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LASSO-ing Potential Nuclear Receptor Agonists and Antagonists: A New Computational Method for Database Screening

机译：LASSO-ing潜在核受体激动剂和拮抗剂：一种新的数据库筛选计算方法

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Nuclear receptors (NRs) are important biological macromolecular transcription factors that are implicated in multiple biological pathways and may interact with other xenobiotics that are endocrine disruptors present in the environment. Examples of important NRs include the androgen receptor (AR), estrogen receptors (ER), and the pregnane X receptor (PXR). In this study we have utilized the Ligand Activity by Surface Similarity Order (LASSO) method, a ligand-based virtual screening strategy to derive structural (surface/shape) molecular features used to generate predictive models of biomolecular activity for AR, ER, and PXR. For PXR, twenty-five models were built using between 8 to 128 agonists and tested using 3000, 8000, and 24,000 drug-like decoys including PXR inactive compounds(N=228). Preliminary studies with AR and ER using LASSO suggested the utility of this approach with 2-fold enrichment factors at 20%. We found that models with 64–128 PXR actives provided enrichment factors of 10-fold (10% actives in the top 1% of compounds screened). The LASSO models for AR and ER have been deployed and are freely available online, and they represent a ligand-based prediction method for putative NR activity of compounds in this database.
机译：核受体（NRs）是重要的生物大分子转录因子，与多种生物途径有关，并且可能与环境中存在的内分泌干扰物其他异生素相互作用。重要的NR实例包括雄激素受体（AR），雌激素受体（ER）和孕烷X受体（PXR）。在这项研究中，我们利用了基于表面相似顺序的配体活性（LASSO）方法，这是一种基于配体的虚拟筛选策略，可得出结构（表面/形状）分子特征，用于生成AR，ER和PXR的生物分子活性预测模型。对于PXR，使用8至128种激动剂建立了25个模型，并使用3000、8000和24,000种药物样诱饵（包括PXR非活性化合物，N = 228）进行了测试。使用LASSO进行的AR和ER的初步研究表明，这种方法的实用性是20倍的2倍富集因子。我们发现具有64–128个PXR活性物的模型提供了10倍的富集因子（在所筛选化合物的前1％中，活性物含量为10％）。用于AR和ER的LASSO模型已经部署并可以在线免费获得，它们代表了该数据库中化合物推定NR活性的基于配体的预测方法。

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