组蛋白脱乙酰基酶抑制剂苯丁酸钠诱导人类白血病细胞系细胞周期阻滞和分子机制的初步研究

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第一部分：组蛋白脱乙酰基酶抑制剂苯丁酸钠诱导人类白血病细胞系细胞周期阻滞的研究组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂是一种广谱的抗肿瘤药物，它主要通过提高组蛋白的乙酰化程度，改变肿瘤的基因表达谱达到抗肿瘤效果。HDAC抑制剂可以诱导包括U937在内的多种肿瘤细胞凋亡，阻滞细胞周期，诱导细胞分化。已有的研究显示，HDAC抑制剂引起细胞周期阻滞主要是通过转录因子SP1上调p21WAF1/CIP1的表达实现的。在课题的第一部分，我们主要研究HDAC抑制剂对带有AML1-ETO和PML-RARα的白血病细胞系Kasumi-1和NB4细胞周期的作用，及可能的分子机制。研究表明，与其它的HDAC抑制剂相似，PB可以通过转录因子SP1上调p21WAF1/CIP1的表达，抑制白血病细胞系的细胞周期，并且这种作用具有时间和剂量依赖关系。 HDAC抑制剂同样可以抑制Kasumi-1和NB4两种白血病细胞的细胞周期，这种作用可能主要是通过上调p21WAF1/CIP1的表达实现的，可能并不是通过逆转AML1-ETO和PML-RARα的异常功能实现的。第二部分：组蛋白脱乙酰基酶抑制剂苯丁酸钠和AML1-ETO对p21WAF1/CIP1基因转录调控研究研究显示，AML1-ETO一方面可以通过阻断细胞分化，促进白血病的发生。另一方面，它也抑制细胞周期、抑制增殖，这不利于白血病的发生。AML1-ETO白血病发生过程中，需要获得突变，克服这种增殖抑制。认识AML1-ETO抑制细胞周期的分子有助于发现对该型白血病特异有效的治疗方法。目前研究认为AML1-ETO抑制细胞周期主要是通过上调p21WAF1/CIP1和p27KIP，抑制周期素D3和CDK4，AML1-ETO在K562表达后，可以上调p21WAF1/CIP1的表达。我们首先研究了AML1-ETO和AML1的不同剪接体对p21WAF1/CIP1启动子转录活性的影响。研究发现，在CV-1细胞系，AML1-ETO和AML1b都抑制p21WAF1/CIP1的启动子转录活性，呈剂量依赖关系，AML1-ETO的转录抑制活性比AML1b明显。结合以往的文献，AML1-ETO与AML1b相似，对p21WAF1/CIP1的调控作用可能与细胞系的有关。AML1a对p21WAF1/CIP1启动子转录活性可能也具有一定的转录抑制活性。使用含有部分p21WAF1/CIP1启动子序列的报告质粒研究发现，AML1-ETO和AML1的不同剪接体对p21WAF1/CIP1的转录抑制作用，主要是通过转录起始位点上游-211～-2320bp的序列，对含有SP1结合位点的序列影响并不明显，这与以往AML1b调控p21WAF1/CIP1的研究相一致。在此基础上，我们研究AML1-ETO和PB同时存在的条件下p21WAF1/CIP1转录的变化，研究发现AML1-ETO可以抑制PB对p21WAF1/CIP1启动子活性的上调作用，而AML1b并不具有这种作用。AML1a只含有RUNT结构域，相当于AML1-ETO中的AML1部分，全长的ETO相当于AML1-ETO中的ETO部分。AML1a和ETO并不具有这种抑制作用，因此，AML1-ETO的这种抑制作用要依赖于其融合蛋白的完整性。研究发现，AML1-ETO抑制PB对p21WAF1/CIP1的上调，主要是通过p21WAF1/CIP1启动子转录起始位点上游101bp的序列介导的，提示这主要是通过影响转录因子SP1实现的。为了证实这一点，我们选择了SV40病毒基因启动子，PB也可以通过SP1上调它的启动子活性。研究发现，AML1-ETO同样可以抑制PB对SV40基因启动子活性的上调作用，这证实了这种抑制作用是通过影响SP1转录因子实现的。业已证实，AML1-ETO对AML1b具有负显性作用，过量的AML1b可能会逆转AML1-ETO的转录抑制作用。为了证实这一点，我们研究了AML1b对AML1-ETO这种抑制的逆转作用，研究发现AML1b和AML1a可以竞争性的逆转AML1-ETO的抑制作用。Kasumi-1细胞经PB处理后，p21WAF1/CIP1的表达仍然上调，而没有受到AML1-ETO明显的影响。这可能是由于Kasumi-1细胞内野生型的AML1b和AML1-ETO置于相同的启动子下，它们的表达量相似，AML1-ETO的作用被AML1b部分的逆转了。

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作者
魏辉;
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作者单位

北京协和医学院;

中国医学科学院;

清华大学医学部;

中国协和医科大学;

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授予单位北京协和医学院;中国医学科学院;清华大学医学部;中国协和医科大学;
学科血液内科学
授予学位博士
导师姓名王建祥;
年度 2006
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总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类抗肿瘤、抗癌药物;白血病;
关键词
白血病; 脱乙酰基酶抑制剂; 苯丁酸钠; 细胞周期; 抗肿瘤药物;

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