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首页> 外文期刊>Journal of Molecular Biology >Ultra-high Resolution Crystal Structure of HIV-1 Protease Mutant Reveals Two Binding Sites for Clinical Inhibitor TMC114.
【24h】

Ultra-high Resolution Crystal Structure of HIV-1 Protease Mutant Reveals Two Binding Sites for Clinical Inhibitor TMC114.

机译：HIV-1蛋白酶突变体的超高分辨率晶体结构揭示了临床抑制剂TMC114的两个结合位点。

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TMC114 (darunavir) is a promising clinical inhibitor of HIV-1 protease (PR) for treatment of drug resistant HIV/AIDS. We report the ultra-high 0.84 A resolution crystal structure of the TMC114 complex with PR containing the drug-resistant mutation V32I (PR(V32I)), and the 1.22 A resolution structure of a complex with PR(M46L). These structures show TMC114 bound at two distinct sites, one in the active-site cavity and the second on the surface of one of the flexible flaps in the PR dimer. Remarkably, TMC114 binds at these two sites simultaneously in two diastereomers related by inversion of the sulfonamide nitrogen. Moreover, the flap site is shaped to accommodate the diastereomer with the S-enantiomeric nitrogen rather than the one with the R-enantiomeric nitrogen. The existence of the second binding site and two diastereomers suggest a mechanism for the high effectiveness of TMC114 on drug-resistant HIV and the potential design of new inhibitors.
机译：TMC114（darunavir）是用于治疗耐药性HIV / AIDS的有希望的HIV-1蛋白酶（PR）临床抑制剂。我们报告超高0.84 A分辨率晶体结构与PR包含耐药突变V32I（PR（V32I）），和1.22 A分辨率结构与PR（M46L）复杂。这些结构显示TMC114结合在两个不同的位点上，一个在活性位点腔中，第二个在PR二聚体中一个柔性襟翼的表面上。值得注意的是，TMC114在两个非对映异构体中同时结合在这两个位点，这两个非对映异构体是通过磺酰胺氮的转化而产生的。而且，瓣的位置被成形为容纳具有S-对映异构体氮而不是具有R-对映异构体氮的非对映异构体。第二个结合位点和两个非对映异构体的存在提示了TMC114对耐药性HIV具有高有效性的机制以及新抑制剂的潜在设计。

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