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应用甲基化芯片和表达谱芯片筛选过敏性鼻炎差异基因及部分验证

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摘要

1．1 前言

1．2 材料

1．3 方法

1．4 结果

1．5 讨论

第二章 过敏性鼻炎下鼻甲黏膜表达谱差异基因的筛选

2．1 前言

2．2 材料

2．3 方法

2．4 结果

1．5 讨论

第三章 纤毛相关基因在过敏性鼻炎下鼻甲黏膜的表达特点

3．1 前言

3．2 材料

3．3 方法

3．4 结果

3．4 讨论

结论

参考文献

附录

攻读硕士学位期间发表的学术论文及参与的科研项目

致谢

声明

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摘要

目的：
　　过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis，AR)是最常见的呼吸道炎症性疾病之一，发病率有逐年上升的趋势，其发病机制尚未完全阐明，无法开发出有效的精准治疗手段。研究表明DNA水平的甲基化改变和RNA水平的基因表达异常可能参与AR的发病过程，因此可以借助高通量基因芯片等技术发现AR患者潜在的致病性基因及甲基化位点，并结合生物信息学方法和生物学手段进行分析和验证，从而为AR的发病机制研究提供新的思路和理论依据。
　　方法：
　　本研究首先选取AR患者(n=19)和非AR患者(n=11)的下鼻甲黏膜组织，通过全基因组甲基化芯片和全基因组表达谱芯片检测，分别筛选AR患者中出现的异常甲基化位点和差异性表达基因;随后通过Gene Ontology功能富集、KEGG通路富集、联合芯片（甲基化和表达谱）和文献检索等方法对筛选出的基因进行综合分析;最后选取AR患者(n=55)和非AR患者(n=40)的样本，在mRNA水平和蛋白水平对表达谱筛选的部分差异基因进行验证。
　　结果：
　　甲基化芯片发现，AR患者中出现的异常甲基化位点总共为94个;通过Gene Ontology功能富集、KEGG通路富集和联合表达谱芯片分析均未出现阳性结果，通过文献检索发现TLR6和IL-4R基因的异常甲基化位点可能与AR的发病关系较为密切。表达谱芯片发现，AR患者中出现差异性表达的基因总共为160个;Gene Ontology分析发现32条显著的功能富集，其中20条富集与纤毛结构或功能直接相关;KEGG分析发现8条显著的通路富集，其中1条与纤毛结构直接相关并富集最为显著;文献检索并结合纤毛结构和功能的特点，选取以下纤毛功能（FOXJ1）和纤毛结构相关（DNAI1、DNALI1和DNAH9）的差异性表达基因进行实时荧光定量PCR的验证后，确认了FOXJ1、DNAI1、DNALI1和DNAH9在AR患者下鼻甲黏膜中表达下降的现象;随后通过免疫荧光染色法对FOXJ1和DNAI1的蛋白水平进行检测和观察，并首次发现和报道了FOXJ1蛋白的4种定位模式;进一步建立评分机制并结合细胞实验，评价FOXJ1和DNAI1的蛋白定位特点，发现了AR患者下鼻甲黏膜中出现了显著升高的FOXJ1和DNAI1蛋白的异常定位改变。
　　结论：
　　本研究对AR患者下鼻甲黏膜中存在的异常甲基化位点和差异性表达基因进行了筛选，为AR发病机制的研究提供了重要线索;纤毛结构和功能相关基因表达下降、蛋白标志物的异常定位改变是AR患者下鼻甲黏膜中的重要特征，可能与AR的发生发展密切相关，未来需要更深入的机制研究进一步证实;本研究中建立了纤毛标志物蛋白定位评分体系，相信能为相关领域研究者提供重要的参考价值。

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