炎性反应在阿尔茨海默病认知功能障碍发生与发展中的作用

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研究背景和目的:现有的研究表明,阿尔茨海默病(AD)患者脑内淀粉样蛋白(Aβ)沉积增多,炎性反应显著升高,然而,迄今为止,对于不同病理形式的Aβ与AD脑内炎性反应之间的关系以及AD脑内炎性反应与认知功能损害之间的关系仍缺乏深入研究。本项研究在前期试验的基础上,深入探讨不同病理形式的Aβ与AD脑内炎性反应之间的关系,以及AD脑内炎性反应与认知功能损害之间的关系,为AD的防治提供新的思路。
　　研究方法:以3.5月龄、6月龄和12月龄APPswe/PS1dE9双转基因AD小鼠及其年龄相匹配的野生型(WT)C57BL/6小鼠为研究对象,通过Morris水迷宫实验检测各组实验动物获得性空间学习能力和空间记忆能力,通过免疫组织化学和荧光染色方法检测各组实验动物脑组织中Aβ淀粉样斑块、活化星形胶质细胞和活化小胶质细胞的数量变化情况,通过ELISA方法检测各组实验动物脑组织中可溶性Aβ、不可溶性Aβ及炎性反应介质IL-1β、IL-6、TNFα和PGE2的表达变化情况。进而使用相关性分析方法,探讨不同病理形式的Aβ(总的Aβ斑块、纤维性Aβ斑块、可溶性Aβ和不可溶性Aβ)与AD脑内炎性反应之间的关系,以及AD脑内炎性反应与认知功能损害之间的关系。
　　研究结果:(1)Morris水迷宫实验表明,3.5月龄APPswe/PS1dE9小鼠与对照组WT小鼠相比,在获得性训练阶段潜伏逃逸时间没有显著差异,6月龄和12月龄APPswe/PS1dE9小鼠与相对照的WT小鼠相比,潜伏逃逸期均显著延长。(2)免疫组织化学和荧光染色表明,3.5月龄组APPswe/PS1dE9小鼠脑内没有Aβ淀粉样斑块沉积,12月龄APPswe/PS1dE9小鼠与6月龄相比,总的Aβ斑块和纤维性Aβ斑块沉积均显著增加。进一步的ELISA实验显示,不同年龄组APPswe/PS1dE9小鼠脑内可溶性Aβ含量具有显著的组间差异,3.5月龄APPswe/PS1dE9小鼠脑内没有检测到不可溶性Aβ,而12月龄APPswe/PS1dE9小鼠与6月龄相比,脑内不可溶性Aβ含量显著增加。(3)免疫组织化学染色表明,与对照组WT小鼠相比,3.5月龄组的APPswe/PS1dE9小鼠脑内活化星形胶质细胞数量没有显著差异,6月龄组和12月龄组的APPswe/PS1dE9小鼠脑内活化星形胶质细胞的数量显著增加;不同年龄组APPswe/PS1dE9小鼠脑内活化星形胶质细胞和活化小胶质细胞数量具有显著的组间差异。进一步的ELISA实验显示,与对照组WT小鼠相比,不同年龄组APPswe/PS1dE9小鼠脑内IL-1β、IL-6、TNFα和PGE2含量均显著增加;不同年龄组APPswe/PS1dE9小鼠脑内IL-1β、IL-6、TNFα和PGE2具有显著的组间差异。(4)不同病理形式的Aβ(总的Aβ斑块、纤维性Aβ斑块、可溶性Aβ和不可溶性Aβ)与AD脑内炎性反应的相关性分析显示,不同月龄APPswe/PS1dE9小鼠脑内可溶性Aβ水平与活化胶质细胞、IL-1β、IL-6、TNFα和PGE2含量均呈显著相关,而在早期和晚期斑块阶段,总的Aβ斑块、纤维性Aβ斑块和不可溶性Aβ含量与炎性反应指标均无显著相关性。(5)炎性反应与认知功能损害之间相关性分析显示,3.5月龄APPswe/PS1dE9小鼠空间记忆能力与活化的小胶质细胞、IL-1β、IL-6、TNFα和PGE2的水平呈显著负相关;6月龄和12月龄APPswe/PS1dE9小鼠空间学习和记忆能力与活化的星形胶质细胞、活化的小胶质细胞、IL-1β、IL-6、TNFα和PGE2的水平呈显著负相关。
　　研究结论:(1)APPswe/PS1dE9小鼠脑组织中炎性反应增强可能早在前体斑块阶段已经发生,在早期和晚期斑块阶段显著增加。(2)APPswe/PS1dE9小鼠脑组织中多种炎性标志物与可溶性Aβ的水平显著相关,而与Aβ淀粉样斑块或不可溶性Aβ无关。(3)APPswe/PS1dE9小鼠脑内多种炎性标志物与其空间学习和记忆能力显著相关。上述研究结果表明,可溶性Aβ可能是导致AD脑内炎性反应的主要因素,而脑内多种炎性途径可能进一步促进AD认知功能损害的发生和发展,提示针对多种炎症反应途径的抗炎治疗可能为AD的防治提供新的思路。

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作者
白苗;
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作者单位

第四军医大学;

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授予单位第四军医大学;
学科临床医学;神经病学
授予学位硕士
导师姓名苗建亭;
年度 2013
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类 R749.16;
关键词
炎性反应; 阿尔茨海默病; 认知功能障碍; 脑内淀粉样蛋白;

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