复方姜黄素脂质立方液晶的制备、表征与评价

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姜黄素（curcumin）是从姜黄中提取的一种天然有效成分，同时也广泛存在于姜黄属的其他植物中，目前被广泛用作色素、食品添加剂及调味品，其来源广泛、安全无毒。近年的研究表明，姜黄素具有广泛的药理作用，如抗肿瘤、改善心血管功能、抗炎、抗病毒、保肝、增强免疫力等，具有良好的药理活性和应用前景，但是姜黄素存在疏水性强、口服吸收少、稳定性差以及体内生物利用度低等缺陷，严重影响了其在临床上的使用。
　　脂质立方液晶纳米粒（LCNP）是由两亲性脂质和表面活性剂在水中自发形成的液晶纳米分散体系，具有能够包结各种不同极性和剂量的药物；提高药物的稳定性，免受机体酶和免疫系统的影响；生物亲和性、粘附性好以及控制药物释放和提高药物生物利用度等优点。
　　本论文从两个方面着手共同提高姜黄素的生物利用度：基于胡椒碱为天然葡萄糖醛酸酶抑制剂，将姜黄素与胡椒碱联合应用，降低姜黄素在体内的生物转化；针对姜黄素在水中溶解度低、稳定性较差、生物利用度低等问题，将姜黄素与胡椒碱制备成立方液晶纳米粒。本论文主要从复方姜黄素理化性质、稳定性、脂质立方液晶制备、结构表征、药剂学特征、药动学及其细胞跨膜吸收机制等方面进行研究，具体如下：
　　1、姜黄素和胡椒碱理化性质和稳定性研究。采用高效液相色谱法建立了姜黄素和胡椒碱原料的含量测定方法并测定姜黄素和胡椒碱原料的含量，在此基础上，对姜黄素和胡椒碱在有机溶剂中的饱和溶解度、表观溶解度以及油水分配系数进行了考察，结果表明姜黄素和胡椒碱均为脂溶性药物，在PEG400中饱和溶解度均最高。姜黄素在不同pH值磷酸盐缓冲液中均不溶解，而胡椒碱随着pH值的增加，溶解性逐渐提高。最后对姜黄素和胡椒碱原料热稳定性进行考察，结果表明姜黄素和胡椒碱水溶液对热不稳定，但在乙醇溶液含量未发生显著性变化。
　　2、复方姜黄素脂质立方液晶的制备与表征。筛选了复方姜黄素脂质立方液晶不同的包封率测定方法，在此基础上选择前体注入法制备了复方姜黄素脂质立方液晶，通过单因素试验，考察搅拌温度、搅拌转速、搅拌时间、超声次数等因素对复方姜黄素脂质立方液晶包封率的影响，确定了复方姜黄素脂质立方液晶最佳制备工艺参数，最后对复方姜黄素脂质立方液晶处方工艺进行了研究，以药物的包封率和载药量为评价指标，采用均匀设计优化处方工艺，得到了包封率和载药量均较佳的脂质立方液晶纳米粒。通过偏光显微镜、扫描电镜、激光粒度仪、小角度X散射、红外光谱和差式扫描量热分析等方法对复方姜黄素脂质立方液晶光学特性、形貌、晶型结构、分子间作用以及热量变化进行表征。
　　3、复方姜黄素脂质立方液晶药剂学特性研究。主要从脂质立方液晶纳米粒混悬液的pH、渗漏率、体外释放、生物粘附性以及稳定性等几个方面对复方姜黄素脂质立方液晶的药剂学特性进行考察。结果显示复方姜黄素脂质立方液晶纳米粒 pH和渗漏率均较为稳定；与原料药相比，复方姜黄素脂质立方液晶生物粘附性和稳定性也有了较大的提高。在体外释放方面，复方姜黄素脂质立方液晶药物释放均符合Higuchi方程，且pH和无机盐对其体外释放无显著性影响。
　　4、复方姜黄素脂质立方液晶小鼠体内药动学及组织分布。运用药动学软件对不同时间点的样品浓度进行房室模型拟合，确定最佳房室模型并计算相关药动学参数。结果显示，两给药组中的血液和各组织器官药物药时曲线均符合二室开放模型(C=Ae-αt+Be-βt)。复方姜黄素脂质立方液晶纳米粒给药后达峰浓度显著高于原药组。同时LCNP组药物达峰时间相比原药组显著延后，其相对生物利用度相比原料药提高了近15倍，达到了试验预期要求。药物制备成脂质立方液晶纳米粒后，主要分布于脾脏、肝脏和肺组织中，尤其是脾脏，其组织摄取率相比其他组织增加近20倍。
　　5、复方姜黄素脂质立方液晶透膜吸收机制研究。建立了Caco-2单层细胞模型并考察了原料药和复方姜黄素脂质立方液晶（LCNP）对细胞存活率的影响，确定了药物安全浓度范围。通过对原料药和LCNP的细胞摄取试验发现，LCNP随着浓度的增加，摄取逐渐增加，而原料药具有饱和现象。加入维拉帕米后，原料药摄取率有一定程度的增加。最后考察不同的孵育时间和维拉帕米对细胞转运的影响，结果与上述结果一致。
　　综上所述，本文采用了前体法注入法制备了复方姜黄素脂质立方液晶，不仅提高了制备效率，而且制备工艺稳定，重现性良好，质量可控，具有较好的生物粘附性，可以明显提高姜黄素体内生物利用度，达到了试验预期的目的，同时也为其他药物脂质立方液晶纳米粒的制备提供了较好的借鉴作用。
　　本论文的创新点主要包括以下几个方面：
　　1、首次将姜黄素和胡椒碱联合制备成脂质立方液晶纳米粒，不仅解决了姜黄素水溶性、稳定性以及生物利用度差的问题，而且为脂质立方液晶作为药物载体研究提供了一个新的思路。
　　2、首次采用多种方法和手段对复方姜黄素脂质立方液晶进行体内外评价。采用了光谱、色谱、DSC、SAXS等方法对复方姜黄素脂质立方液晶进行结构表征，同时对其体外释放，体内生物利用度，细胞吸收和转运机制等方面进行了较为系统和全面的研究。

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作者
付建武;
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作者单位

广州中医药大学;

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授予单位广州中医药大学;
学科中药学
授予学位博士
导师姓名涂瑶生;
年度 2013
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类中药炮制、制剂;
关键词
脂质立方液晶; 姜黄素; 胡椒碱; 药理作用; 药剂学特征;

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