25℃下搅拌30分钟。然后，将反应溶液加热至50℃并在50℃下搅拌5小时。然后，向反应完成的溶液中加入1N HCl(aq.)，中和，然后减压下浓缩以制备浓缩物。将制备的浓缩物冷却至0℃，然后向其中加入乙醇，将混合物搅拌，在减压下过滤，得到0.98g(收率：98％)N-乙酰-L-高丝氨酸(III-1)，为白色固体。通过NMR确认了N-乙酰-L-高丝氨酸(III-1)的结构。

(步骤4-2：制备三乙基甲硅烷基-2-(乙酰氨基)-4-碘丁酸酯)

在0℃下向3.85g(24mmol)N-乙酰-L-高丝氨酸溶于10mL乙醇中的溶液中缓慢添加三乙基硅烷(4.9mL，31mmol)。然后，在相同温度下缓慢添加甲基碘(7.9g，56mmol)和氯化钯(100mg，0.56mmol)以制备反应溶液。将制备的反应溶液在110℃下搅拌18小时。然后，向反应完成的溶液中添加1N NaOH(aq)，中和，然后在减压下浓缩以制备浓缩物。将制备的浓缩物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤一次。有机层用无水硫酸镁(MgSO

以与实施例1相同的方式获得白色L-草铵膦盐酸盐(步骤4-3和4-4的总收率：61％)，不同之处在于在后续步骤4-3和4-4中使用三乙基甲硅烷基-2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸酯。通过NMR确认了L-草铵膦盐酸盐的结构。

(步骤5-1：制备N-琥珀酰-L-高丝氨酸)

向O-琥珀酰-L-高丝氨酸(II)(1g,4.57mmol)溶于30mL水中的水溶液中，缓慢添加NaOH(40wt.％水溶液)以制备pH为9的反应溶液。然后，将制备的反应溶液在25℃下搅拌30分钟。然后，将反应溶液加热至50℃并在50℃下搅拌5小时。然后，向反应完成的溶液中添加1N HCl(aq)，中和，然后在减压下浓缩以制备浓缩物。将制备的浓缩物冷却至0℃，向其中添加乙醇，将混合物搅拌，减压下过滤。由此，获得0.98g(收率：98％)N-琥珀酰-L-高丝氨酸(III-1)，为白色固体。通过NMR确认了N-琥珀酰-L-高丝氨酸的结构。

以与实施例3相同的方式获得白色L-草铵膦盐酸盐(步骤5-2至5-4的总收率：61％)，不同之处在于在后续步骤5-2至5-4中使用N-琥珀酰-L-高丝氨酸。通过NMR确认了L-草铵膦盐酸盐的结构。

(步骤6-1：制备N-乙酰-L-高丝氨酸)

缓慢添加相当于18.2当量乙酸(6.77g，112.8mmol)的量的O-乙酰-L-高丝氨酸(II)(1g，6.2mmol)以制备pH为1的反应液。将制备的反应溶液在90℃下搅拌6小时。然后，将反应溶液冷却至60℃并搅拌3小时。然后，向反应完成的溶液中添加1N NaOH(aq)，中和，并在减压下浓缩以制备浓缩物。将制备的浓缩物冷却至0℃，向其中添加异丙醇，将混合物搅拌，在减压下过滤。由此，获得0.8g(收率：90％)N-乙酰-L-高丝氨酸内酯，为白色固体。通过NMR确认了N-乙酰-L-高丝氨酸内酯的结构。

以与实施例1相同的方式获得白色L-草铵膦盐酸盐(步骤6-2至6-4的总收率：61％)，不同之处在于在随后步骤6-2至6-4中使用N-乙酰-L-高丝氨酸内酯。通过NMR确认了L-草铵膦盐酸盐的结构。

根据美国专利第6,359,162号的实施例1中公开的方法制备草铵膦。制备的草铵膦是外消旋混合物。

根据以下反应方案1制备L-草铵膦。

[反应方案1]

各反应步骤的反应条件和反应结果见下表1。

[表1]

(OAHS：O-乙酰高丝氨酸，HSL：高丝氨酸内酯，NecHSL：N-乙氧基羰基高丝氨酸内酯，Cl-NecHSL-OEt：2-(乙氧基羰基氨基)-4-氯丁酸乙酯，P-NecHSL-OEt：2-(乙氧基羰基氨基)-4-(乙氧基甲基氧膦基)丁酸乙酯)

如表1所示，当使用盐酸由L-高丝氨酸衍生物制备内酯化合物时，得到反应方案1所示的高丝氨酸内酯而不是化学式3的第二中间体化合物。得到高丝氨酸内酯，用乙氧基羰基保护高丝氨酸内酯中的胺基，然后用卤化剂卤化，与磷基化合物结合，水解以制备L-草铵膦。由此，确认以低收率获得L-草铵膦。

使用手性HPLC测量实施例1至6和比较例1中合成的L-草铵膦的对映体过量，结果示于下表1中。

参考J.Chromatogr.368,413(1986)中公开的方法进行手性HPLC分析。

使用SumichiR

[表2]

如表2所示，在实施例1至6中制备的草铵膦的情况下，与比较例1中制备的草铵膦相比，L-草铵膦的对映体过量是显著的。因此，通过包含本发明的中间体化合物的制备方法，可以简单地以高收率和高纯度制备L-草铵膦。

确认了根据由化学式1表示的L-高丝氨酸衍生物制备的由化学式2表示的第一中间体化合物的pH而获得的状况。通过使用作为L-高丝氨酸衍生物的O-乙酰-L-高丝氨酸起始物质，以与实施例1的制备方法(步骤1-1)相同的方式获得第一中间体化合物N-乙酰-L-高丝氨酸，条件是反应过程中的pH值分别变成8.2、9.2、10.2、12.7和13.4，结果见下表3。

[表3]

(O-乙酰-L-高丝氨酸，NAHS：N-乙酰-L-高丝氨酸)

如表3所示，当由化学式1表示的L-高丝氨酸衍生物制备化学式2表示的第一中间体化合物时，N-乙酰-L-高丝氨酸的收率随着pH的增加而增加，特别是当pH为9或更高时，以高收率获得N-乙酰-L-高丝氨酸。

确认了根据由化学式3表示的第一中间体化合物制备由化学式4表示的第二中间体化合物的反应条件而获得的状况。通过使用N-乙酰-L-高丝氨酸作为第一中间体化合物，以与实施例1的制备方法(步骤1-2)相同的方式获得第二中间体化合物N-乙酰-L-高丝氨酸内酯，条件是反应过程中酸的当量和反应温度分别如表3至表5所示改变，结果如下表4至表6所示。

[表4]

(NAHS：N-乙酰-L-高丝氨酸，NAHSL：N-乙酰-L-高丝氨酸内酯)

如表4所示，当使用乙酸由化学式3表示的第一中间体化合物制备化学式4表示的第二中间体化合物时，N-乙酰-L-高丝氨酸内酯的收率随着乙酸当量的增加而增加，特别是当乙酸当量为2.6或更大时，以高收率获得N-乙酰-L-高丝氨酸内酯。

随着反应温度的升高，N-乙酰-L-高丝氨酸内酯的收率增加，特别是当反应温度为40℃或更高时，以高收率获得N-乙酰-L-高丝氨酸内酯。

[表5]

如表5所示，当使用盐酸由化学式3表示的第一中间体化合物制备化学式4表示的第二中间体化合物时，随着盐酸当量增加至1.0，N-乙酰-L-高丝氨酸内酯的收率增加，而当施加1.25当量或更多的盐酸时，N-乙酰-L-高丝氨酸内酯的收率则逐渐下降。

[表6]

如表6所示，当使用硫酸由化学式3表示的第一中间体化合物制备化学式4表示的第二中间体化合物时，随着硫酸当量增加至1.0，N-乙酰-L-高丝氨酸内酯的收率增加，而当施加1.5当量或更多的硫酸时，N-乙酰-L-高丝氨酸内酯的收率则逐渐下降。

确认了根据由化学式1表示的L-高丝氨酸衍生物制备由化学式4表示的第二中间体化合物的反应条件而获得的状况。

通过缓慢添加酸而没有单独溶剂，制备O-乙酰-L-高丝氨酸(II)(1g，6.2mmol)溶解于其中的反应溶液，并搅拌30分钟。然后，将反应溶液加热至下表6至10所示的反应温度，然后搅拌相应的反应时间。然后，将反应完成的溶液在减压下浓缩以制备浓缩物，然后将其冷却至0℃，向其中添加异丙醇，将混合物搅拌，并在减压下过滤。确认了为白色固体的N-乙酰-L-高丝氨酸内酯的收率。根据各反应条件的结果示于下表7至11中。

[表7]

如表7所示，当使用乙酸由化学式1表示的L-高丝氨酸衍生物制备化学式4表示的第二中间体化合物时，N-乙酰-L-高丝氨酸内酯的收率随着乙酸当量的增加而增加，特别是当乙酸当量为1.3或更大时，以高收率获得N-乙酰-L-高丝氨酸内酯。

随着反应温度的升高，N-乙酰-L-高丝氨酸内酯的收率增加，特别是当反应温度为70℃或更高时，以高收率获得N-乙酰-L-高丝氨酸内酯。

随着反应时间的增加，N-乙酰-L-高丝氨酸内酯的收率增加，特别是当反应时间为6小时或更多时，以高收率获得N-乙酰-L-高丝氨酸内酯。

[表8]

[表9]

如表8和9所示，当将盐酸或硫酸作为酸施加时，确认没有获得作为第二中间体化合物的N-乙酰-L-高丝氨酸内酯，产生了L-高丝氨酸内酯(AH)，因此使用盐酸或硫酸是不合适的。

[表10]

如表10所示，可以使用甲酸由化学式1表示的L-高丝氨酸衍生物获得化学式4表示的第二中间体化合物，N-乙酰-L-高丝氨酸内酯的收率随着甲酸当量的增加而增加。

[表11]

如表11所示，当使用丙酸时，可以由化学式1表示的L-高丝氨酸衍生物以类似于使用乙酸的收率获得化学式4表示的第二中间体化合物。随着丙酸当量的增加，N-乙酰-L-高丝氨酸内酯的收率增加。

确认了根据由化学式4表示的第二中间体化合物制备的由化学式2表示的第三中间体化合物的反应条件而获得的状况。通过使用N-乙酰-L-高丝氨酸内酯作为第二中间体化合物，以与实施例1(步骤1-3)的制备方法相同的方式获得了第三中间体化合物2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸乙酯或2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸甲酯，条件是反应过程中乙醇或甲醇的当量和反应温度分别如下表12和13所示，结果也如下表12和13所示。

[表12]

(NAHSL：N-乙酰-L-高丝氨酸内酯，Cl-NAHS-OEt：2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸乙酯)

如表12所示，当使用乙醇由化学式4表示的第二中间体化合物制备化学式2表示的第三中间体化合物时，2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸乙酯的收率随着乙醇当量的增加而增加，特别是当乙醇当量为3至10当量时，以高收率得到2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸乙酯。随着反应温度的升高，2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸乙酯的收率增加，特别是当反应温度为40℃或更高时，以高收率得到2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸乙酯。

[表13]

(NAHSL：N-乙酰-L-高丝氨酸内酯，Cl-NAHS-OMe：2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸甲酯)

如表13所示，当使用甲醇由化学式4表示的第二中间体化合物制备化学式2表示的第三中间体化合物时，2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸甲酯的收率随着甲醇当量的增加而增加，特别是当甲醇当量为3至10当量时，以高收率得到2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸甲酯。

随着反应温度的升高，2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸甲酯的收率增加，特别是当反应温度为40℃或更高时，以高收率得到2-(乙酰氨基)-4-氯丁酸甲酯。

确认了根据由化学式3表示的第一中间体化合物制备由化学式2表示的第三中间体化合物的反应条件而获得的状况。以与实施例3的制备方法(步骤3-2)相同的方式获得第三中间体化合物，不同之处在于使用N-乙酰-L-高丝氨酸作为第一中间体化合物，条件是反应过程中的醇的当量和反应温度分别如表14至17所示地进行变化，结果也示于表14至17中。

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

如表14至17所示，确认了可以使用甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇，由化学式2表示的第一中间体化合物制备化学式2表示的第三中间体化合物。