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【2h】

Discovery of a small-molecule protein kinase Cδ-selective activator with promising application in colon cancer therapy

机译：发现一种小分子蛋白激酶Cδ选择性激活剂在结肠癌治疗中具有广阔的应用前景

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摘要

Protein kinase C (PKC) isozymes play major roles in human diseases, including cancer. Yet, the poor understanding of isozymes-specific functions and the limited availability of selective pharmacological modulators of PKC isozymes have limited the clinical translation of PKC-targeting agents. Here, we report the first small-molecule PKCδ-selective activator, the 7α-acetoxy-6β-benzoyloxy-12-O-benzoylroyleanone (Roy-Bz), which binds to the PKCδ-C1-domain. Roy-Bz potently inhibited the proliferation of colon cancer cells by inducing a PKCδ-dependent mitochondrial apoptotic pathway involving caspase-3 activation. In HCT116 colon cancer cells, Roy-Bz specifically triggered the translocation of PKCδ but not other phorbol ester responsive PKCs. Roy-Bz caused a marked inhibition in migration of HCT116 cells in a PKCδ-dependent manner. Additionally, the impairment of colonosphere growth and formation, associated with depletion of stemness markers, indicate that Roy-Bz also targets drug-resistant cancer stem cells, preventing tumor dissemination and recurrence. Notably, in xenograft mouse models, Roy-Bz showed a PKCδ-dependent antitumor effect, through anti-proliferative, pro-apoptotic, and anti-angiogenic activities. Besides, Roy-Bz was non-genotoxic, and in vivo it had no apparent toxic side effects. Collectively, our findings reveal a novel promising anticancer drug candidate. Most importantly, Roy-Bz opens the way to a new era on PKC biology and pharmacology, contributing to the potential redefinition of the structural requirements of isozyme-selective agents, and to the re-establishment of PKC isozymes as feasible therapeutic targets in human diseases.
机译：蛋白激酶C（PKC）同工酶在人类疾病（包括癌症）中起主要作用。然而，对同工酶特异功能的了解不多以及PKC同工酶的选择性药理调节剂的可用性有限，限制了PKC靶向剂的临床翻译。在这里，我们报告第一个小分子PKCδ选择性活化剂，即7α-乙酰氧基-6β-苯甲酰氧基-12-O-苯甲酰基鲁尼酮（Roy-Bz），它与PKCδ-C1域结合。 Roy-Bz通过诱导涉及caspase-3活化的PKCδ依赖性线粒体凋亡途径，有效抑制结肠癌细胞的增殖。在HCT116结肠癌细胞中，Roy-Bz特异性触发PKCδ的移位，但不触发其他佛波酯反应性PKC。 Roy-Bz以PKCδ依赖性方式显着抑制HCT116细胞的迁移。另外，结肠球生长和形成的损害与干性标记的耗竭有关，表明Roy-Bz还靶向耐药性癌症干细胞，从而防止了肿瘤的扩散和复发。值得注意的是，在异种移植小鼠模型中，Roy-Bz通过抗增殖，促凋亡和抗血管生成活性表现出PKCδ依赖性抗肿瘤作用。此外，Roy-Bz无遗传毒性，并且在体内没有明显的毒副作用。总的来说，我们的发现揭示了一种新的有希望的抗癌药物候选物。最重要的是，Roy-Bz开辟了通往PKC生物学和药理学新时代的道路，有助于潜在地重新定义同工酶选择剂的结构要求，并重新确立PKC同工酶作为人类疾病可行的治疗靶标。

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