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首页> 外文期刊>Hepatology: Official Journal of the American Association for the Study of Liver Diseases >Inhibitory role of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in hepatocarcinogenesis in mice and in vitro.
【24h】

Inhibitory role of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in hepatocarcinogenesis in mice and in vitro.

机译：过氧化物酶体增殖物激活受体γ在小鼠和体外肝癌发生中的抑制作用。

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Although peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) agonist have been shown to inhibit hepatocellular carcinoma (HCC) development, the role of PPARgamma in hepatocarcinogenesis remains unclear. We investigated the therapeutic efficacy of PPARgamma against HCC. PPARgamma-deficient (PPARgamma(+/-)) and wild-type (PPARgamma(+/+)) littermates were used in a diethylnitrosamine (DEN)-induced HCC model and treated with PPARgamma agonist (rosiglitazone) or the vehicle alone for 8 months. The effects of PPARgamma on HCC cell growth and apoptosis were examined using PPARgamma-expressing adenovirus (Ad-PPARgamma). PPARgamma(+/-) mice were more susceptible to DEN-induced HCC than PPARgamma(+/+) mice (94% versus 62%, P < 0.05), and rosiglitazone significantly reduced the incidence of HCC in PPARgamma(+/+) mice (vehicle 62% versus treatment 24%, P < 0.01), but not in PPARgamma(+/-) mice, indicating that PPARgamma suppresses hepatocellular carcinogenesis. A pronounced expression of PPARgamma was observed in a HCC cell line (Hep3B) infected with Ad-PPARgamma. Such induction markedly suppressed HCC cell viability (P < 0.01). Further, Hep3B infection with Ad-PPARgamma revealed a decreased proportion of cells in S-phase (12.92% versus 11.58%, P < 0.05), with arrest at G(2)/M phase (38.2% versus 55.68%, P < 0.001), and there was concomitant phosphorylation of the key G(2)/M phase inhibitors cdc25C and cdc2. PPARgamma overexpression increased cell apoptosis (21.47% versus 35.02%, P < 0.01), mediated by both extrinsic (Fas and tumor necrosis factor-alpha) and intrinsic (caspase-9, caspase-3, caspase-7, and poly[ADP-ribose] polymerase) pathways. Moreover, PPARgamma directly induced a putative tumor suppressor gene, growth differentiation factor-15. CONCLUSION: Loss of one PPARgamma allele is sufficient to enhance susceptibility to HCC. PPARgamma suppresses tumor cell growth through reducing cell proliferation and inducing G(2)/M phase arrest, apoptosis, and up-regulating growth differentiation factor-15. Thus, PPARgamma acts as a tumor-suppressor gene in the liver.
机译：尽管过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARgamma）激动剂已显示抑制肝细胞癌（HCC）的发展，但PPARgamma在肝癌发生中的作用仍不清楚。我们研究了PPARgamma对肝癌的治疗效果。 PPARγ缺乏（PPARgamma（+/-））和野生型（PPARgamma（+ / +））同窝仔用于二乙基亚硝胺（DEN）诱导的HCC模型中，并用PPARγ激动剂（rosiglitazone）或单独的媒介物处理8几个月。使用表达PPARgamma的腺病毒（Ad-PPARgamma）检查了PPARgamma对HCC细胞生长和凋亡的影响。与PPARgamma（+ / +）小鼠相比，PPARgamma（+/-）小鼠对DEN诱导的HCC更敏感（94％对62％，P <0.05），并且罗格列酮显着降低了PPARgamma（+ / +）中HCC的发生率小鼠（车辆62％相对于治疗24％，P <0.01），但在PPARgamma（+/-）小鼠中没有，表明PPARgamma抑制肝细胞癌变。在感染了Ad-PPARgamma的HCC细胞系（Hep3B）中观察到PPARgamma的明显表达。这种诱导显着抑制了HCC细胞的活力（P <0.01）。此外，用Ad-PPARgamma感染的Hep3B感染显示S期细胞比例降低（12.92％对11.58％，P <0.05），而在G（2）/ M期停滞（38.2％对55.68％，P <0.001） ），并且同时存在关键的G（2）/ M相抑制剂cdc25C和cdc2的磷酸化。 PPARγ的过表达增加了细胞凋亡（21.47％对35.02％，P <0.01），由外源性（Fas和肿瘤坏死因子-α）和内在性（Caspase-9，Caspase-3，Caspase-7和poly [ADP-核糖]聚合酶）途径。而且，PPARγ直接诱导了一个假定的抑癌基因，生长分化因子-15。结论：丢失一个PPARγ等位基因足以增强对HCC的敏感性。 PPARgamma通过减少细胞增殖并诱导G（2）/ M期阻滞，凋亡和上调生长分化因子15来抑制肿瘤细胞的生长。因此，PPARγ在肝脏中充当肿瘤抑制基因。

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