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首页> 外文期刊>Bioorganic and medicinal chemistry >1,4-Diaryl-substituted triazoles as cyclooxygenase-2 inhibitors: Synthesis, biological evaluation and molecular modeling studies
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1,4-Diaryl-substituted triazoles as cyclooxygenase-2 inhibitors: Synthesis, biological evaluation and molecular modeling studies

机译：1,4-二芳基取代的三唑作为环氧合酶-2抑制剂：合成，生物学评估和分子建模研究

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A novel group of 1,4-diaryl-substituted triazoles was designed and synthesized by introducing the cyclooxygenase-2 (COX-2) pharmacophore SO 2NH2 attached to one aryl ring and various substituents (H, F, Cl, CH3 or OCH3) attached to the other aryl ring. The effects of size and flexibility of the compounds upon COX-1/COX-2 inhibitory potency and selectivity was studied by increasing the size of an alkyl linker chain [(-CH2)n, where n = 0, 1, 2]. In vitro COX-1/COX-2 inhibition studies showed that all compounds (14-18, 21-25 and 28-32) are more potent inhibitors of COX-2 isozyme (IC50 = 0.17-28.0 μM range) compared to COX-1 isozyme (IC50 = 21.0 to 100 μM range). Within the group of 1,4 diaryl-substituted triazoles, 4-{2-[4-(4-chloro-phenyl)- [1,2,3]triazol-1-yl]-ethyl}-benzenesulfonamide (compound 30) displayed highest COX-2 inhibitory potency and selectivity (COX-1: IC50 = 100 μM, COX-2: IC50 = 0.17 μM, SI 588). Molecular docking studies using the catalytic site of COX-1 and COX-2, respectively, provided complementary theoretical support for the obtained experimental biological structure-activity relationship data. Results of molecular docking studies revealed that COX-2 pharmacophore SO2NH2 in compound 30 is positioned in the secondary pocket of COX-2 active site; with the nitrogen atom of the SO2NH2 group being hydrogen bonded to Q192 (Na?OC = 2.85 ?), and one of the oxygen atoms of SO 2NH2 group forming a hydrogen bond to H90 (SOa?N = 2.38 ?).
机译：通过引入与一个芳环相连的环加氧酶-2（COX-2）药效团SO 2NH2和与之相连的各种取代基（H，F，Cl，CH3或OCH3），设计和合成一组新的1,4-二芳基取代的三唑到另一个芳基环通过增加烷基接头链的大小[（-CH2）n，其中n = 0、1、2]，研究了化合物的大小和柔韧性对COX-1 / COX-2抑制效能和选择性的影响。体外COX-1 / COX-2抑制研究表明，与COX--相比，所有化合物（14-18、21-25和28-32）都是更有效的COX-2同工酶抑制剂（IC50 = 0.17-28.0μM范围）。 1个同工酶（IC50 = 21.0至> 100μM范围）。在1,4二芳基取代的三唑类中，4- {2- [4-（4-氯-苯基）-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-苯磺酰胺（化合物30）表现出最高的COX-2抑制力和选择性（COX-1：IC50 => 100μM，COX-2：IC50 = 0.17μM，SI> 588）。分别使用COX-1和COX-2催化位点的分子对接研究为获得的实验生物学结构-活性关系数据提供了补充的理论支持。分子对接研究的结果表明，化合物30中的COX-2药效团SO2NH2位于COX-2活性位点的第二个口袋中。 SO 2 NH 2基团的氮原子被氢键合到Q 192（Na 2 OC ＝ 2.85？），而SO 2 NH 2基团的氧原子之一与H 90形成氢键（SOa 2 N ＝ 2.38？）。

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