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肿瘤转移相关因子在喉声门上型癌、喉咽癌原发灶及其淋巴结转移灶中的表达及临床意义

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引言

第一部分转移调控相关蛋白PINCH、nm23-H1在喉声门上型癌、喉咽癌原发灶及其淋巴结转移灶中的表达及意义

第二部分黏附相关因子CD44和E-cad蛋白在喉声门上型癌、喉咽癌原发灶及其淋巴结转移灶中的表达及意义

第三部分肿瘤侵袭相关因子VEGF-C和MMP-9在喉声门上型癌、喉咽癌原发灶及其淋巴结转移灶中的表达及意义

综述喉癌转移及预后相关因子的研究进展

致谢

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摘要

目的：喉声门上型癌、喉咽癌是耳鼻咽喉头颈外科常见的恶性肿瘤，区域淋巴结是否有转移是影响喉声门上型癌、喉咽癌治疗和预后的关键因素。目前比较肯定的与喉声门上型癌、喉咽癌转移有关的因素有：局部生长扩散程度、部位、T分级和病理类型。研究发现肿瘤转移与诱导基因组的不稳定性有关，这种不稳定性在表达各种不同类型的肿瘤中产生许多亚群、克隆和亚克隆。同一肿瘤中肿瘤细胞出现异质性，即多样性和亚群。通过侵袭方式进入机体循环系统的肿瘤细胞绝大部分在短期内死亡，只有具有高度转移潜能的肿瘤才能逃逸种种因素，通过循环系统到达继发脏器，最终增殖生长形成转移灶。但是肿瘤细胞进入继发脏器基质并不意味转移一定形成，只有当侵入继发脏器基质的肿瘤细胞增殖形成转移肿瘤灶并进行性长大才真正实现癌转移。研究表明，在肿瘤的演变和进展过程中，肿瘤克隆形成时出现的遗传性变异连同宿主的选择压力可导致具有优势生长的新亚系出现，肿瘤异质性和不同肿瘤细胞亚群具有不同转移特性的观点已经得到公认。研究发现多种参与肿瘤转移过程的基因表达产物与肿瘤淋巴结转移密切相关，如与细胞黏附相关的CD44、上皮钙依赖粘附素(E-Cadherin，E-Cad)；与转移侵袭相关的如血管内皮生长因子-C(VEGF-C)、基质金属蛋白酶9(Matrixmeoalloprotase9，MMP-9)；参与肿瘤转移调控的基因nm23-H1以及新近发现的转移信号分子开关蛋白PINCH等，均可作为判定肿瘤细胞转移潜能的参考指标。本研究将从转移基因调控、肿瘤黏附、恶性浸润三个方面，应用免疫组织化学方法和流式细胞仪检测方法，探讨各种不同肿瘤转移相关基因编码蛋白在喉声门上型癌、喉咽癌原发灶和淋巴结转移灶肿瘤细胞中的表达规律及其临床意义，从而为喉声门上型癌、喉咽癌转移潜能及预后判定提供参考依据。 方法：标本选自河北医科大学第四医院病理科2001年1月1日—2004年12月31日术前未经治疗的喉声门上型癌、喉咽癌41例病人，其中喉声门上型癌22例，喉咽癌19例；41例患者术后均经病理证实有淋巴结转移；男38例，女3例；中位年龄56岁(43～72岁)。根据国际抗癌协会(UICC)标准(2002)确定TNM分期。临床分期：Ⅲ期12例、Ⅳ期29例。41例均为鳞状细胞癌，病理学分级：Ⅰ级8例，Ⅱ级22例、Ⅲ级11例。所有病例肿瘤原发灶和淋巴结转移灶用于常规病理、免疫组化和流式细胞学检测。标本离体后2小时内放入10％中性福尔马林中固定24小时，常规石蜡包埋，HE染色，所有标本均经两位副高职以上的病理科医生确定病理性质和病理学分级。 采用S-P法对石蜡切片进行免疫组织化学染色，观察指标为PINCH、nm23-H1、CD44、E-Cad、VEGF-C、MMP-9。结果判定：每例标本以400倍光镜下随意选取10个视野，计数每个视野中100个肿瘤细胞中的阳性细胞数，取其平均数求其阳性百分率作为结果。平均阳性细胞所占比例≤5％判定为阴性，阳性染色细胞＞5％判定为阳性。PINCH主要表达于细胞间质和/或胞浆、胞核；nm23-H1和VEGF主要表达于胞浆；CD44主要表达于细胞膜；E-Cad和MMP-9主要表达于细胞膜和/或胞浆。 流式细胞术观察指标为PINCH、nm23-H1、CD44、E-Cad、VEGF-C、MMP-9，取石蜡标本切片(40μm厚)，网搓法制备单细胞样品。在对蛋白免疫荧光标记物测定时，设一抗或二抗的本底对照和阴性对照。采用美国BeckmanCoulter公司生产的Epics-XLⅡ型流式细胞仪进行检测。以荧光指数(FI)表示蛋白表达产物的相对含量，FI=(瘤细胞表达的平均荧光强度/正常对照样品平均荧光强度)。荧光指数(FI)可相对客观的反映蛋白的表达程度。 结果：1.转移调控相关蛋白PINCH、nm23-H1在喉声门上型癌、喉咽癌原发灶及其淋巴结转移灶中的表达(1)原发灶肿瘤PINCH蛋白阳性率为70.7％，转移灶肿瘤阳性率为90.2％，两者比较统计学差异有显著性(P＜0.05)；原发灶肿瘤nm23-H1蛋白表达阳性率为34.1％，转移灶肿瘤阳性率为26.8％，两者比较统计学差异无显著性(P＞0.05)。原发灶肿瘤PINCH蛋白表达与喉声门上型癌、喉咽癌临床分期和病理分级密切相关(P＜0.05)，临床分期越晚、病理分化程度越低，PINCH蛋白表达阳性率及表达强度越高；而nm23-H1原发灶肿瘤蛋白表达与喉声门上型癌、喉咽癌临床分期和病理分级未见相关关系(P＞0.05)。 (2)流式细胞检测原发灶与转移灶肿瘤细胞PINCH蛋白表达的相对含量的平均荧光指数(FI)分别为1.32±0.17和1.56±0.18，统计学分析发现两者间差异有显著性(p＜0.05)。流式细胞检测原发灶与转移灶肿瘤细胞nm23-H1蛋白表达的相对含量的平均荧光指数(FI)分别为1.11±0.19和1.08±0.15，统计学分析发现两者间差异无显著性(p＞0.05)。 (3)Pearson相关检验分析表明喉声门上型癌、喉咽癌原发灶与其淋巴结转移灶中PINCH、nm23-H1表达均呈负相关(P＜0.05)。 2.黏附相关因子CD44和E-cad蛋白在喉声门上型癌、喉咽癌原发灶及其淋巴结转移灶中的表达(1)原发灶肿瘤CD44蛋白表达阳性率为75.1％，转移灶肿瘤阳性率为85.4％，两者比较统计学差异无显著性(P＞0.05)；原发灶肿瘤E-Cad蛋白表达阳性率为31.7％，转移灶肿瘤阳性率为26.8％，两者比较统计学差异无显著性(P＞0.05)。原发灶肿瘤CD44和E-cad蛋白表达与喉声门上型癌、喉咽癌临床分期和病理分级均未见相关(P＞0.05)。 (2)流式细胞检测原发灶与转移灶肿瘤细胞CD44蛋白表达的相对含量的平均荧光指数(FI)分别为1.33±0.16和1.27±0.18，统计学分析发现两者间差异无显著性(p＞0.05)。流式细胞检测原发灶与转移灶肿瘤细胞E-Cad蛋白表达的相对含量的平均荧光指数(FI)分别为1.09±0.17和1.06±0.15，统计学分析发现两者间差异无显著性(p＞0.05)。 (3)原发灶及淋巴结转移灶CD44阳性病例中，E-cad的阳性率(32.3％，22.9％)均低于CD44阴性的病例(90％，66.7％)，经X2检验(P＜0.05)，表明CD44与E-cad在喉声门上型癌、喉咽癌原发灶及其淋巴结转移灶的表达均呈负相关。 3.肿瘤侵袭相关因子VEGF-C和MMP-9在喉声门上型癌、喉咽癌原发灶及其淋巴结转移灶中的表达(1)原发灶肿瘤VEGF-C蛋白表达阳性率为90.2％，转移灶肿瘤阳性率为92.7％，两者比较统计学差异无显著性(P＞0.05)；原发灶肿瘤MMP-9蛋白表达阳性率为80.5％，转移灶肿瘤阳性率为85.4％，两者比较统计学差异无显著性(P＞0.05)。原发灶肿瘤VEGF-C和MMP-9蛋白表达与喉声门上型癌、喉咽癌临床分期和病理分级均未见相关(P＞0.05)。 (2)流式细胞检测原发灶与转移灶肿瘤细胞VEGF-C蛋白表达相对含量的平均荧光指数(FI)分别为1.33±0.15和1.29±0.15，统计学分析发现两者间差异无显著性(p＞0.05)。流式细胞检测原发灶与转移灶肿瘤细胞MMP-9蛋白表达的相对含量的平均荧光指数(FI)分别为1.30±0.17和1.31±0.22，统计学分析发现两者间差异无显著性(p＞0.05)。 (3)Person相关分析结果显示，喉声门上型癌、喉咽癌原发灶与其淋巴结转移灶VEGF-C和MMP-9蛋白表达之间均呈正相关(p＜0.05)。 结论：nm23-H1、CD44、E-Cad、VEGF-C、MMP-9在喉声门上型癌和喉咽癌原发灶和淋巴结转移灶肿瘤细胞中表达阳性率和表达强度未见差异，但转移灶PINCH蛋白的表达阳性率和表达强度显著高于原发灶，而且PINCH蛋白的表达与临床分期及肿瘤分级密切相关。这些结果表明：1喉声门上型癌和喉咽癌原发灶和淋巴结转移灶肿瘤细胞的转移潜能不同，淋巴结转移灶肿瘤细胞的转移潜能可能高于原发灶肿瘤细胞；PINCH蛋白可作为判定肿瘤转移潜能的一个重要指标； 2VEGF-C、E-Cad、CD44、MMP-9、nm23-H1是否可以作为判定肿瘤转移潜能的指标尚需进一步探讨。

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