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纳洛酮对大鼠全脑缺血-再灌注损伤后神经细胞凋亡的影响

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综述 纳洛酮与脑缺血-再灌注损伤后的细胞凋亡

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目的：1960年Jemlings提出了缺血-再灌注损伤这一概念，后经临床观察和动物实验证实，不同种属(人、兔、大鼠、狗、豚鼠、猪等)和各种组织器官(心、肝、肾、肺、脑、胃肠、肢体和皮肤等)都可以发生再灌注损伤。休克、多器官功能衰竭、急性心力衰竭、呼吸衰竭、肾功能衰竭等各种病理过程的发生，都有缺血一再灌注损伤的参与，因此探索缺血-再灌注损伤的特点、规律和发生机制，既保证尽早恢复缺血组织的血流，又避免或减轻缺血-再灌注损伤的发生，已成为当今医学研究的热点。 再灌注损伤是否出现及其严重程度，关键在于缺血时间的长短、侧支循环的形成情况、对氧要求程度以及电解质浓度。一般来说，对氧要求不高的组织器官不易诱发再灌注损伤。但脑对缺氧最敏感，主要依靠葡萄糖有氧氧化提供能量，缺血时间长可引起不可逆性损伤。故人们对脑缺血-再灌注损伤的研究提高了重视，并在多年的研究中发现脑缺血-再灌注损伤能导致神经细胞凋亡。 细胞凋亡在神经系统的发育及可塑性中有重要的作用，它可以清除多余的、失去功能的细胞，确保正常发育生长，维持内环境稳定，但细胞凋亡的异常即凋亡失调不但不能起到对机体积极的防御功能，反而可以导致该“死”的细胞(如肿瘤细胞，自身反应性免疫细胞)未死，不该“死”的细胞(如神经元、心肌细胞)死了，而使得一些疾病(如自身免疫性疾病、心肌缺血一再灌注损伤，老年性痴呆等)发生。凋亡失凋是当今威胁人类健康许多重大疾病的发病机制之一。因此，调节细胞凋亡的过程是人类防治这些疾病的新途径之一。神经保护剂在急性缺血性脑血管疾病治疗中具有重要作用，目前可以安全有效地应用于临床的药物仍较少，寻找有效的神经保护剂是医学界亟待解决的问题。目前认为，纳洛酮作为内源性阿片受体阻滞剂可以减轻脑缺血损伤，但有关纳洛酮在脑缺血中的作用机制尚未完全清楚。本研究用最新的流式细胞检测技术检测大鼠全脑缺血一再灌注损伤后神经细胞凋亡的数量及Bcl-2，Bax蛋白质的表达水平，探讨纳洛酮可能存在的作用机制，为寻找有助于临床应用的神经保护剂类药物提供一些新的思路。 方法： 1.动物与分组：选取健康成年雄性Wistar大鼠36只，体重在250克左右。随机分为假手术组，对照组及治疗组，治疗组又按不同开始给药时间点分为0h，6h，12h，24h四组。各组每个时间点随机选取6只大鼠。 2.模型制作：采用大鼠四条血管阻断方法(Pulsinelli-4VO法)制备大鼠全脑缺血再灌注模型。大鼠用10％水合氯醛(350mg/kg)腹腔注射麻醉，电凝双侧椎动脉，次日夹闭两侧颈总动脉15分钟，恢复再灌注。治疗组于不同开始时间点累积给药(腹腔注射纳洛酮2mg/kg)，并于48小时统一处死。对照组给予腹腔注射生理盐水，假手术组不电凝双侧椎动脉，不夹闭两侧颈总动脉，不给予腹腔注射，两组余与治疗组处理相同。 3.标本制作：于48小时点麻醉动物迅速断头取脑，将大脑于矢状面切成两半，分离每侧大脑半球的海马组织，并将其置于70％酒精中固定，放置4℃冰箱中低温保存。 4.凋亡细胞观察：采用流式细胞分析技术Flow Cytometry (Fcm)观察海马区细胞凋亡的变化及Bcl-2、Bax的蛋白表达水平。 5.数据收集：用Fcm 分析组方图显示出亮荧光的死细胞峰和淡染的活细胞峰，对两群细胞定量分析和计算死细胞的比率。 6.统计学分析：数据均以均数±标准差(x±s)表示，利用spss12.0软件分析，组间比较利用方差分析，两两比较采用Dunnett-t检验，p<0.05为有统计学意义。 结论：细胞凋亡机制参与了脑缺血一再灌注损伤。用神经保护剂纳洛酮治疗可减少脑细胞凋亡的发生，这其中可能与纳洛酮早期上调Bcl-2蛋白的表达或通过减轻Bax对Bcl-2活性的抑制从而降低细胞凋亡的发生有关。

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