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首页> 外文期刊>Journal of Medicinal Chemistry >4-(3-Chloro-4-methoxybenzyl)aminophthalazines: synthesis and inhibitory activity toward phosphodiesterase 5.
【24h】

4-(3-Chloro-4-methoxybenzyl)aminophthalazines: synthesis and inhibitory activity toward phosphodiesterase 5.

机译：4-（3-氯-4-甲氧基苄基）氨基酞嗪类化合物：对磷酸二酯酶5的合成和抑制活性

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We synthesized various 4-(3-chloro-4-methoxybenzyl)aminophthalazines substituted at the 1- and 6-positions and evaluated their inhibitory activity toward phosphodiesterase 5 (PDE5) and their vasorelaxant activity in isolated porcine coronary arteries precontracted with prostaglandin F2alpha (10(-5) M). The preferred substituents at the 1-position of the phthalazine were 4-hydroxypiperidino, 4-hydroxymethylpiperidino, 4-(2-hydroxyethyl)piperidino, and 4-oxopiperidino. Among these compounds, [4-(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino-1-(4-hydroxy)piperidino]-6-phthala zinecarbonitrile monohydrochloride (13) exhibited potent PDE5 inhibitory activity (IC(50) = 0.56 nM) with >1700-fold high selectivity over other PDE isozymes (PDE1-4). Compound 13 exhibited the most potent vasorelaxant action (EC(50) = 13 nM) in this series of compounds. Compound 13 reduced mean pulmonary arterial pressure by 29.9 +/- 3.1% when administered intravenously at 30 microg/kg to the chronically hypoxic rats and had an apparent oral bioavailability of about 19.5% in rats and was selected for further biological evaluation.
机译：我们合成了在1和6位上取代的各种4-（3-氯-4-甲氧基苄基）氨基邻苯二甲酰胺，并评估了它们对磷酸二酯酶5（PDE5）的抑制活性以及在与前列腺素F2alpha预收缩的分离的猪冠状动脉中的血管舒张活性（10 （-5）M）。酞嗪的1-位上的优选取代基是4-羟基哌啶子基，4-羟甲基哌啶子基，4-（2-羟乙基）哌啶子基和4-氧代哌啶子基。在这些化合物中，[4-（3-氯-4-甲氧基苄基）氨基-1-（4-羟基）哌啶子基] -6-邻苯二甲腈单盐酸盐（13）表现出强大的PDE5抑制活性（IC（50）= 0.56 nM）与其他PDE同工酶（PDE1-4）相比，具有高> 1700倍的高选择性。在这一系列化合物中，化合物13表现出最有效的血管舒张作用（EC（50）= 13 nM）。当以30微克/千克静脉内给予慢性低氧大鼠时，化合物13使平均肺动脉压降低了29.9 +/- 3.1％，并且在大鼠中具有约19.5％的表观口服生物利用度，并被选择用于进一步的生物学评估。

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