抗多药耐药活性天然产物Hapalosin的不对称全合成、结构修饰和类似物库的构建以及Melleumin A、B的不对称全合成研究

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环肽类化合物是一类结构复杂多样的天然产物。自然界中存在大量的环肽类化合物，表现出多种生物活性，如杀虫、抗菌、抗肿瘤、抗病毒、和免疫抑制等。环肽类化合物作为富有实用前景的先导化合物在药物发现中受到越来越多的关注，新的活性天然产物也不断被发现。同时，环肽类天然产物的全合成也成为不对称合成的新热点。Hapalosin(1a)是1994年从蓝藻中分离提取的一类新型结构的环肽化合物，因其对肿瘤细胞的多药耐药性细胞系有很强的抑制作用，一经发现就引起了广大合成化学家和药物化学家的关注。本论文的目标在于拓展手性合成砌块(R/S)苹果酰亚胺的多用性，将其应用于环肽类天然产物hapalosin和melleumin的全合成当中。通过本论文工作取得了以下成果：一、改进了N-甲基苹果酰亚胺的合成方法，从(R)-苹果酸出发，采用甲氨盐酸盐替代原方法中的氨气，直接在酰亚氨的氮原子上引入甲基进而合成砌块(R)-130。在减少合成步骤的同时还避免了使用氨气在实验操作上带来的麻烦，五步总产率为69％。二、完成了hapalosin片断B的改进合成，采用文献最新改进方法，用四氯化钛替代关键步骤Evans aldol反应所需的有机硼试剂。在保留原有路线所有优点的同时避免了有机硼试剂的价格昂贵，后处理繁琐等缺点。三、在合成hpaalosin片断C时发现了噁唑烷乙酸酯在碱性条件下的差向异构化行为，并做了进一步研究，提出其可能经历了一个逆迈克尔加成-迈克尔加成的历程，并利用所得的差向异构化产物合成了hpaalosin的差向异构体8-epi-hpaalosin。四、采用苄基替代嗯唑烷乙酸酯中的乙基，用催化氢解的方法脱去苄基，由此避免了碱性条件水解引起的差向异构化，从而建立了hapalosin中β-羟基-γ-氨基酸片断无差向异构化的合成方法。五、最终从（R)-苹果酰亚胺3出发经13步反应，以16.9％的总产率完成了hapalosin的不对称全合成。由此发展了一条新的多样性导向的hapalosin全合成路线。六、应用本文第二章发展的灵活多变的全合成路线，通过不同格氏试剂对合成砌块3的加成，在吡咯烷酮的C-5位引入不同的取代基，进而合成了三个hapalosin C-9改变的类似物homohapalosin A，homohapalosin B和9-i-butylhapaolsin。为进一步研究构效关系奠定了物质基础。七、将液相组合化学的方法引入到格氏试剂与苹果酰亚胺的加成还原烷基化当中，并将其应用于本文第二章讨论的多样性导向的hapalosin全合成路线当中，由此经13步反应建立了三组分hapalosin类似物库。其次将液相组合化学方法应用于Evans aldol反应中，由此经9步反应分别合成了九组分和二十七组分的hapalosin类似物库。结果显示各步反应均有较高的产率和较好的均一性。八、从合成砌块(S)-3出发经6步反应合成了非天然氨基酸化合物212，再分别经过7步和2步反应合成了天然产物的脱氧类似物deoxymelleumin A和deoxymelleumin B。应用该方法只需将苄基格氏试剂替换成对甲氧基苄基格氏试剂即可完成天然产物melle啪in A和melleumin B的全合成为该两个天然产物的全合成奠定了坚实的基础。

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作者
戴朝峰;
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作者单位

厦门大学;

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授予单位厦门大学;
学科有机化学
授予学位博士
导师姓名黄培强;
年度 2007
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类合成反应过程;
关键词
环肽类化合物; 多药耐药; 天然产物; 结构修饰; 不对称全合成; 生物活性;

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