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The design, synthesis, and evaluation of organ-specific iron chelators

机译：器官特异性铁螯合剂的设计，合成和评估

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A series of iron chelators, three (S)-4,5-dihydro-2-(2-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic acid (DADFT) and three (S)-4,5-dihydro-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolecarboxylic acid (DADMDFT) analogues are synthesized and assessed for their lipophilicity (log Papp), iron-clearing efficiency (ICE) in rodents and iron-loaded primates (Cebus apella), toxicity in rodents, and organ distribution in rodents. The results lead to a number of generalizations useful in chelator design strategies. In rodents, while log Papp is a good predictor of a chelator's ICE, chelator liver concentration is a better tool. In primates, log Papp is a good predictor of ICE, but only when comparing structurally very similar chelators. There is a profound difference in toxicity between the DADMDFT and DADFT series: DADMDFTs are less toxic. Within the DADFT family of ligands, the more lipophilic ligands are generally more toxic. Lipophilicity can have a profound effect on ligand organ distribution, and ligands can thus be targeted to organs compromised in iron overload disease, for example, the heart.
机译：一系列铁螯合剂，三个（S）-4,5-二氢-2-（2-羟基苯基）-4-甲基-4-噻唑羧酸（DADFT）和三个（S）-4,5-二氢-2-合成（2-羟苯基）-4-噻唑羧酸（DADMDFT）类似物并评估其亲脂性（log Papp），啮齿动物和铁负载灵长类动物（Cebus apella）的铁清除效率（ICE），啮齿动物的毒性和啮齿动物的器官分布。结果导致了许多可用于螯合剂设计策略的概括。在啮齿动物中，log Papp是螯合剂ICE的良好预测指标，而螯合剂肝浓度则是更好的工具。在灵长类动物中，log Papp是ICE的良好预测指标，但仅在比较结构非常相似的螯合剂时才有效。 DADMDFT和DADFT系列之间在毒性上有很大的不同：DADMDFT的毒性较小。在DADFT配体家族中，亲脂性较高的配体通常具有更高的毒性。亲脂性可以对配体器官分布产生深远的影响，因此配体可以靶向铁过载疾病中受损的器官，例如心脏。

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