噻吩并吡啶类酰肼衍生物的合成、活性及初步体外代谢研究

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抗血小板治疗可以有效的减少血栓形成性疾病患者血管性事件的发生。氯吡格雷是一种新颖的噻吩并吡啶类抗血小板药物，可选择性的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体（P2Y12）结合以及抑制ADP诱导的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，进而抑制血小板聚集。目的：本文设计并合成了一系列噻吩并吡啶类酰肼衍生物，并对所合成化合物进行了抗血小板聚集的药理活性筛选和初步的体外代谢研究。根据药理实验结果，初步探讨噻吩并吡啶类酰肼衍生物的构效关系。方法： 1．以氯吡格雷为原料，制得氯吡格雷酰肼，再经缩合、酰化和磺酰化反应合成噻吩并吡啶类酰肼衍生物，反应条件温和。以薄层色谱（TLC）跟踪反应进程，以熔点、高效液相色谱确定产物纯度，以核磁共振氢谱、碳谱和DEPT谱确定产物结构。 2．采用比浊法，对制得的噻吩并吡啶类酰肼衍生物进行抗血小板聚集的药理活性筛选。用SPA-3型PPP血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较。 3．将新化合物加入到肝匀浆中，体外37℃孵育，分别在0、30、60、90、120、240min时，用甲醇灭活提取剩余化合物，用高效液相色谱（HPLC）测定化合物含量；将新化合物加入到水中，考察新化合物在0、15、30、60、90、120、240、300 min后的水解情况，用高效液相色谱（HPLC）测定化合物的含量。结果：本文所合成的噻吩并吡啶类酰肼衍生物均未见报道；药理实验结果显示，20#化合物和25#化合物的抗血小板聚集活性最高，血小板聚集抑制率分别为42．2％和41．8％；20#化合物易水解；噻吩并吡啶类酰肼衍生物在肝匀浆中没有被代谢。结论：实验结果表明，本文合成的噻吩并吡啶类酰肼衍生物具有一定程度的抗血小板聚集活性。为进一步研发新一代抗血小板聚集药物奠定了基础。

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作者
刘默;
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作者单位

天津医科大学;

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授予单位天津医科大学;
学科药理学
授予学位硕士
导师姓名刘昌孝;
年度 2006
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类有机合成药物化学;
关键词
氯吡格雷; 噻吩并吡啶衍生物; 药物合成; 药理活性筛选; 体外代谢; 抗血小板治疗; 药理实验;

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