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首页> 外文期刊>Journal of Medicinal Chemistry >Fragment-Based Discovery of Dual JC Virus and BK Virus Helicase Inhibitors
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Fragment-Based Discovery of Dual JC Virus and BK Virus Helicase Inhibitors

机译：JC病毒和BK病毒解旋酶抑制剂的基于片段的发现

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There are currently no treatments for life-threatening infections caused by human polyomaviruses JCV and BKV. We therefore report herein the first crystal structure of the hexameric helicase of JCV large T antigen (apo) and its use to drive the structure-based design of dual JCV and BKV ATP-competitive inhibitors. The crystal structures obtained by soaking our early inhibitors into the JCV helicase allowed us to rapidly improve the biochemical activity of our inhibitors from 18 mu M for the early 6-(2-methoxyphenyl) - and the 6-(2-ethoxypheny1)- [1,2,4] triazolo [3,4-b] [1,3,4] thiadiazole hits la and 1b to 0.6 mu M for triazolopyridine 12i. In addition, we were able to demonstrate measurable antiviral activity in Vero cells for our thiazolopyridine series in the absence of marked cytotoxicity, thus confirming the usefulness of this approach.
机译：目前尚无针对由人多瘤病毒JCV和BKV引起的威胁生命的感染的治疗方法。因此，我们在此报告JCV大T抗原（apo）六聚解旋酶的第一个晶体结构及其在驱动基于JCV和BKV ATP竞争性双重抑制剂的结构设计中的用途。通过将我们的早期抑制剂浸入JCV解旋酶中获得的晶体结构使我们能够从18μM的早期6-（2-甲氧基苯基）-和6-（2-乙氧基苯基）-[迅速提高抑制剂的生化活性。 1,2,4]三唑并[3,4-b] [1,3,4]噻二唑在三唑并吡啶12i中按1a和1b达到0.6μM。另外，在没有明显的细胞毒性的情况下，我们能够证明我们的噻唑并吡啶系列在Vero细胞中具有可测量的抗病毒活性，从而证实了这种方法的有效性。

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