• 主题
高级搜索  >
历史搜索 清空历史
首页> 外文期刊>European Journal of Medicinal Chemistry: Chimie Therapeutique >Synthesis and evaluation of novel stearoyl-CoA desaturase 1 inhibitors: 1'-{6-(5-(pyridin-3-ylmethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridazin-3-yl}-3,4-dihydrospi ro(chromene-2,4'-piperidine) analogs.
【24h】

Synthesis and evaluation of novel stearoyl-CoA desaturase 1 inhibitors: 1'-{6-(5-(pyridin-3-ylmethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridazin-3-yl}-3,4-dihydrospi ro(chromene-2,4'-piperidine) analogs.

机译：新型硬脂酰库辅助酶1抑制剂的合成与评价：1' - {6-（5-（吡啶-3-基甲基）-1,3,4-恶二唑-2-基）Pyridazin-3-Y1} -3， 4-二氢螺旋（Chromene-2,4'-哌啶）类似物。

获取原文
获取原文并翻译 | 示例
       
页面导航
  • 摘要
  • 著录项
  • 相似文献
  • 相关主题

摘要

In continuation of our investigation on novel stearoyl-CoA desaturase (SCD) 1 inhibitors, we have already reported on the structural modification of the benzoylpiperidines that led to a series of novel and highly potent spiropiperidine-based SCD1 inhibitors. In this report, we would like to extend the scope of our previous investigation and disclose details of the synthesis, SAR, ADME, PK, and pharmacological evaluation of the spiropiperidines with high potency for SCD1 inhibition. Our current efforts have culminated in the identification of 5-fluoro-1'-{6-[5-(pyridin-3-ylmethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyridazin-3-yl}-3,4-d ihydrospiro[chromene-2,4'-piperidine] (10e), which demonstrated a very strong potency for liver SCD1 inhibition (ID(50)=0.6 mg/kg). This highly efficacious inhibition is presumed to be the result of a combination of strong enzymatic inhibitory activity (IC(50) (mouse)=2 nM) and good oral bioavailability (F >95%). Pharmacological evaluation of 10e has demonstrated potent, dose-dependent reduction of the plasma desaturation index in C57BL/6J mice on a high carbohydrate diet after a 7-day oral administration (q.d.). In addition, it did not cause any noticeable skin abnormalities up to the highest dose (10 mg/kg).
机译：在继续我们对新型硬脂酰库的去饱和酶（SCD）1抑制剂的研究中，我们已经报道了苯甲酰哌啶的结构改性，该结构改性导致了一系列新颖且高效的螺哌啶基SCD1抑制剂。在本报告中，我们希望延长我们之前的调查的范围，并透露了Spd1抑制性高效力的螺吡啶的合成，SAR，ADME，PK和药理评估的细节。我们目前的努力在鉴定5-氟-1' - {6- [5-（吡啶-3-基甲基）-1,3,4-氧代唑-2-基] pyridazin-3-Y1} -3 ，4-D IHYDROPIRO [Chrome烯-2,4'-哌啶]（10E），其展示了肝脏SCD1抑制的非常强的效力（ID（50）= 0.6mg / kg）。推测，这种高度有效的抑制作用是强酶促抑制活性（IC（50）（小鼠）= 2nm）和良好口服生物利用度（F> 95％）的组合的结果。 10E的药理学评估已经证明了在7天口服给药后的高碳水化合物饮食中的血浆去饱和指数的有效性，剂量依赖性降低，在7天口服施用（Q.D.）。此外，它没有导致任何明显的皮肤异常达到最高剂量（10mg / kg）。

著录项

相似文献

  • 外文文献
  • 中文文献
  • 专利
获取原文

客服邮箱：kefu@zhangqiaokeyan.com

京公网安备：11010802029741号 ICP备案号：京ICP备15016152号-6 六维联合信息科技 (北京) 有限公司©版权所有

  • 客服微信

  • 服务号