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Rocaglates convert DEAD-box protein eIF4A into a sequence-selective translational repressor

机译：轮虫将DEAD-box蛋白eIF4A转换为序列选择性翻译阻遏物

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Rocaglamide A (RocA) typifies a class of protein synthesis inhibitors that selectively kill aneuploid tumour cells and repress translation of specific messenger RNAs1-4. RocA targets eukaryotic initiation factor 4A (eIF4A), an ATP-dependent DEAD-box RNA helicase; its messenger RNA selectivity is proposed to reflect highly structured 5' untranslated regions that depend strongly on eIF4A-mediated unwinding(5). However, rocaglate treatment may not phenocopy the loss of eIF4A activity, as these drugs actually increase the affinity between eIF4A and RNA(1,2,6). Here we show that secondary structure in 5' untranslated regions is only a minor determinant for RocA selectivity and that RocA does not repress translation by reducing eIF4A availability. Rather, in vitro and in cells, RocA specifically clamps eIF4A onto polypurine sequences in an ATP-independent manner. This artificially clamped eIF4A blocks 43S scanning, leading to premature, upstream translation initiation and reducing protein expression from transcripts bearing the RocA-eIF4A target sequence. In elucidating the mechanism of selective translation repression by this lead anti-cancer compound, we provide an example of a drug stabilizing sequence-selective RNA-protein interactions.
机译：罗卡酰胺A（RocA）代表一类蛋白质合成抑制剂，可选择性杀死非整倍性肿瘤细胞并抑制特定信使RNAs1-4的翻译。 RocA靶向真核生物起始因子4A（eIF4A），这是一种ATP依赖的DEAD-box RNA解旋酶。提出其信使RNA选择性可反映高度依赖eIF4A介导的解链的高度结构化的5'非翻译区（5）。然而，rocaglate治疗可能无法表观eIF4A活性的丧失，因为这些药物实际上增加了eIF4A与RNA之间的亲和力（1,2,6）。在这里，我们显示5'非翻译区的二级结构仅是RocA选择性的次要决定因素，并且RocA不会通过降低eIF4A的可用性来抑制翻译。相反，在体外和细胞中，RocA都以不依赖ATP的方式将eIF4A特异性地夹在聚嘌呤序列上。这种人工钳制的eIF4A阻止了43S扫描，导致过早的上游翻译起始并减少了带有RocA-eIF4A目标序列的转录本的蛋白表达。在阐明这种主要的抗癌化合物抑制选择性翻译的机制时，我们提供了一个稳定序列选择性RNA-蛋白质相互作用的药物的例子。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2016年第7608期|558-561|共4页
  • 作者

    Iwasaki Shintaro; Floor Stephen N.; Ingolia Nicholas T.;

  • 作者单位

    Univ Calif Berkeley, Dept Mol & Cell Biol, Ctr RNA Syst Biol, 229 Stanley Hall, Berkeley, CA 94720 USA;

    Univ Calif Berkeley, Dept Mol & Cell Biol, Ctr RNA Syst Biol, 229 Stanley Hall, Berkeley, CA 94720 USA;

    Univ Calif Berkeley, Dept Mol & Cell Biol, Ctr RNA Syst Biol, 229 Stanley Hall, Berkeley, CA 94720 USA;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
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