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广谱基质金属蛋白酶抑制剂多西环素对高血压性左心室重塑的影响

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本文研究目的:选用广谱基质金属蛋白酶抑制剂多西环素干预卒中易感性自发性高血压大鼠(Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats,SHR-SPs)模型,旨在探讨压力超负荷条件下抑制MMPs对LV重塑及心功能的影响. 研究方法: 80只7周龄雄性SHR-SPs随机分入多西环素组(30mg/Kg·d)和对照组,另选10只同龄雄性Wistar-Kyoto(WKY)大鼠作为阴性对照组.8周龄起开始干预,定期测量大鼠的体重变化和无创尾压.当对照组病死率达到50％时,终止观察.用Millar压力-容积导管系统经右颈总动脉进入LV,测定3组中所有存活大鼠的LV血流动力学变化.结束后,处死大鼠摘取心脏,称取全心重量和LV重量,在液氮中速冻后保存于-80℃冰箱.一部分心脏用于制备石蜡切片,切片经苦味酸-天狼猩红染色后,用图像分析法计算出LV胶原容积分数(Collagen Volume Fraction,CVF)、血管周胶原面积与管腔面积比(Perivascular Collagen Area to Luminal Area Ratio,PVCA/LA),心肌横断面积和动脉中膜面积与管腔面积比(Medial Area to Luminal Area Ratio,MA/LA).另一部分心脏用于心肌MMPs的明胶酶谱和Western blot分析. 研究结果: 1.与对照组比较,多西环素组心肌CVF[(10.05±8.13)％vs.(5.47±4.94)％,P＜0.05]、PVCA/LA[(181.2±124.1)％vs.(134.0±92.9)％,P＜0.05],心肌横断面积[458.75±146.43vs.348.04±121.57 μm2,P＜0.05]和MA/LA[1.05±0.76 vs.0.54±0.17,P＜0.05]均明显增高.多西环素组与对照组LV重/体重比、CVF、PVCA/LA、心肌横断面积和MA/LA均明显高于WKY大鼠(P＜0.05). 2.心肌MMP-2的明胶酶谱和Western blot分析:与对照组比较,多西环素组心肌MMP-2活性(2.46±0.vs.2.00±0.16,P＜0.05)和蛋白含量(9.15±1.68 vs.2.79±0.99,P＜0.05)明显降低. 3.LV收缩功能分析:与WKY大鼠比较,对照组LVESP(3.9±26.2 vs.105.8±12.6 mmHg,P＜0.05)、LVESV(134.3±61.9 vs.68.3±19.1 μL,P＜0.05)和+dp/dtmax(9804±2047vs.8261±1802 mmHg/s,P＜0.05)明显升高,而EF(48.17±14.51 vs.71.28±3.91,P＜0.05)、CO(32616±10469 vs.50818±5801 μL/min,P＜0.05)和SV(111.3±31.2 vs.134.7±12.8 μL,P＜0.05)均降低. 多西环素可以有效地延缓SHR-SPs心室EF(63.89±13.10 vs.48.17±14.51,P＜0.05)、SV(134.0±23.8 vs.111.3±31.2 μL, P＜0.05)和CO(43653±7202 vs.32616±10469 μL/min,P＜0.05)的降低. 4.左心室舒张功能分析:与WKY大鼠比较,对照组LVEDP(15.17±5.75 vs.8.11±3.06 mmHg,P＜0.05)、LVEDV(238.57±60.15 vs.182.07±29.06 μL,P＜0.05)和τ(Glantz)(19.51±3.86 vs.13.46±1.50 ms,P＜0.05)均升高,而-dp/dtmax(-7291±1912 vs.-5671±1206 mmHg/s,P＜0.05)和+dV/dtmax(4134±1182 vs.5478±939 μL/s,P＜0.05)较WKY大鼠降低.与WKY大鼠比较,多西环素组τ(Glantz)值升高(18.77±6.57 vs.13.46±1.50 ms,P＜0.05).比较多西环素与对照组LV舒张功能无明显统计学意义(P＞0.05). 研究结论:压力超负荷诱导的LV重塑过程中,伴有明显的心肌间质纤维化、MMPs和心功能异常.非选择性MMPs抑制剂多西环素能够有效抑制心肌MMP-2的表达和活性,从而增加心肌间质中ECM的沉积.在没有控制血压的前提下,增加心肌ECM沉积并不能使心脏的泵血功能受损.与此相反,心肌ECM的大量沉积可能延缓LV由代偿期向心性肥厚向离心性扩张的转变,并部分保存了心室的收缩功能.

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来源
《2007年第三届海河之滨心脏病学会议》|2007年|89-90|共2页
会议地点天津
作者
曾山; 周欣; 姚旻; 涂悦; 胡海鹰; 庞伟; 姜铁民; 李玉明;
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作者单位

天津心脏病学研究所;

中华心血管病杂志编辑部;

中国心血管杂志;

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会议组织
正文语种
原文格式 PDF
中图分类高血压;医用实验动物学;
关键词
高血压; 心室重塑; 细胞外基质; 基质金属蛋白酶; 多西环素;

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