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法律状态信息
法律状态
2022-07-29
公开
发明专利申请公布
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种中药组合物在制备治疗儿童抽动障碍药物中的应用。
背景技术
儿童抽动障碍是一种慢性神经精神障碍性疾病，多在10岁前发病。该病临床表现多样，呈现为不随意的突发、快速、非节律性、刻板肌肉运动或发声抽动，可伴随诸多行为问题，分为运动抽动、发声抽动以及感觉抽动。根据患者发病年龄、病程、临床表现和是否伴有发声抽动，分为短暂性抽动障碍、慢性运动或发声抽动障碍、多发性抽动—秽语综合征(Tourette综合征)三种临床类型。其病因尚未明了，考虑与遗传因素及在生长发育过程中的多种因素(生物因素、环境因素、心理因素等)相关。该病的长期发作可影响患儿的心理发育、社会适应等，易出现自卑、焦躁、情绪难自控等人格缺陷。
儿童抽动障碍常规治疗以西药治疗为主，如多巴胺受体阻滞剂、选择性单胺能拮抗剂、中枢性α-受体激动剂、抗癫痫药(左乙拉西坦)以及其他治疗方式，如：免疫调节治疗、心理行为治疗、深部脑刺激、经颅磁刺激等。但此类疗法均存在一定的不良反应，如使用多巴胺受体阻滞剂，患者易出现锥体外系反应、嗜睡、认知迟钝等症状而难以坚持治疗；单胺能拮抗剂存在一定的安全性问题；中枢性α-受体激动剂则可出现脉搏加速、消化道反应及症状加重等现象；抗癫痫药则易出现情绪不稳、嗜睡、敌意等症状。心理行为治疗包括情绪控制训练、认知行为疗法、习惯反转训练、催眠疗法、生物反馈、饮食调整，但这类治疗仍缺乏大量临床研究；深部脑刺激尚且属于该病的新疗法，其有效性和副作用仍待探索。
抽动障碍为儿童神经科的多发病及常见病，虽然不会危及患儿生命，但因其具有慢性、波动性、反复发作性等特点，导致病情迁延难愈，给患儿的生活、学习及人际交往带来诸多问题和障碍。目前常规的西医治疗方案存在不良反应大、疗程长，患儿难耐受，依从性差，临床疗效欠满意等问题，亟需找到安全可靠、疗效肯定的治疗方法。祖国医学博大精深，中医药在此类疾病的治疗中显现出其独特的优势，具有较好的疗效及安全性，可成为患者提供用药新选择。
发明内容
为了丰富临床治疗儿童抽动障碍的选择性，本发明公开了一种中药组合物在制备治疗儿童抽动障碍药物中的应用。
本发明中药组合物包含党参、炒白术、炙黄芪、炙甘草、茯苓、制远志、炒酸枣仁、龙眼肉、当归、木香、大枣(去核)、生姜12味原料药材。
本发明所述儿童抽动障碍是指短暂性抽动障碍、慢性运动或发声抽动障碍、多发性抽动—秽语综合征(Tourette综合征)中的一种。
优选地，所述儿童抽动障碍是多发性抽动—秽语综合征(Tourette综合征，TS)。
优选地，本发明所述的中药组合物为归脾合剂。
“归脾合剂(国药准字Z37020303，每支装10mL)”由鲁南厚普制药有限公司研发生产，可益气健脾，养血安神；用于心脾两虚、气短心悸、失眠多梦、头昏头晕、肢倦乏力、食欲不振。该药由党参、炒白术、炙黄芪、炙甘草、茯苓、制远志、炒酸枣仁、龙眼肉、当归、木香、大枣(去核)、生姜12味原料药材制成。方中党参和炙黄芪相辅相成，可补中益气、健脾益肺，是为君药；炒白术、茯苓具有健脾益气、燥湿利水的功效，炒酸枣仁、制远志、龙眼肉、当归可以养血安神、补心益脾，以上六味合为臣药；大枣(去核)、木香、生姜健脾和胃、调和营卫，与君臣相协同，是为佐药；炙甘草补脾和胃、益气复脉，是为使药。以上12味中药材，君臣立法配伍严谨，心脾同治、气血并补，全方共奏益气补血，健脾养心之功。
本发明在归脾合剂治疗心脾两虚、气短心悸、失眠多梦、头昏头晕、肢倦乏力、食欲不振的基础上，进行了大量深入的研究。在临床实际应用过程中，申请人意外发现本组方归脾合剂具有治疗儿童抽动障碍的作用，尤其是对多发性抽动症—秽语综合征疗效显著。后经相关的药效学试验验证，其治疗效果确切，并具有见效快、无毒副作用等特点，为临床治疗儿童抽动障碍提供了一种新选择。
药效学研究表明，本发明中药组合物能显著缓解多发性抽动症模型大鼠的刻板行为和运动行为，调节大鼠脑组织中神经递质5-HT和DA的水平，提高大鼠胸腺指数和脾脏指数，增强细胞因子IL-6和TNF-α的表达，改善多发性抽动症模型大鼠的免疫功能。
具体实施方式
为了使本领域技术人员充分了解本发明，以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1对多发性抽动症模型大鼠行为学和脑组织内神经递质的影响
腹腔注射亚氨基二丙腈(IDPN)建立Tourette综合征(TS)动物模型，每天给予模型大鼠一定剂量的归脾合剂灌胃，观察归脾合剂对大鼠行为学和脑组织内神经递质是否有积极的影响。
1材料和方法
1.1试验动物、药品
动物：SPF级雄性大鼠58只，体质量(200±20)g，由鲁南制药集团股份有限公司提供，许可证：SYXK(鲁)20180008。归脾合剂，10mL/支(国药准字Z37020303，鲁南厚普制药有限公司生产)。盐酸硫必利片，100mg/片(国药准字H32026011，江苏天士力帝益药业有限公司)。其他试剂或材料如无特别说明均通过商业途径获得。
1.2模型建立
将58只SPF大鼠分为模型组和空白对照组，其中模型组50只，空白对照组8只。前者每天给予腹腔注射IDPN(300mg/kg)建立TS大鼠模型，空白对照组腹腔注射等体积生理盐水，连续7d。模型组大鼠表现出不同程度的刻板行为和运动行为增加，标志模型诱导成功。
1.3分组给药
将造模成功的模型组动物随机分成模型对照组、阳性药物组和归脾合剂组(高、中、低剂量)，每组8只。阳性药物组给予盐酸硫必利片32mg/kg灌胃(用生理盐水配置成5mL混悬液)，归脾合剂高、中、低剂量组分别给予9.6mL/kg、4.8mL/kg、2.4mL/kg灌胃(用生理盐水配置成5mL药液)，分别相当于人临床常用剂量的2倍、等倍和1/2倍，模型对照组和空白对照组给予等量生理盐水灌胃，每天一次，连续4周。
1.4刻板行为和运动行为测试
在安静、避光环境下，将大鼠放置于旷场试验箱中适应5min，参照TS大鼠模型刻板行为的评分方法，在末次给药1h后，进行双盲观察1h，每5min记录1次，并统计其总分平均值，在进行刻板行为测试的同时进行运动行为测试，评分标准见表1。
表1测试评分标准
1.5检测方法
1.5.1样品制备：给药4周后，末次给药夜间禁食不禁水，次日记录大鼠行为学，脱颈处死各组大鼠，低温条件下取出大鼠脑部纹状体，按照1:10(w/v)的比例加入20％浓度的高氯酸，制备匀浆，1300r/min，4℃离心20min，取上清，滤过备用。
1.5.2色谱条件：固定相分析柱为C
1.6统计方法
所有实验数据均以
2试验结果
2.1归脾合剂对多发性抽动症模型大鼠刻板运动和运动行为变化的影响
与空白对照组大鼠相比，模型对照组造模完成后刻板行为、运动行为增多(P＜0.05)；与模型对照组相比，阳性药物组和归脾合剂各剂量组刻板行为和运动行为均明显降低(P＜0.05)，其中，归脾合剂中等剂量组和阳性药物组效果相当，归脾合剂高剂量组对大鼠的刻板行为和运动行为疗效更佳(P＜0.05)。结果见表2。
表2多发性抽动症模型大鼠刻板运动和运动行为变化的比较
与空白对照组比，P＜0.05，用“*”表示；与模型组比，P＜0.05，用“▲”表示；
与阳性药物组比，P＜0.05，用“#”表示。
2.2归脾合剂对大鼠脑组织内神经递质5-HT和DA的影响
模型对照组大鼠脑部纹状体内5-HT和DA的含量较空白对照组明显升高，两组相比有统计学差异性(P＜0.05)，表明造模成功；归脾合剂各组和阳性药物组5-HT和DA的含量较模型对照组明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；归脾合剂中剂量组和阳性药物组效果相当，而归脾合剂高剂量组对DA的改善效果优于阳性药物组(P＜0.05)。结果见表3。
表3对大鼠纹状体内神经递质含量的影响
与空白对照组比，P＜0.05，用“*”表示；与模型组比，P＜0.05，用“▲”表示；
与阳性药物组比，P＜0.05，用“#”表示。
实施例2归脾合剂对多发性抽动症模型大鼠免疫功能和炎症因子释放的影响
1材料和方法
1.1试验动物、药品
动物：SPF级雄性大鼠58只，体质量(200±20)g，由鲁南制药集团股份有限公司提供，许可证：SYXK(鲁)20180008。归脾合剂，10mL/支(国药准字Z37020303，鲁南厚普制药有限公司生产)。盐酸硫必利片，100mg(国药准字H32026011，江苏天士力帝益药业有限公司)。其他试剂或材料如无特别说明均通过商业途径获得。
1.2模型建立
将58只SPF大鼠分为模型组和空白对照组，其中模型组50只，空白对照组8只。前者每天给予腹腔注射IDPN(300mg/kg)建立TS大鼠模型，空白对照组腹腔注射等体积生理盐水，连续7d。造模后第2天，造模组大鼠均出现不同程度的刻板行为及运动行为，评分均≥2分，表明造模成功。
1.3分组给药
将造模成功的模型组动物随机分成模型对照组、阳性药物组和归脾合剂组(高、中、低剂量)，每组8只。阳性药物组给予盐酸硫必利片32mg/kg灌胃(用生理盐水配置成5mL混悬液)，归脾合剂高、中、低剂量组分别给予9.6mL/kg、4.8mL/kg、2.4mL/kg灌胃(用生理盐水配置成5mL药液)，均分别相当于人临床常用剂量的2倍、等倍和1/2倍，模型对照组和空白对照组给予等量生理盐水灌胃，每天一次，连续4周。
1.4胸腺指数、脾脏指数测定
最后一次给药24小时后，脱颈处死各组大鼠，称其体质量，快速打开胸腹腔，取出胸腺和脾脏，用生理盐水冲洗干净后，滤纸吸干，然后称其质量，根据如下公式分别计算胸腺指数和脾脏指数。
胸腺(脾脏)指数＝100×胸腺(脾脏)质量/体质量(g/100g)
1.5脑组织IL-6、TNF-α水平测定
取出胸腺和脾脏后，低温条件下取出大鼠一侧脑组织，并加入适量生理盐水匀浆，3000r/min，4℃离心10分钟，取上清液，采用ELISA法检测大鼠脑组织中IL-6、TNF-α水平。
1.6统计方法
所有实验数据均以
2试验结果
2.1胸腺指数和脾脏指数的比较
与空白对照相比，模型对照组大鼠胸腺指数和脾脏指数均明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)；与模型对照组相比，归脾合剂各组和阳性药物组均能明显提升大鼠胸腺指数和脾脏指数，差异有统计学意义(P＜0.05)；归脾合剂中剂量组在提升胸腺指数方面优于阳性药物组，高剂量组在胸腺、脾脏指数改善效果方面优于阳性药物组(P＜0.05)。结果见表4。
表4各组大鼠胸腺、脾脏指数比较
与空白对照组比，P＜0.05，用“*”表示；与模型组比，P＜0.05，用“
与阳性药物组比，P＜0.05，用“#”表示。
2.1归脾合剂对多发性抽动症模型大鼠脑组织IL-6、TNF-α水平的影响
与空白对照组相比，模型对照组大鼠脑组织内IL-6无明显变化，TNF-α含量明显升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)；与模型对照组相比，归脾合剂各组大鼠脑组织中IL-6和TNF-α含量明显增加，具有统计学差异性(P＜0.05)，而阳性药物组未见明显变化。
表5对大鼠脑组织IL-6、TNF-α水平的影响
与空白对照组比，P＜0.05，用“*”表示；与模型组比，P＜0.05，用“
与阳性药物组比，P＜0.05，用“#”表示。
实验研究结果表明，本发明归脾合剂能显著缓解多发性抽动症模型大鼠的刻板行为和运动行为，调节大鼠脑组织中神经递质5-HT和DA的水平，提高大鼠胸腺指数和脾脏指数，增强细胞因子IL-6和TNF-α的表达，可改善多发性抽动症模型大鼠的免疫功能。
机译： 化合物，药物组合物;该化合物在制备用于治疗肠易激综合症，治疗疼痛或疼痛综合症，治疗尿失禁，治疗抑郁症，纤维肌痛，焦虑症，恐慌症，广场恐惧症，创伤前应激障碍，烦躁不安症，月经失调的药物中的用途，注意力缺陷障碍，强迫症，社交焦虑症，广泛性焦虑症，自闭症，精神分裂症，肥胖症，神经性厌食症，神经性贪食症，抽动秽语综合征，血管舒缩放电，可卡因成瘾，性功能障碍，人格阈障碍，纤维肌痛综合征，糖尿病性神经性疼痛，慢性疲劳综合症，害羞药物综合征，雷诺氏综合症，帕金森氏病和癫痫病，结构式（a）的化合物的制备方法和结构式（b）的化合物的制备方法
机译： 催乳激素抑制剂化合物在制备用于治疗免疫系统功能障碍的药物中的应用催乳激素刺激化合物在制备用于治疗免疫系统功能障碍的药物中的应用催乳激素刺激化合物在制备用于治疗免疫系统功能障碍的药物中的应用自身免疫性疾病和治疗方案
机译： 化合物，药物组合物，治疗抑郁症，焦虑症，精神病，帕金森氏病，肥胖症，高血压，抽动秽语综合征，性功能障碍，吸毒成瘾，药物滥用，认知障碍，阿尔茨海默氏病，老年性痴呆，强迫症，惊恐发作，饮食疾病，厌食症，心脑血管疾病，偏头痛，非胰岛素依赖型糖尿病，高血糖，便秘，心律不齐，神经内分泌系统疾病，紧张，前列腺肥大，药物或痉挛引起的锥体外系症状，使用化合物以及，化合物的制备方法
