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环磷酰胺联合疗法治疗激素疗效不充分的多发性肌炎/皮肌炎临床观察

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摘要

目的:
　　 本研究通过回顾性分析常规激素治疗效果不佳的多发性肌炎/皮肌炎，同时给予环磷酰胺联合激素疗法的20例患者，对该疗法的患者耐受性、治疗有效性以及安全性进行评估。旨在探讨多发性肌炎/皮肌炎的临床治疗多元化方案的可行性，为设计个体化给药方案提供理论依据。
　　 材料与方法:
　　 本研究选取2005年4月～2011年11月间在山东大学齐鲁医院神经肌肉病理研究室就诊、行肌肉活检，结合临床特征及病理表现诊断为多发性肌炎及皮肌炎的患者。所有患者均符合Bohan及Peter1975年提出的多发性肌炎/皮肌炎诊断标准（B/P标准），其中11例患者诊断为多发性肌炎、9例患者诊断为皮肌炎。患者经常规糖皮质激素治疗效果不充分，继而在激素治疗基础上联合环磷酰胺进行治疗。通过门诊及电话进行随访获取患者的随访资料，除1例PM及1例DM患者因就诊时间较晚，只获得6个月的随访资料外，余18例患者均至少随访12个月。收集患者的基本病历信息，血清肌酸激酶、肌电图、肌肉活检病理等辅助检查，以及联合治疗方案、预后等资料进行统计分析。参照不良反应常用术语标准3.0版对不良反应进行分度。
　　 统计方法:采用SPSS17.0统计软件对全部试验数据进行分析，P＜0.05具有统计学意义。
　　 结果:
　　 1.临床资料分析:
　　 (1)一般资料:20例患者中男性7例，女性13例，男女之比为1∶2。平均起病年龄43.7±28.0岁（12～68岁），就诊年龄16～69岁，平均47.2±26.5岁，病程8个月～8年，应用环磷酰胺治疗时间6个月～3年，其中6个月以上者18例(90％)。
　　 (2)临床表现:20例患者中以四肢近端无力起病者16例(80％)，占绝大多数，所有患者在病程中均表现为四肢近端对称性无力。咽喉肌受累11例(55％)，颈肌受累8例(40％)。少数以全身多发皮损（4例），肌肉疼痛（3例），四肢消瘦（3例）等为首发症状。20例患者至随访结束时均未伴发恶性肿瘤。
　　 2.血清学检查:
　　 肌酸激酶(CK):所有患者治疗前CK值均升高，为252～10367IU/L(正常值为38～174IU/L)，其中高于10k IU/L者1例，5k～10k IU/L者7例，lk～5k IU/L者9例，174～1k IU/L者3例。治疗前12例CK-MB检查者11例高于正常水平，LDH、AST/ALT等也均有不同程度升高。风湿系列:血沉增高5例，抗核抗体及类风湿因子阳性共5例，抗Jo-1抗体阳性2例，肌酐升高者4例。
　　 3.肌肉活检病理:
　　 除1例患者临床确诊为多发性肌炎而未行肌肉活检外，余19例患者均例行活检。其基本病理表现为肌纤维大小明显不等;肌内膜均有不同程度增生;全部患者均有显著的肌纤维坏死伴吞噬，但再生纤维少见，其中重度坏死12例，轻至中度坏死7例;炎细胞浸润者12例(63.1％);内核纤维不同程度增加者10例;肥大和劈裂纤维较少见;14例患者可见NADH染色下肌原纤维网格状结构紊乱;9例DM患者中有6例出现束周萎缩现象，而10例PM患者无一出现。仅有1例PM患者在上述病理改变基础上出现少量破碎红纤维及镶边空泡纤维。
　　 4.治疗及预后:
　　 20例激素治疗效果不充分的患者同时给予环磷酰胺联合激素治疗，起始均采用环磷酰胺每周0.6～1.0 g加入生理盐水500ml静脉滴注治疗，每次应用环磷酰胺治疗之前均行血常规检查，白细胞水平低于4×109/L者暂停应用。同时定期复查肝肾功能及尿常规，髋关节X线片、肺部CT等，及时监测及预防不良反应的发生。治疗过程中定期随访记录患者肌力及肌酶谱变化。
　　 对所有患者肌无力严重度及实验室指标恢复程度进行评估，以肌酶(CK)水平至少改善1/3及以上，以及至少1个主要受累肌群肌力恢复1级及1级以上为指标制定疗效评定标准:完全缓解、药物缓解、显著改善、无效。随访至6个月时，17例(75％)患者均取得中度以上改善，至24月时，有2例患者已达临床缓解。
　　 不良反应:环磷酰胺引起的恶心呕吐8例，诱发感染及白细胞明显升高7例，脱发3例，肉眼血尿及尿常规异常3例，血脂异常3例，肝功能损害2例。有1例患者因不能耐受恶心呕吐而中断治疗3次。上述不良反应均未达到III度及以上。
　　 结论:
　　 (1)明确“糖皮质激素疗效不充分”的概念，即在PM或DM患者早期、足量应用强的松治疗，给予目标剂量（1～1.5 mg/kg/d，最大量≤60 mg/d）维持6～8周以上仍不能改善病情（血清CK改善＜1/3或主要受累肌群肌力改善＜1级）者，或在常规糖皮质激素减量过程中病情仍有加重者。
　　 (2)多发性肌炎及皮肌炎在临床表现（是否具有皮损），肌肉病理活检（炎细胞浸润及束周萎缩），实验室检查（CK水平），激素治疗预后以及免疫病理机制等方面具有显著差异。
　　 (3)肌酶谱（CK、LDH等）作为炎症性肌病实验室监测的主要指标，对疾病诊断，病情变化评估以及指导治疗具有重要意义。
　　 (4)对于常规激素治疗不充分的多发性肌炎/皮肌炎患者，环磷酰胺联合激素疗法在治疗初期即可获益，至6个月时即能获得显著改善，而且不良反应相对较小，耐受性较好。该疗法是一种疗效肯定、相对安全、经济的治疗策略。

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