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【2h】

Genomic analysis of xCT-mediated regulatory network: identification of novel targets against AIDS-associated lymphoma

机译：xCT介导的调控网络的基因组分析：识别针对艾滋病相关淋巴瘤的新型靶标

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Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) is the etiological agent of primary effusion lymphoma (PEL), a rapidly progressing malignancy mostly arising in HIV-infected patients. Even under conventional chemotherapy, PEL continues to portend nearly 100% mortality within several months, which urgently requires novel therapeutic strategies. We have previously demonstrated that targeting xCT, an amino acid transporter for cystine/glutamate exchange, induces significant PEL cell apoptosis through regulation of multiple host and viral factors. More importantly, one of xCT selective inhibitors, Sulfasalazine (SASP), effectively prevents PEL tumor progression in an immune-deficient xenograft model. In the current study, we use Illumina microarray to explore the profile of genes altered by SASP treatment within 3 KSHV+ PEL cell-lines, and discover that many genes involved in oxidative stress/antioxidant defense system, apoptosis/anti-apoptosis/cell death, and cellular response to unfolded proteins/topologically incorrect proteins are potentially regulated by xCT. We further validate 2 downstream candidates, OSGIN1 (oxidative stress-induced growth inhibitor 1) and XRCC5 (X-ray repair cross-complementing protein 5), and evaluate their functional relationship with PEL cell survival/proliferation and chemoresistance, respectively. Together, our data indicate that targeting these novel xCT-regulated downstream genes may represent a promising new therapeutic strategy against PEL and/or other AIDS-related lymphoma.
机译：卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）是原发性渗出性淋巴瘤（PEL）的病原体，是一种快速发展的恶性肿瘤，主要发生在感染HIV的患者中。即使在常规化学疗法下，PEL仍会在几个月内预示着近100％的死亡率，因此迫切需要新的治疗策略。我们以前已经证明，靶向xCT（一种用于胱氨酸/谷氨酸交换的氨基酸转运蛋白）可通过多种宿主和病毒因子的调节诱导明显的PEL细胞凋亡。更重要的是，在免疫缺陷异种移植模型中，xCT选择性抑制剂之一，柳氮磺吡啶（SASP）可有效防止PEL肿瘤进展。在本研究中，我们使用Illumina芯片研究了在3个KSHV + PEL细胞系中SASP处理改变的基因的概况，并发现许多基因参与了氧化应激/抗氧化防御系统，细胞凋亡/抗凋亡/细胞死亡，以及对未折叠蛋白/拓扑错误蛋白的细胞反应可能受xCT调控。我们进一步验证2个下游候选物OSGIN1（氧化应激诱导的生长抑制剂1）和XRCC5（X射线修复交叉互补蛋白5），并分别评估它们与PEL细胞存活/增殖和化学抗性的功能关系。总之，我们的数据表明，靶向这些新颖的xCT调控的下游基因可能代表针对PEL和/或其他AIDS相关淋巴瘤的有前途的新治疗策略。

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