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首页> 外文期刊>Journal of Medicinal Chemistry >Selective Allosteric Antagonists for the G Protein-Coupled Receptor GPRC6A Based on the 2-Phenylindole Privileged Structure Scaffold
【24h】

Selective Allosteric Antagonists for the G Protein-Coupled Receptor GPRC6A Based on the 2-Phenylindole Privileged Structure Scaffold

机译：基于2-苯基吲哚特权结构支架的G蛋白偶联受体GPRC6A的选择性变构拮抗剂。

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G protein-coupled receptors (GPCRs) represent a biological target class of fundamental importance in drug therapy. The GPRC6A receptor is a newly deorphanized class C GPCR that we recently reported for the first allosteric antagonists based on the 2-arylindole privileged structure scaffold (e.g., 1-3). Herein, we present the first structure-activity relationship study for the 2-arylindole antagonist 3, comprising the design, synthesis, and pharmacological evaluation of a focused library of 3-substituted 2-arylindoles. In a FRET-based inositol monophosphate (IP1) assay we identified compounds 7, 13e, and 34b as antagonists at the GPRC6A receptor in the low micromolar range and show that 7 and 34b display >9-fold selectivity for the GPRC6A receptor over related GPCRs, making 7 and 34b the most potent and selective antagonists for the GPRC6A receptor reported to date.
机译：G蛋白偶联受体（GPCR）代表了在药物治疗中至关重要的生物学目标类别。 GPRC6A受体是我们最近针对基于2-芳基吲哚特权结构支架（例如1-3）的首个变构拮抗剂报道的一种新的脱孤儿C类CPCR。在这里，我们提出了对2-芳基吲哚拮抗剂3的首次结构-活性关系研究，包括3-取代的2-芳基吲哚的聚焦库的设计，合成和药理学评估。在基于FRET的肌醇单磷酸酯（IP1）分析中，我们确定了化合物7、13e和34b在低微摩尔范围内是GPRC6A受体的拮抗剂，并显示7和34b对GPRC6A受体的选择性是相关GPCR的> 9倍，使7和34b成为迄今报道的最有效和选择性的GPRC6A受体拮抗剂。

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